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Expand Document | Expand Chapter | Full TOC | Printable HTML version Subjects & KeywordsQuality and Safety: Medicines > Quality AssuranceKeywords > distributionKeywords > evaluationKeywords > pharmaceutical productsKeywords > qualityKeywords > distributionKeywords > évaluationAssurance de la qualité des produits pharmaceutiques - Recueil de directives et autres documents - Volume 1 (1998; 278 pages) [English] Table of Contents Introduction Réglementation pharmaceutique nationale Evaluation et homologation des produits Bonnes pratiques de fabrication et inspections Distribution Pharmacopée internationale et activités connexes Tests simplifiés Services de laboratoire Commerce international des produits pharmaceutiques Produits contrefaits Formation Conclusion 1. Réglementation pharmaceutique nationale Principes directeurs à l'intention des petits organismes nationaux de réglementation pharmaceutique1,2 1. Considérations générales 1.1 La portée de la réglementation pharmaceutique 1.2 Responsabilités fondamentales 1.3 Fonctions d'homologation 1.4 Autorisations de mise sur le marché des produits 1.5 Autorisations délivrées aux fabricants et aux distributeurs 1.6 Evaluation des médicaments nouveaux 1.7 Autorisation d'essais cliniques 1.8 Mandat de l'organisme de réglementation 1.9 Pouvoirs d'exécution 1.10 Compétences techniques 1.11 Organes consultatifs 1.12 Indépendance 2. Les aspects administratifs de la procédure d'autorisation de mise sur le marché 2.1 Enregistrement provisoire des produits pharmaceutiques existants 2.2 Sélection des produits enregistrés provisoirement 2.3 Autorisation de mise sur le marché de produits nouveaux 2.4 Renouvellement et modification des autorisations 3. Aspects techniques de la procédure d'autorisation de mise sur le marché 3.1 Considérations générales 3.2 Produits contenant des substances chimiques classiques 3.3 Produits contenant des substances chimiques nouvelles 3.4 Produits d'herboristerie 3.5 Associations de substances thérapeutiques actives 3.6 Produits génériques 2. Evaluation et homologation des produits Lignes directrices concernant l'évaluation des médicaments à base de plantes1,2 Stabilité des formes pharmaceutiques1 1. Introduction 2. Considérations générales 3. Responsabilité des parties impliquées dans l'assurance de la stabilité des médicaments 3.1 Fabricants 3.2 Autorités de réglementation pharmaceutique 3.3 Organismes d'approvisionnement 3.4 Pharmaciens et autres personnels du système d'approvisionnement 4. Termes utilisés 5. Principes actifs moins stables Bibliographie Lignes directrices pour l'étude de la stabilité des formes pharmaceutiques classiques contenant des principes actifs connus1 Généralités Définitions 1. Etudes de stabilité 2. Marché visé 3. Conception des études de stabilité 4. Méthodes d'analyse 5. Compte rendu de l'étude de stabilité 6. Durée de validité et conditions de stockage recommandées Références Lignes directrices officielles, internationales et nationales Appendice 1. Enquête sur la stabilité des préparations pharmaceutiques figurant sur la liste modèle des médicaments essentiels de l'OMS: formulaire de réponse Appendice 2. Contrôle de la stabilité: fiche récapitulative Lignes directrices concernant les critères d'homologation des médicaments multisources (génériques) en vue d'établir leur interchangeabilité1 Introduction Glossaire Première partie. Evaluation par les autorités de réglementation des médicaments multisources interchangeables 1. Généralités 2. Médicaments multisources et interchangeabilité 3. Données techniques à soumettre aux autorités chargées de l'évaluation 4. Informations relatives au produit et promotion 5. Collaboration entre organismes de réglementation pharmaceutique 6. Echange de comptes rendus d'évaluation Deuxième partie. Etudes d'équivalence en vue de l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché 7. Démonstration de l'équivalence 8. Cas où des études d'équivalence ne sont pas nécessaires 9. Cas où des