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Michel de Lorgeril – Docteur en Médecine et Chercheur au CNRS
Expert international en cardiologie et nutrition – Membre de la Société Européenne de Cardiologie
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Que penser de JUPITER ? Mensonges et propagande encore ? BAROUD D’HONNEUR AVANT BANQUEROUTE ?
Les résultats de l’essai JUPITER (numéro du 20 Novembre 2008 du New England Journal of Medicine (NEJM) étaient très attendus. Nous n’avons pas été déçus. La mise en scène frise la perfection. Malheureusement pour les auteurs, quelques défauts font tomber le masque. Mensonges et propagande sont encore au menu. Voyons les faits.
JUPITER testait les effets de la rosuvastatine chez des sujets sans antécédents cardiovasculaires et avec un cholestérol normal ou bas, mais une Protéine C-Réactive (CRP) relativement élevée. Les auteurs rapportent une diminution d’environ 50% des complications cardiovasculaires. Ces résultats sont assez extraordinaires puisque aucun essai clinique n’avait jamais auparavant rapporté une telle protection en prévention primaire. Pourquoi les résultats de JUPITER étaient-ils très attendus ?
Parce que, après les nombreux essais cliniques négatifs (ou suspects) publiés au cours des trois dernières années dans des circonstances cliniques variées (ASPEN et 4D dans le diabète, CORONA et GISSI-HF dans l’insuffisance cardiaque, SEAS en pathologie aortique, SPARCL dans les accidents vasculaires cérébraux, ENHANCE, IDEAL et TNT dans les coronaropathies), même les plus ardents défenseurs des statines commençaient à perdre pied. De plus, des malfaçons dans certains essais cliniques avaient été mises en évidence rendant l’efficacité présumée des statines fort douteuse à qui voulaient bien ouvrir les yeux. Même les pédiatres, avec le désormais célèbre article « Storm over statins » de David Ludwig dans le NEJM en Novembre 2008, ruaient dans les brancards ! Il était donc urgent pour le business d’allumer des contre-feux sinon une déroute en rase campagne paraissait inévitable à court terme. Les résultats de JUPITER tombaient donc à pic ! Malheureusement, il y a deux problèmes avec JUPITER : . Des problèmes méthodologiques
. Une incohérence des résultats cliniques Les principales critiques méthodologiques concernent la modification du plan d’analyse en cours d’essai (1) ; et surtout l’arrêt prématuré de l’essai (2). 1. La modification du plan d’analyse en cours d’essai. Ridker (le principal investigateur) avait apparemment adopté (numéro du 11 novembre 2003 de Circulation) un plan d’analyse traditionnel comportant une hypothèse a priori clairement formulée avec l’amplitude de la diminution du risque espérée puis la taille de l’échantillon et la durée du suivi, toutes les deux calculées pour tester l’hypothèse. C’est la technique validée (hypothesis-driven trial) pour maîtriser les effets du hasard. A titre d’illustration, si un essai clinique est assimilé à une course de chevaux (que le meilleur gagne entre le placebo et le médicament testé), le plan d’analyse définit les conditions de la course avant la course (nombre de tours de piste à parcourir, ligne de départ et ligne d’arrivée, etcetera). Il est facile de comprendre que les organisateurs ne doivent pas changer les conditions de la course une fois le départ donné, surtout si ces organisateurs ont eux-mêmes engagé un cheval, et ont parié très gros sur lui. Pourquoi ont-ils changé de plan d’analyse ? Il n’y a pas de bonne raison clinique. En transformant JUPITER en un event-driven trial (comme formulé dans l’article du NEJM), les investigateurs décident de se laisser guider par la survenue des complications cardiaques comme si, pour reprendre l’image de la course des chevaux, ils attendaient que leur cheval préféré ait suffisamment d’avance pour arrêter la course sans tenir compte des consignes de départ. En fait, ils abandonnent ainsi l’essai aux aléas des circonstances (et du hasard), comme un bateau ivre et sans barreur au gré des flots. Ils oublient que la seule façon connue de maîtriser les effets du hasard en recherche médicale est de tester des hypothèses a priori, c’est-à-dire quantifiées avant de débuter les expériences et ensuite de s’y tenir.
2. L’arrêt prématuré de l’essai. Ridker et ses collègues sont allés encore plus loin dans la maladresse (intentionnelle ou non intentionnelle) puisqu’ils ont arrêté leur essai encore plus prématurément que ce que leur nouveau plan d’analyse permettait, la survenue minimale de 520 évènements majeurs selon leurs calculs. Ils ont arrêté l’essai après seulement 393 complications, même pas la patience d’attendre au moins les 520 ! En fait, si on considère seulement les vraies complications, infarctus et AVC (accidents vasculaires cérébraux) mortels et non mortels (voir tableau ci-dessous), ils ont arrêté l’essai après seulement 240 évènements majeurs ! Vraiment très impatients !
