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et aussiDe la mouche a l'homme, un meme supergene pour l'oeil texte intégralet aussi - 01/05/2000 par Walter J. Gehring dans mensuel n°99 à la page 96 (3342 mots) | Gratuit
Comment une structure aussi parfaite que l'oeil humain se développe-t-elle ? Pourquoi les yeux se forment-ils au niveau de la tête et non ailleurs ? Comment le nerf optique trouve-t-il son chemin et se connecte-t-il au cerveau ? Ce sont là quelques-uns des problèmes captivants de la biologie du développement. De récentes découvertes les éclairent d'un jour nouveau. Elles permettent de conclure qu'un gène unique, situé au sommet d'une cascade d'événements impliquant deux à trois mille gènes, détermine la formation de l'oeil. Fait inimaginable voilà quelques années, ce « gène maître » a été retrouvé chez les vers plats, les insectes, les mammifères et l'homme. Le contrôle génétique de la formation de l'oeil semble donc universel dans le règne animal.
Thomas Hunt Morgan, l'un des pionniers de la génétique dans les années 1910, aurait sans doute été agréablement surpris de constater que son animal de recherche favori, une minuscule mouche, la drosophile mouche des fruits ou du vinaigre deviendrait quatre-vingts ans plus tard la source d'une extraordinaire découverte : l'oeil possède un plan génétique de construction identique chez les insectes et les mammifères, bien que l'oeil composé des insectes soit bâti de façon totalement différente de l'oeil mammaIien. !
Tout a commencé en 1964. Alors que j'étais étudiant, j'ai découvert d'étranges mutants qui apparaissaient brusquement dans les stocks de drosophiles du laboratoire d'Ernst Hadorn, à l'université de Zurich. A la place des antennes, les mouches exhibaient... des pattes. De toute évidence, la mutation, que j'ai nommée Nasobemia , affectait un gène impliqué dans le contrôle de l'architecture de l'insecte. Elle activait les gènes requis pour la construction des pattes et inactivait ceux qui étaient nécessaires à la formation des antennes. Chez la plupart des mouches, la nouvelle structure était faite pour une part d'une patte et pour l'autre d'une antenne, mais il n'existait aucune structure intermédiaire. D'où l'idée que le gène affecté par la mutation Nasobemia - qualifié lui-même de gène Nasobemia - jouait le rôle d'un sélecteur chargé de « décider » si une cellule et sa descendance prenaient la voie de développement conduisant à la patte ou celle menant à l'antenne. Bien avant la découverte de la mutation Nasobemia , il était connu que des modifications génétiques pouvaient altérer de manière extraordinaire le plan d'organisation du corps de la drosophile. Le naturaliste anglais William Bateson, à la fin du XIXe siècle, a qualifié d'« homéosis » du grec homos , semblable le phénomène de transformation d'un organe par un autre. Les gènes affectés par de telles mutations, les gènes homéotiques, ou homéogènes, assurent, au cours du développement normal, que les organes soient formés à leur juste place. Dans le génome de la mouche, j'ai pu localiser le gène Nasobemia sur un site proche de celui du gène Antennapedia , dont la mutation provoque des conséquences similaires découvertes en 1948 par Jean Le Calvez, à Rennes, et par Sien-Chin Yu, qui faisait sa thèse à l'Institut de technologie de Californie. Des études moléculaires ont montré vingt ans plus tard que Nasobemia correspond en fait au gène Antennapedia . Les travaux de Gary Struhl et de Tom Kaufman, à l'université d'Indiana, ont montré qu'il existe deux types de mutations du gène Antennapedia , ayant des effets opposés, comme c'est le cas d'autres gènes homéotiques. Certaines mutations le font s'exprimer à la mauvaise place, c'est-à-dire au niveau de l'antenne au lieu de la patte, ce qui conduit à la transformation des antennes en pattes. D'autres mutations lui font perdre toute fonction et ont l'effet inverse : elles provoquent la formation d'antennes à la place des pattes, mais ces mutations sont mortelles. Ces observations nous ont permis de conclure que le gène Antennapedia est normalement responsable de la formation des pattes, et non pas des antennes. Ces curieuses transformations provoquées par la mutation de ce gène m'ont longtemps préoccupé. Mais à la fin des années 1960, c'est-à-dire avant l'avènement de la technique de l'ADN recombinant qui permet d'extraire, d'isoler et de reproduire au centuple un fragment d'ADN, autrement dit de le « cloner », il était quasi impossible de découvrir le mécanisme d'action d'un tel gène. En 1983, Richard Garber, Atsushi Kuroiwa et moi-même, à Bâle, parallèlement à l'équipe de Matthemi Scott, de l'université d'Indiana, avons réussi à isoler le gène Antennapedia . Ce gène très complexe comporte plus de cent mille paires de bases. Avec mon équipe et en particulier Bill McGinnis, j'ai découvert la même année qu' Antennapedia contient un segment de cent quatre-vingt paires de bases qui existe aussi dans les autres gènes homéotiques et que nous avons baptisé homéobox ou homéoboîte. En l'utilisant comme une sonde de repérage, nous avons pu isoler rapidement plusieurs nouveaux gènes homéotiques tels Deformed et abdominal A . Les gènes homéotiques déterminent la synthèse de protéines régulatrices qui activent ou bloquent l'activité d'autres gènes cibles en se fixant directement sur l'ADN. En