études d'équivalence sont nécessaires et type d'étude requis Etudes in vivo Etudes in vitro Troisième partie. Epreuves d'équivalence 10. Etudes de bioéquivalence chez l'homme 11. Etudes pharmacodynamiques 12. Essais cliniques 13. Dissolution in vitro Quatrième partie. Epreuves de dissolution in vitro pour la mise au point et le contrôle de la qualité des produits Cinquième partie. Différences de biodisponibilité importantes du point de vue clinique conduisant au refus d'homologation du produit Sixième partie. Etudes nécessaires en cas de modification des conditions de fabrication après la mise sur le marché Septième partie. Choix du médicament de référence Auteurs Références Appendice 1. Exemples de réglementations nationales pour les études d'équivalence in vivo de médicaments figurant sur la Liste modèle des médicaments essentiels de l'OMS (Canada, Allemagne et Etats-Unis d'Amérique, décembre 1994) Appendice 2. Explication des symboles employés dans la conception des études de bioéquivalence chez l'homme et de quelques abréviations couramment utilisées en pharmacocinétique Appendice 3. Aspects techniques des statistiques en matière de bioéquivalence 3. Distribution Garanties de qualité dans les systèmes d'approvisionnement en produits pharmaceutiques1 1. Introduction et considérations générales 2. Eléments de l'évaluation et de la garantie de qualité 2.1 Eléments juridiques 2.2 Eléments normatifs 2.2.1 Généralités 2.2.2 Organismes gouvernementaux de contrôle des médicaments 2.3 Eléments techniques 2.3.1 Normes de qualité 2.3.2 Tests simplifiés 2.3.3 Règles de bonne pratique en matière de fabrication 3. Estimation initiale de la qualité 3.1 Notification, autorisation et homologation des médicaments 3.2 Nomenclature des médicaments 4. Surveillance de la qualité des médicaments au stade de la commercialisation 4.1 Surveillance de la qualité au stade de la fabrication 4.2 Surveillance de la qualité des médicaments importés 4.2.1 Système OMS de certification de la qualité 4.2.2 Procédures à observer aux points d'entrée 4.3 Surveillance de la qualité au stade de la distribution Bibliographie 4. Pharmacopée internationale et activités connexes Directives pour la préparation et l'examen des monographies destinées à figurer dans la pharmacopée internationale1 Validation des méthodes d'analyse des produits pharmaceutiques1 Directives générales pour l'établissement, l'entretien et la distribution des substances chimiques de référence1 1. Critères relatifs à la nécessité d'établir des substances chimiques de référence 2. Evaluation des substances de référence 3. Méthodes chimiques et physiques utilisées pour évaluer les substances de référence 3.1 Méthodes utilisables pour la vérification de l'identité des substances de référence 3.2 Normes de pureté pour les substances de référence 3.3 Méthodes utilisables pour déterminer la pureté des substances de référence 3.3.1 Méthodes fondées sur les propriétés thermodynamiques intrinsèques 3.3.2 Méthodes fondées sur la comparaison avec des étalons externes et autres méthodes 3.3.3 Considérations générales 4. Manipulation et distribution des substances de référence 4.1 Emballage et stockage 4.2 Stabilité et réévaluation périodique 4.3 Indications à fournir avec les substances de référence 4.4 Date limite d'utilisation des substances de référence 4.5 Problèmes de distribution 5. Substances de référence étalonnées par rapport aux substances chimiques internationales de référence 6. Moyens d'encourager l'échange efficace d'informations et d'assurer la coopération entre les institutions chargées d'établir des substances de référence Recommandations générales pour la préparation et l'utilisation des spectres infrarouges dans l'analyse des produits pharmaceutiques1 Liste des substances chimiques internationales de référence disponibles1 Liste des spectres infrarouges internationaux de référence disponibles1 5. Tests simplifiés Collaboration dans le cadre du programme sur les tests simplifiés1 6. Services de laboratoire Laboratoires nationaux de