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&#160;Le 23 septembre 2019 débute un procès de grande ampleur : celui du Mediator®. 14 personnes physiques et 11 entités morales vont être jugées pour un procès qui durera au moins 6 mois. C’est également à cette date que Solène Lellinger, post-doctorante en histoire et épistémologie des sciences (Université de Strasbourg), débute le cycle des conférences « Sciences, société et communication ». Ses recherches se sont portées sur le processus de non-reconnaissance des effets indésirables graves et de son impact sur les patients avec l’exemple du benfluorex, le principe actif présent dans le Mediator®.I. Les origines du scandaleQu’est-ce que le Mediator® ?Le Mediator® est un médicament dont le principe actif (la substance ayant des propriétés thérapeutiques) est le benfluorex, un dérivé des amphétamines. Ce composé a été synthétisé par les laboratoires Servier, puis commercialisé en 1976 sous la forme du Mediator®, un médicament à destination des personnes souffrants de troubles du métabolisme des glucides et/ou des lipides comme les personnes diabétiques par exemple[1]. Selon l’Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale), le diabète “correspond à un excès durable de la concentration de glucose (sucre) dans le sang”[2]. Cette situation s’explique par un dysfonctionnement en lien avec l’insuline, une hormone sécrétée par le pancréas. Chez les personnes non-diabétiques, l’insuline facilite l’entrée du glucose dans les cellules de notre corps pour qu’elles puissent l’utiliser directement comme énergie ou pour la stocker en vue d’une future utilisation.Pour en savoir plus sur la glycémie (le taux de glucose dans le sang) et son contrôle par l’organisme, vous pouvez regarder la vidéo suivante :Figure 1 : Vidéo “Au coeur des organes : La glycémie”[2]Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune : le système immunitaire détruit les cellules productrices de l’insuline (les îlots de Langerhans), ce qui empêche le corps de produire cette hormone et entraîne une hausse de glucose dans le sang, jusqu’à atteindre l’hyperglycémie.Le diabète de type 2 est principalement lié à l’hygiène de vie (sédentarité, alimentation trop riche en sucre et graisse, obésité). Les diabétiques de type 2 produisent toujours de l’insuline, mais qui est soit en quantité insuffisante, soit moins bien assimilée par les cellules de l’organisme qui deviennent de moins en moins sensibles à cette hormone (insulinorésistance), ce qui ne permet plus au glucose d’être correctement assimilé par l’organisme. Ces deux situations entraînent une augmentation de la concentration de glucose dans le sang et provoquent, comme pour le diabète de type 1, une hyperglycémie.Pour mieux contrôler leur glycémie, les diabétiques de type 2 peuvent utiliser des médicaments, chacun ayant des mécanismes d’action différents. La prise de benfluorex permettait de diminuer la production de glucose par le foie et d’améliorer la sensibilité des cellules à l’insuline. Mais le Mediator® avait également un autre effet “thérapeutique” : comme toutes les molécules possédant “orex” dans leur nom, le benfluorex possède des propriétés anorexigènes, autrement dit coupe-faim. Alors que ce médicament était labellisé “adjuvant au régime adapté chez les diabétiques en surcharge pondérale” au moment de son retrait en 2009, 75 à 80% des personnes qui l’utilisaient n’étaient pas diabétiques[3]: la plupart des “utilisateurs” se faisaient donc prescrire le Mediator® pour son côté anorexigène plutôt que pour son indication officielle.Mais cet usage détourné n’est pas la principale cause de la dangerosité de ce médicament. En se dégradant dans l’organisme, le benfluorex se transforme en norfenfluramine, une molécule toxique pour notre corps et mise en cause dans des valvulopathies (ex : rétrécissement ou insuffisance de l’activité d’une valve du coeur, ce qui ne permet plus au sang de circuler correctement) et augmentant de façon importante les risques d'hypertension artérielle pulmonaire.Figure 2 : Schéma représentant une valvulopathie [https://slideplayer.fr/slide/506686/]Les dates clés de l’affaire / de la vie du Mediator® en FranceAprès 33 ans de mise sur le marché, les Laboratoires Servier ont vendu près de 145 millions de boîtes de Mediator® en France. Le médicament a rapporté environ 30 millions d’euros par an aux Laboratoires Servier avant le retrait. Le nombre de personnes ayant pris du Mediator® en France est estimé à plus de 5 millions de personnes : 300 000 en consommait régulièrement au moment du retrait du médicament.Figure 3 : Nombre de boîtes de Mediator® vendues par les Laboratoires Servier (09/1976 - 11/2009) [4 ; p. 148]Le scandale du Mediator® est une affaire sanitaire très relayée par les médias depuis les alertes lancées par Irène Frachon (voir Figure 4) :Figure 4 : Nombre d’articles publiés dans la presse française de nov. 2009 à fin jan. 2011 [4 ; p. 226]Cette affaire met en lumière un grand nombre d’acteurs, passant des industriels, comme