effet, l'homéoboîte code pour une région des protéines régulatrices que nous avons nommée homéodomaine, par laquelle ces protéines reconnaissent chacune une séquence d'ADN particulière une suite de bases donnée, un peu comme un gant qui épouse les contours de la main. D'après les résultats précédents, le gène Antennapedia semble déterminer la formation des pattes. Comment peut-on le vérifier expérimentalement ? En 1987, nous avons inséré le gène dans un vecteur d'expression qui ne fonctionne qu'en présence de chaleur : une fois le vecteur introduit dans des embryons de drosophile, on active Antennapedia tout simplement en augmentant temporairement la température du milieu d'élevage. Appliqué au début du troisième stade larvaire, ce traitement entraîne la transformation des antennes en pattes. Cela prouve que les antennes constituent un maillon faible dans le circuit de régulation établi par les divers gènes homéotiques : l'expression du gène Antennapedia , en plus des gènes homéotiques s'exprimant normalement dans les antennes, est suffisante pour faire passer les cellules de la voie de développement « antennes » à la voie « pattes ». Le nouvel appendice correspond à la deuxième paire de pattes présentes sur le deuxième segment du thorax, qui en comporte trois. En plus des pattes, Antennapedia fait apparaître sur la tête des structures dorsales qui correspondent également au deuxième segment thoracique de la mouche. On peut donc conclure que le gène Antennapedia code une protéine régulatrice indispensable à la formation de ce segment thoracique et de la paire de pattes correspondante. Cependant, il n'agit pas seul : c'est toujours une certaine combinaison de gènes homéotiques qui détermine la genèse d'un segment donné de l'insecte. A la suite de la mise en évidence de l'homéoboîte chez la drosophile, nous avons découvert, à notre grande surprise, que les vertébrés possèdent également cette séquence d'ADN. En 1984, avec Eddy De Robertis et ses collaborateurs, alors à l'université de Bâle, nous avons isolé le premier gène à homéoboîte chez un vertébré, un crapaud sud-africain, le xénope Xenopus laevis . Puis nous avons fait de même chez la souris, avec Frank Ruddle, de l'université Yale, qui passait une année sabbatique à Bâle. La similarité de la séquence des homéoboîtes chez la drosophile et la souris est frappante. Les homéoboîtes du gène Antennapedia et celles du gène HoxA7 de la souris divergent pour seulement un acide arniné sur soixante. Constat qui suggère l'existence d'une pression sélective suffisamment forte pour conserver cette séquence durant des centaines de millions d'années. L'hornéoboîte sert donc probablement des fonctions voisines ou identiques chez les insectes et chez les vertébrés. Chez la drosophile, les gène homéotiques sont groupés sur le chromosome 3 sous forme de deux ensembles, deux complexes, de gènes : le complexe Bithorax et le complexe Antennapedia , qui constituent le complexe HOM-C pour Homeotic Complex . Dans ses premières études des gènes homéotiques de la drosophile, ceux du complexe Bithorax , Edward B. Lewis, de l'Institut de technologie de Californie, avait découvert en 1978 que l'ordre des gènes homéotiques sur le chromosome 3 correspond à l'ordre dans lequel ils sont activés le long de l'axe antéropostérieur du corps. En 1980, Tom Kaufman, à l'université d'Indiana, a appliqué ce principe au complexe Antennapedia . Ce dernier régule la construction de la tête et des deux premiers segments antérieurs du thorax. De son côté, Edward Lewis a démontré que le complexe Bithorax contrôle la formation du segment thoracique postérieur et des huit segments abdominaux. Chez d'autres insectes, comme les ténébrions du genre Tribolium , les gènes des deux complexes sont rassemblés dans un même ensemble, qui représente probablement la forme ancestrale de l'organisation des gènes homéotiques. Fait surprenant, la concordance de l'organisation des gènes sur le chromosome et de leur ordre d'expression a été retrouvée chez la souris et chez l'homme. Toutefois les mammifères possèdent quatre groupes de gènes homéotiques au lieu d'un seul, nommés complexes Hox pour homéobox et situés chacun sur un chromosome différent. Malgré tout, il est clair que les gènes à homéoboîte des insectes et des mammifères sont de véritables homologues moléculaires.
Mais l'homologie signifie-t-elle que les gènes homéotiques des mammifères exercent les mêmes fonctions que les gènes correspondants de la mouche ? Cette question a été abordée à partir de 1991 par l'équipe de Peter Gruss, à l'institut Max Planck de Göttingen, en Allemagne. Ces biologistes ont fait se développer des embryons de souris transgéniques chez lesquels le gène HoxA7, le « cousin » du gène Antennapedia , était exprimé dans tous les organes. De tels embryons montrent une transformation homéotique caractéristique : l'os basioccipital de leur crâne est modifié en une vertèbre supplémentaire, le proatlas, absente chez les mammifères. Ceux-ci possèdent généralement sept vertèbres cervicales, nombre constant depuis les reptiles mammaliens à partir desquels les mammifères ont évolué, voilà deux cent vingt millions d'années. Cependant, un proatlas existe chez quelques groupes de reptiles qui ont un nombre plus variable de vertèbres cervicales. Par conséquent, il semble que cette transformation homéotique ait fa