surveillance et de contrôle de la qualité des médicaments1 1. Introduction 2. Laboratoire de surveillance de la qualité des médicaments au premier niveau 3. Laboratoire de contrôle de taille moyenne 3.1 Vocation 3.2 Locaux 3.3 Personnel 3.4 Matériel 4. Champ d'activité 5. Facteurs influant sur la taille et l'implantation d'un laboratoire 6. Création d'un laboratoire de contrôle 6.1 Etude de faisabilité 6.2 Calendrier 6.3 Soutien programmatique Règles de bonne pratique dans les laboratoires nationaux de contrôle des médicaments1 1. Généralités 2. Gestion et fonctionnement 2.1 Structure organique 2.2 Personnel 2.3 Echantillons à l'arrivée 2.4 Fiche de travail analytique 2.5 Analyse 2.6 Evaluation des résultats des essais 2.7 Echantillons de réserve 2.8 Répertoire des spécifications 2.9 Réactifs 2.10 Substances de référence 2.11 Les appareils et leur étalonnage 2.12 La sécurité dans les laboratoires de contrôle des médicaments Bibliographie Méthode d'échantillonnage pour les produits pharmaceutiques fabriqués industriellement1 1. Considérations générales 1.1 But de l'échantillonnage 1.2 Types de contrôles 1.3 Catégories et types de substances 1.4 Parties concernées par l'échantillonnage 2. Termes utilisés 2.1 Opérations d'échantillonnage 2.2 Echantillons 2.3 Quantités de matériel 2.4 Personnel 3. Précautions générales à observer au cours des opérations d'échantillonnage 4. Emballage et étiquetage des échantillons 5. Echantillonnage au cours des inspections pharmaceutiques 6. Echantillonnage des formes pharmaceutiques dans le cadre des programmes de surveillance régulière de la qualité des médicaments dans les circuits commerciaux 7. Echantillonnage des formes pharmaceutiques en vue de l'acceptation des arrivages 8. Echantillonnage des matières premières 8.1 Généralités 8.2 Plans d'échantillonnage pour les arrivages de matières premières livrés en plusieurs unités d'échantillonnage 7. Commerce international des produits pharmaceutiques Lignes directrices concernant l'application du Système OMS de certification de la qualité des produits pharmaceutiques entrant dans le commerce international1 1. Dispositions et objectifs 2. Conditions de participation 3. Demande de certificat 4. Etablissement d'un certificat 5. Notification d'un défaut de qualité et enquête Références Appendice 1. Modèle de certificat de produit pharmaceutique Appendice 2. Modèle de déclaration concernant le statut d'autorisation de mise sur le marché de produit(s) pharmaceutique(s) Appendice 3. Modèle de certificat de lot d'un produit pharmaceutique Appendice 4. Glossaire et index Résolution WHA50.3 de l'Assemblée mondiale de la Santé: Lignes directrices concernant l'application du système OMS de certification de la qualité des produits pharmaceutiques entrant dans le commerce international Lignes directrices relatives aux procédures d'importation des produits pharmaceutiques1 8. Produits contrefaits Observations et recommandations sur les contrefaçons de médicaments1,2 9. Formation Programme de formation à l'analyse des médicaments1,2 Places de stagiaire pour une formation au contrôle de la qualité des médicaments offertes par la Fédération internationale de l'Industrie du Médicament1 OMS bibliographie thématique Couverture arrière Evaluation et homologation des produits
Le Comité OMS d'experts des Spécifications relatives aux Préparations pharmaceutiques a, à plusieurs occasions, examiné et adopté des lignes directrices et autres textes portant sur l'évaluation des produits pharmaceutiques et les règles d'homologation.
Médicaments à base de plantes
A sa trente-quatrième réunion, le Comité d'experts a adopté des lignes directrices pour l'évaluation des médicaments à base de plantes. Ce texte, reproduit au chapitre 2, a été largement distribué aux Etats Membres de l'OMS et a fait l'objet d'une discussion lors de la Sixième Conférence internationale des Autorités de Réglementation pharmaceutique (ICDRA), qui s'est tenue à Ottawa en octobre 1991. L'utilité de ces lignes directrices a été largement reconnue.