les laboratoires Servier dirigés à l’époque par le docteur Jacques Servier, aux médecins, cardiologues, prescripteurs, et lanceurs d’alerte, sans oublier, bien sûr, les usagers et les patients ayant développé des complications comme des valvulopathies ainsi que de l’hypertension artérielle pulmonaire. Mais aux yeux de ces victimes, qui est responsable ? Solène Lellinger s’est intéressée à cette question, comme le montre le résultat de son travail de thèse ci-dessous.Figure 5 : Responsabilités des différents acteurs selon les usagers interrogés (136 réponses) [4; p.430]Cette récolte d’informations auprès de 136 usagers montre que ce sont principalement les Laboratoires Servier et les autorités de santé qui sont tenus pour responsables.Discussion / problématisationPourquoi une découverte si tardive du danger ?Pourquoi avoir laissé le Mediator® sur le marché alors que le dexfenfluramine et la fenfluramine ont été retirés du marché vers 1995 et que le benfluorex a été interdit dans toutes autres préparations que le Mediator® à la même période ? Pourquoi la première alerte de George Chiche en 1999 n’a pas été entendue ? C'est bien là toute la question qui sera soulevée lors du procès.Au-delà de la suspicion d’une défaillance du système, il reste notable que les effets secondaires indésirables graves n’aient pas été reconnus tout de suite. Les cardiologues n’ont pas su détecter l’origine médicamenteuse des valvulopathies induites par le Mediator® sur leurs patients pendant 30 ans. Solène Lellinger a investigué sur les facteurs pouvant expliquer cette situation. Une des principales explications possibles et qu’il n’y avait pas de relation de cause à effet claire entre le Mediator® et les symptômes des patients pour les cardiologues. L'échocardiographie, outil principal pour détecter les valvulopathies et surveiller l’évolution des étiologies (c’est-à-dire l’étude des causes et conséquences d’une maladie), est apparue dans les années 70. Nombreux sont donc les médecins diplômés qui ne pratiquaient pas ces examens à l’époque de la commercialisation du Mediator® (figure n°6) ou qui avaient déjà un avis sur l’utilité et les risques du Mediator® (figure n°7), pouvant influencer leur diagnostic, comme le montrent ces résultats d'enquête.Figure 6 : Pratique de l’échographie selon la décennie de formation des cardiologues [4 ; p.295]Figure 7 : Avis des cardiologues enquêté concernant l’utilité du Mediator® selon la période d’obtention de leur diplôme [4 ; p.326]Selon l’hypothèse de Solène Lellinger, les médecins attribuaient les symptômes de la valvulopathie au Rhumatisme Articulaire Aigu (RAA), une maladie plus fréquente et causant des valvulopathies proches de celles induites par le Mediator® : ils n’ont donc pas pu relier les symptômes au Mediator® que leurs patients prenaient.Figure 8 : Schématisation du croisement étiologique entre valvulopathies rhumatismales et valvulopathies médicamenteuses [4 ; p.304]Solène Lellinger met alors en évidence un croisement étiologique (représenté en rouge sur la figure n°8) expliquant l’ignorance et la non-reconnaissance de cette maladie par les médecins à son apparition. Les spécialistes ont su différencier les valvulopathies des RAA grâce à l’avancement technologique et la popularisation de l'échocardiographie.Qui sont les principales victimes ?Dans cette affaire médiatique de grande ampleur, on parle souvent de “victimes” mais qui sont-elles réellement ? Pour son travail de thèse, Solène Lellinger a mis en place une classification et un choix terminologique afin de différencier les profils au cours du temps (voir Figure 9).Figure 9 : Apparitions et disparitions des figures des personnes benfluorex dans le temps [4 ; p.44]Lors du développement de la molécule du benfluorex, elle était destinée au profil spécifique du “polysurchargé” : le médicament doit alors permettre le traitement des troubles du métabolisme. À la même période, des prises de conscience sur les risques cardiovasculaires associés au surpoids émergent. L'enquête de Framingham[5], dans le tournant des années 50, étudie les maladies cardio-vasculaires et leurs facteurs de risques. Le rôle du diabète et du cholestérol est reconnu lors de cette étude. Le Mediator® se retrouve donc orienté vers les maladies de l’obésité et du surpoids (cholestérol, diabète de type 2, comme détaillé dans la première partie). Une constatation est néanmoins faite : il y a une différence entre les personnes censées prendre le médicament et celles qui le prennent réellement. Les laboratoires Servier construisent une stratégie de marketing basée sur l’innovation et à la pointe de la technologie. Ils veulent démontrer leur rôle de santé publique et leur utilité sociale grâce à des revues, des brochures et même un film promotionnel nommé “Le prix de l’avenir”. Quelles sont alors les cibles de ce marketing travaillé ?Figure 10 : Répartition de l’effectif des consommateurs de Mediator® (2008-2010) d’après les données du SNIIRAM publiées [4 ; p.155]Figure 11 : Prévalence du