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Séminaire organisé par Antoine Triller (IBENS, Paris), Stuart Edelstein (Université de Genève) et Noam Ziv (Technion, Israël) du 18 au 23 mars 2013ParticipantsRava Azeredo da Silva, Boris Barbour, Kim « Avrama » Blackwell, Naama Brenner, Ann Mary Craig, Stuart Edelstein, Eckart Gundelfinger, Vincent Hakim, Michael Hausser, Ludovic Jullien, Jean-Baptiste Masson, Marianne Renner, Pamela Rodriguez-Almeida, Ken Sekimoto, Christian Specht, Olivier Thoumine, Jonathan Touboul, Antoine Triller, Catherine Villard, Noam Ziv--RésuméCe séminaire a réuni biologistes, chimistes, physiciens et mathématiciens pour jeter les bases conceptuelles de la biologie des systèmes à petit nombre de molécules en prenant comme objet d’étude spécifique la zone de jonction entre cellules nerveuses, la synapse. La question de la stabilité et de la plasticité des synapses a ainsi été abordée du point de vue expérimental (comptage moléculaire par microscopie super-résolutive) et théorique (nécessité de repenser la dynamique moléculaire dans des systèmes hétérogènes de petites tailles). Les deux points de vue traduisent une redécouverte de la molécule dans son environnement, au cœur des contraintes physiques du vivant. L’autre question fondamentale abordée au cours de cette rencontre a été celle du lien entre les propriétés dynamiques de la structure multimoléculaire qu’est la synapse et celles des populations synaptiques pour, de façon ultime, atteindre l’échelle du réseau de neurones. Ces questions fondamentales ont des implications profondes dans la compréhension des mécanismes d’apprentissage dans certaines situations physiologiques ou pathologiques particulières.--Compte-renduLes thèmes de recherche qui ont été abordés au cours de ce séminaire concernent des aspects très spécifiques de la communication entre les cellules nerveuses qui ont lieu au niveau de jonctions appelées « synapses ». Ces structures discontinues, spécialisées dans la transmission du signal nerveux par le biais d’une machinerie multimoléculaire, assurent les connexions entre les cellules nerveuses et permettent ainsi la formation des réseaux. En révélant des comportements moléculaires microscopiques insoupçonnés, des techniques développées au cours de ces 10 dernières années en microscopie super-résolutive et en imagerie moléculaire ont complètement changé l’idée que l’on se faisait de la structure dynamique des synapses.La rencontre organisée à la Fondation des Treilles a permis de réunir des chercheurs d’horizons très différents venant de la biologie, de la physique, de la chimie et des mathématiques pour aborder les questions nouvelles issues des développements technologiques récents de l’imagerie moléculaire. En effet, ces nouvelles technologies moléculaires, particulièrement celle de la microscopie photonique, ont radicalement changé notre compréhension des structures à l’échelle mésoscopique (entre 10 et 500 nm). L’analyse du comportement des molécules, notamment dans les synapses, a révélé le rôle insoupçonné mais dominant des phénomènes stochastiques et des interactions faibles. Il fallait donc repenser la « stabilité » et les fluctuations dans les assemblages multimoléculaires sur la base des temps de résidence, du nombre de partenaires, des taux de diffusion, et des cinétiques d’interaction. Pour aborder ces questions, il est essentiel d’avoir une approche intégrée et multidisciplinaire (biologique, physique, chimique et mathématique) afin de repenser le cadre conceptuel de la biologie des petits systèmes. La synapse est une représentante paradigmatique d’un système de taille mésoscopique, et les conséquences inhérentes d’une part à sa taille et d’autre part au comportement des molécules ont une grande importance pour comprendre les bases moléculaires de la communication entre neurones.De fait, la physiologie de la synapse et les propriétés dynamiques des éléments moléculaires qui la composent, conduisent à la repenser comme une nanomachine stochastique (Antoine Triller). Bien entendu, cette nouvelle conception est à mettre dans un contexte où l’allostérie des protéines doit être replacée dans le cadre de la fonction synaptique (Stuart Eldestein). Un phénomène général de la biologie, le recyclage et les temps de résidence des protéines, a souvent été sous-estimé et la mise en évidence, au niveau des synapses, des échanges permanents des molécules pose une question fondamentale : quand tout change, les choses restent-elles réellement les mêmes ? (Noam Ziv). L’approche quantitative devenait donc une nécessité absolue pour comprendre les mécanismes sous-tendant la stabilité et la plasticité des synapses. Ceci a conduit à développer de nouvelles méthodes pour compter les molécules une par une (Christian Specht) et aborder la structure et la dynamique des protéines