Stabilité des produits pharmaceutiques
Le Comité OMS d'experts des Spécifications relatives aux Préparations pharmaceutiques s'est penché à plusieurs reprises sur le problème de la stabilité des produits pharmaceutiques. Dans la première section de son trente et unième rapport, le Comité s'est exprimé sur ce point dans les ternies suivants:
S'ils sont effectués dans des conditions défectueuses, le stockage et la distribution des produits pharmaceutiques peuvent conduire à leur détérioration physique et leur décomposition chimique, avec pour conséquence une baisse d'activité et parfois la formation de produits de dégradation toxiques. Le risque de dégradation est particulièrement grand en climat tropical, lorsque la température et le degré hygrométrique sont élevés et il faut ajouter que, en raison du potentiel d'interactions chimiques entre les principes actifs et les excipients, les formes pharmaceutiques peuvent être davantage sujettes à la dégradation que les substances pures.
La stabilité d'un produit donné dépend donc dans une large mesure de sa formulation, et sa date limite d'utilisation sera déterminée d'après des études de stabilité effectuées par le fabricant. Toutefois, des études visant à déterminer la stabilité d'un produit en milieu tempéré ne donnent pas nécessairement des indications fiables sur sa durée de conservation en climat tropical. En de tels cas, le fabricant sera prié d'apporter une preuve supplémentaire de stabilité, et il devra assumer la responsabilité de la préparation d'un produit sous une forme stable dans les conditions climatiques qui règnent dans les pays destinataires. Les données pertinentes devront être expressément réclamées par l'autorité nationale de réglementation pharmaceutique du pays importateur dans le cadre du système OMS de certification. Il va de soi qu'il est impossible d'obtenir des garanties satisfaisantes lorsqu'un produit est fourni par un intermédiaire, si sa provenance est inconnue de l'acheteur. Pour les produits fabriqués dans le pays, l'autorité de réglementation devra évaluer les données de stabilité communiquées par le fabricant. Les organismes d'approvisionnement et les pharmaciens responsables de la distribution des médicaments devront s'assurer qu'ils disposent des données pertinentes concernant les bonnes pratiques de conservation et de manipulation de chaque produit.
Des lignes directrices spécifiques sur la stabilité des formes pharmaceutiques, annexées au rapport du Comité d'experts, sont reproduites au chapitre 2. Ce texte est un document détaillé faisant le point à la fois sur les aspects techniques et sur les responsabilités qui incombent au fabricant ainsi qu'à tous les organismes et personnes responsables du produit tout au long de la chaîne de distribution, jusqu'à son administration ou sa délivrance au patient. Dans le même rapport, le Comité d'experts poursuit son explication en ces termes:
La date limite d'utilisation qui figure sur l'étiquette d'un produit pharmaceutique possède une double signification: après cette date, aucune garantie n'est donnée quant à l'état du produit et, juridiquement, le fabricant ne peut plus en être responsable. Le Comité est convenu que l'emploi d'un stock de produits périmés ne doit être envisagé que dans des circonstances exceptionnelles c'est-à-dire lorsque, dans le cas contraire, on mettrait en danger la sécurité des patients. Dans tous les cas, la proposition d'utiliser un tel produit doit se faire par le canal d'un pharmacien ou d'un autre spécialiste ayant l'expérience de l'assurance de la qualité et, le cas échéant, elle doit être soumise à l'autorité compétente, qui devra décider de la nécessité de procéder à une analyse et fixera le délai pendant lequel le produit pourra être utilisé, compte tenu des circonstances. Il peut être nécessaire de porter cette situation à la connaissance de médecins et professionnels de la santé utilisant le produit. Il faudra réexaminer les processus d'approvisionnement et, si nécessaire, les modifier afin d'empêcher que de telles situations ne se reproduisent.