A moins de faire preuve d’une indulgence coupable ou d’une naïveté désarmante, on ne peut qu’être amené à penser que cet essai a été arrêté (décapité) selon des critères autres (marketing ?) que ceux d’une bonne recherche clinique. L’argument éthique (prétextant qu’on ne « pouvait laisser plus longtemps des patients sans traitement dans le groupe placebo ») n’a aucune valeur, bien au contraire, comme de nombreux articles scientifiques ne cessent de le dénoncer (Ann Intern Med 2007;146:878-81, JAMA 2005;294:2203-9, et bien d’autres). La rigueur scientifique est la première règle éthique à respecter et l’éthique imposait de ne pas stopper l’essai prématurément comme l’atteste ci-dessous l’incohérence des résultats cliniques.
L’incohérence des résultats cliniques dans JUPITER est un aspect plus spécifiquement médical.
Dans tout essai (surtout s’il a donné lieu à un changement de plan d’analyse intempestif et a été stoppé prématurément), il faut examiner la cohérence des données cliniques puisque l’introduction de faiblesses méthodologiques (quelque en soit la justification) augmente considérablement le risque de biais. Par exemple en cardiologie, on peut examiner si les chiffres rapportés concernant les infarctus mortels et non mortels, les AVC mortels et non mortels sont proches de ceux que l’on peut attendre d’une population comparable, au moins dans le groupe placebo. Ces critères cliniques comme des hospitalisations ou des revascularisations (notamment par angioplastie) doivent nous laisser indifférents puisqu’il ne s’agit pas d’évènements (survenant indépendamment des médecins traitants) mais de décisions médicales. Dans JUPITER, il n’y a eu que 240 vraies complications cardiovasculaires, infarctus du myocarde et AVC. Les décisions médicales sont-elles prises à l’aveugle ? Dans un essai où l’on s’est acharné à vérifier que le traitement était efficace, l’appartenance au groupe traité (ce traitement diminue le cholestérol LDL de 50% en moyenne) est un secret de polichinelle pour les patients, médecins traitants, et employés du sponsor. Le médecin qui prend une décision thérapeutique sait à quel groupe appartient son patient.
Voyons la cohérence clinique dans JUPITER.
Les résultats sont reproduits ci-dessous.
Ils sont apparemment spectaculaires. Le “primary endpoint” (1ère ligne) correspond à un mélange varié de complications énumérées dans les lignes inférieures du tableau. Certaines de ces complications n’en sont pas vraiment et sont sans intérêt, comme les revascularisations (ci-dessus). Ceci dit, les différences entre les deux groupes en termes de complications majeures (157 contre 83, à la 9ème ligne) sont impressionnantes. Si ces chiffres sont vraiments réels, sont-ils réalistes ?
On est en effet frappé par l’absence de données claires concernant la mortalité cardiovasculaire alors que sa diminution radicale avait été présentée en mars 2008 (voir la reproduction du communiqué de l’Agence de presse en fin de texte) comme la principale justification de l’arrêt prématuré de l’essai.
On peut penser que sur le tableau ci-dessus les infarctus mortels correspondent à la différence entre any myocardial infarction et nonfatal myocardial infarction, donc une différence de 9 (31-22) dans le groupe rosuvastatine (tableau ci-dessus) et de 6 (68-62) dans le groupe placebo. On peut faire le même calcul pour les AVC mortels avec any stroke et nonfatal stroke dans le tableau, donnant une différence de 3 (33-30) dans le groupe rosuvastatine et de 6 (64-58) dans le groupe placebo. La mortalité cardiovasculaire (infarctus mortels+AVC mortels) est donc absolument identique dans les deux groupes (12 contre 12).
On comprend maintenant pourquoi la mortalité cardiovasculaire n’est pas indiquée dans les résultats. Les auteurs de l’article ne souhaitent pas vraiment informer clairement les lecteurs, encore moins susciter commentaires et critiques comme les bons scientifiques adorent le faire.
Tout porte à croire que nous sommes en présence d’une certaine forme de mise en scène de l’essai. Voyons la suite.
Premier commentaire : la diminution de la mortalité cardiovasculaire dans le groupe traité ne pouvait donc pas justifier l’arrêt prématuré de l’essai en mars 2008 ! Au contraire, l’absence totale d’effet sur la mortalité cardiovasculaire associée à un effet miraculeux sur les complications non mortelles auraient dû faire suspecter un biais (volontaire ou pas) et obl