d’échafaudage synaptique dans les cellules vivantes (Pamela C. Rodriguez). A partir de là, il a été possible d’établir la cartographie des paysages de diffusion et d’interaction des biomolécules dans la membrane et d’aborder les énergies mises en jeu dans ces interactions (Jean-Baptiste Masson). Dans certain cas, en particulier pour les synapses inhibitrices, était posée la question de la compétition des récepteurs pour les sites de liaison sur les protéines d’échafaudage (Marianne Renner).La mise en évidence des fluctuations du nombre de récepteurs et des processus de diffusion conduisent naturellement à poser la question de la physique qui sous-tend la stabilité macroscopique des synapses. Cette question a été abordée du point de vue théorique sur la base des processus de diffusion-réaction (Rava da Silveira) et de la croissance contrôlée par la diffusion (Vincent Hakim). Ces phénomènes microscopiques amènent à se demander comment les choses apparaissent différentes aux échelles microscopiques et macroscopiques? (Ken Sekimoto). En fait, ces aspects de dynamique moléculaire reflètent la chimie des phénomènes biologiques et conduisent à proposer de nouvelles approches pour les contrôler (Ludovic Jullien).Dans un tel contexte d’instabilité moléculaire, l’assemblage des éléments pré-et postsynaptiques peut être expliqué par des interactions moléculaires spécifiques (Olivier Thoumine) permettant d’assurer une dynamique à long terme par exemple pour les synapses inhibitrices (Ann Marie Craig). Mais ces phénomènes sont également à l’origine d’une inégalité entre les synapses telle qu’elle peut être mise en évidence physiologiquement (Boris Barbour). De surcroît, ce qui est vrai pour les composants de la synapse l’est aussi pour les canaux ioniques (Eckart Gundelfinger) et pour l’ensemble des protéines membranaires. C’est dans ce contexte qu’a été proposé un modèle d’organisation spatiale et dynamique des voies de signalisation qui sous-tendent la plasticité synaptique (Avrama Blackwell).Ces aspects moléculaires, et en particulier les processus dynamiques, sont partiellement responsables de la capacité qu’ont les neurones d’intégrer les signaux excitateurs et inhibiteurs et de générer des signaux (potentiels d’actions) qui se propagent et conditionnent la dynamique fonctionnelle des réseaux. La forme des neurones est déterminante pour les propriétés des neurones et des réseaux. C’est ainsi que les forces physiques qui contrôlent la forme des neurones et la différenciation des axones ont été analysées dans des conditions contrôlées (Catherine Villard). Cette question de la forme, replacée dans un contexte où les neurones sont intégrés dans leurs réseaux naturels, conduit à faire un saut d’échelle et à aborder l’une des propriétés fondamentales de la physiologie du système nerveux qui est celle du calcul et de l’intégration dendritique (Michael Hausser). Les populations synaptiques afférentes, qui peuvent être modélisées à l’échelle mésoscopique (Naama Brenner), posent de manière ultime la question de savoir comment le bruit et l’hétérogénéité gouvernent la dynamique des réseaux neuronaux à grande échelle (Jonathan Touboul).La synapse n’est ici qu’un exemple. Comprendre les interactions et la dynamique des assemblages multimoléculaires en visualisant les molécules une par une, c’est avoir accès aux véritables mécanismes. Il s’agit là d’une redécouverte de la molécule dans son environnement, au cœur des contraintes physiques du vivant. C’est une vraie révolution qu’il faut opérer (au sens de Thomas Kuhn), fondée sur la fédération de concepts novateurs issus d’une approche multidisciplinaire. Il ne s’agit pas d’une simple combinaison d’approches expérimentales empruntées à un domaine ou un autre, mais d’une démarche abordant simultanément par plusieurs voies (comme en alpinisme) un problème de biologie centré autour des fluctuations et des interactions moléculaires à des échelles microscopiques. Ce nouveau champ de la biologie peut être étendu du point de vue conceptuel et instrumental à des niveaux plus élevés d’organisation du vivant comme la cellule et les interactions cellulaires.Le séminaire qui s’est tenu à la Fondation des Treilles a permis de mettre en évidence les contextes expérimentaux et les conséquences théoriques de situations où les synapses gardent leur identité malgré l’instabilité des éléments qui les composent. Il était fascinant de voir que ces questions fondamentales ont des conséquences en biologie, en particulier dans le cas de la communication entre neurones pour expliquer d’une part la stabilité des synapses et d’autre part leur changement dans des conditions spécifiques d’apprentissage. Ces processus peuvent également être perturbés lors de situations pathologiques et avoir des conséquences délétères sur le fonctionnement des réseaux neuronaux.