Des lignes directrices pour l'étude de la stabilité des formes pharmaceutiques classiques contenant des principes actifs connus ont été adoptées par le Comité OMS d'expert des Spécifications relatives aux Préparations pharmaceutiques lors de sa trente-quatrième réunion; elles sont reproduites au chapitre 2. Reconnaissant que les essais de stabilité constituent le moyen d'évaluer une préparation pharmaceutique dans son récipient définitif, le Comité est convenu qu'il fallait adopter la même approche fondamentale pour tous les produits, quelle que soit la nature du principe actif. Toutefois, lorsqu'on dispose de suffisamment d'informations sur la stabilité chimique du principe actif, ces informations peuvent être prises en compte. La publication de ces lignes directrices a été jugée particulièrement importante, car elles indiquent comment vérifier la stabilité des médicaments dans les conditions climatiques extrêmes que l'on rencontre dans beaucoup de pays en développement.
L'OMS a organisé des études de stabilité accélérées portant sur les substances qui figurent dans sa liste modèle de médicaments essentiels et elle a également envoyé des questionnaires afin de recenser les produits qui ont le plus de chances de poser des problèmes de stabilité. Ces études de stabilité accélérées sont discutées dans le vingt-huitième rapport du Comité OMS d'experts des Spécifications relatives aux Préparations pharmaceutiques. On possède de nombreuses informations sur la stabilité des substances nouvelles, car il s'agit de renseignements obligatoires dans de nombreux pays pour l'homologation de tout nouveau produit et la détermination de ses dates de validité. En revanche, peu de renseignements ont été publiés sur la dégradation de substances pharmaceutiques établies de longue date (à l'exception de produits notoirement instables) et, dans de nombreux cas, le comportement de ces substances, lorsqu'elles sont exposées à des conditions climatiques extrêmes, est mal connu.
C'est pourquoi les études de stabilité accélérées ont été effectuées sur des substances essentielles établies de longue date dans des conditions standardisées (par exemple exposition de 30 jours à l'air à une température de 50 °C avec une humidité relative de 100%). L'apparition de produits de dégradation était détectée par chromatographie en couche mince, complétée si nécessaire par spectrophotométrie, réactions de fluorescence, chromatographie liquide à haute performance et analyses chimiques. En outre, la substance était exposée à une température de 70 °C dans les mêmes conditions d'hygrométrie pendant une nouvelle période de trois à cinq jours. Lorsque les résultats sont négatifs, ils donnent une preuve concluante de la stabilité de la substance, même dans des conditions extrêmement défavorables. On n'a pas étudié l'effet de la lumière, car il est facile de protéger les substances de la lumière pendant leur stockage.
Un document intitulé «Accelerated stability studies of widely used pharmaceutical substances under simulated tropical conditions» (WHO/PHARM/86.529) donne les résultats de ces études de stabilité accélérées. Il peut être obtenu sur demande au service de l'Assurance de la Qualité, Division de la Gestion et des Politiques pharmaceutiques, OMS, 1211 Genève 27, Suisse.
Interchangeabilité des produits pharmaceutiques multisources (génériques)
Le dernier texte du chapitre 2 donne des indications sur les critères d'homologation destinés à établir l'interchangeabilité des produits pharmaceutiques multisources (génériques). En adoptant ces lignes directrices lors de sa trente-quatrième réunion, le Comité OMS d'experts des Spécifications relatives aux Préparations pharmaceutiques a constaté avec plaisir qu'un certain nombre d'Etats Membres de l'OMS les avaient déjà adaptées à leur usage et qu'elles avaient fait l'objet de commentaires positifs quant à leur souplesse et leur clarté. Les lignes directrices ont été conçues pour permettre une mise en œuvre progressive adaptée au stade de développement de chaque système d'homologation et aux besoins et priorités des autorités sanitaires nationales. Elles sont destinées à faciliter la tâche des autorités nationales de réglementation et des organisations internationales en matière d'achat de médicaments et à donner aux fabricants des indications sur les renseignements qu'ils doivent fournir. Le Comité a reconnu que ces lignes directrices constituaient une première étape: elles devront être complétées par des cours de formation et des conseils de mise en œuvre.