diabète selon les départements français en 2009 [4 ; p.190]Les 10 départements les plus consommateurs de Mediator® se situent sur le pourtour méditerranéen alors que les personnes diabétiques sont plus fréquentes dans le nord-est de la France. Irène Frachon a pour hypothèse que cette surconsommation dans le Midi est une réponse à une demande d’amincissement plus forte, étant donné que les habitants y sont moins vêtus. Le médicament serait donc utilisé et prescrit dans ces zones pour faire maigrir et non pour soigner.Selon les dires de Solène Lellinger, grâce à l’étude d’un échantillon de 136 personnes, les usagers semblent être principalement des usagères entre 45 et 65 ans (au moment de remplir le questionnaire), vivant en couple dans des zones rurales ou petites villes, ayant fait peu d’étude, étant en retraite ou préretraite et possédant des revenus inférieurs à 1800 euros par mois.Les victimes du Mediator® ont été informées de la dangerosité de leur médicament et de son retrait du retrait majoritairement grâce à la médiatisation de l’affaire. Les cardiologues, médecins généralistes, pharmaciens ou même l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) n’ont pas su relayer l’information comme les médias l’ont fait. C’est ce que montre la figure 12.Figure 12 : Évaluation par les usagers des moyens par lesquels ils ont été informés du retrait du Mediator® [4 ; p.201]Il reste cependant très difficile de chiffrer les victimes du Mediator®. C’est d’ailleurs ce que cherche à découvrir Irène Frachon dans son livre Mediator® 150 mg, combien de morts ?.Conséquences et suite de l’affaireConséquences de l’affaire du Mediator® sur la régulation des médicamentsÀ la suite du scandale du Mediator®, une prise de conscience émerge sur la nécessité de renforcer l’expertise et les missions de l'Agence française de sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé (AFSSAPS) pour plus de transparence. Le 29 décembre 2011 une loi est adoptée, visant à réglementer les intérêts en jeu entre professionnels de la santé et industries pharmaceutiques, mais également renforcer le suivi des médicaments sur le marché et mieux informer les professionnels de santé et patients. L’AFSSAPS est officiellement remplacée par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) afin d'opérer ces changements majeurs.ProcèsLe procès du Mediator® a débuté le 23 septembre 2019. Jusqu’au 30 avril 2020, près de 123 audiences sont prévues devant le tribunal correctionnel afin de comprendre pourquoi ce médicament a été commercialisé aussi longtemps malgré les différentes alertes évoquées précédemment. Les 23 prévenus, personnes morales ou physiques, devront assurer leur défense pour obtention indue d’autorisation, tromperie aggravée, escroquerie ainsi qu’homicides et blessures involontaires face à plus de 2600 victimes portées partie civile.Pour conclureIl est intéressant de soulever que le scandale du Mediator a chamboulé un certain nombre de relations à la médecine. Les connaissances et les techniques médicales ont évolué grâce aux lanceurs d’alerte notamment. Certains médecins ont même pris conscience de la nécessité de s’informer et de surveiller l’évolution des médicaments qu’ils prescrivent. Les réglementations médicamenteuses ont été repensées pour tendre à une meilleure protection de l’usager. Un nombre considérable de communications scientifiques a été produit tout au long de cette affaire. Des films et documents “publicitaires” de présentation du Médiator à sa création, jusqu’aux articles de journaux, livres de lanceurs d’alerte et même film retraçant le scandale, il est intéressant de savoir que des traces des différents angles de cette affaire complexe subsistent grâce à la communication et aux médias, permettant de garder cette affaire en mémoire et ainsi, peut-être, éviter que l’Histoire ne se répète.Compte-rendu rédigé par Cindy Shalaby (@CindySh_) et Elisa Pospieszny (@PospiesznyE), étudiantes au sein du M2 Communication et culture scientifiques et techniques (CCST) de l’Université Grenoble Alpes (#CSTgre).&#160;Bibliographie :[1] : Dr Philippe LECHAT (2010), Propriétés Pharmacologiques du benfluorex[2] : « Diabète de type 2 », dans Inserm, la science pour la santé, [En ligne], https://www.inserm.fr/information-en-sante/dossiers-information/diabete-type-2 (Page consultée le 29/12/2019)[3] : Sophie Manelli, « Mediator : le procès d’un poison », Corse Matin, (23 septembre 2019), [En ligne], https://www.corsematin.com/article/article/mediator-le-proces-dun-poison-0 (Page consultée le 29/12/2019)[4] : LELLINGER Solène (Juin 2012), Naissance et reconnaissance d’une pathologie nouvelle: le cas des valvulopathies médicamenteuses sous benfluorex (Mediator®). Enquête sur les pratiques des cardiologues français[5] : Giroux, É. (2011). Origines de l'étude prospective de cohorte : Épidémiologie cardio-vasculaire américaine et étude de Framingham. Revue d'histoire des sciences, tome 64(2), 297-318. doi:10.3917/rhs.642.0297, [En ligne], https://www.cairn.info/revue-d-histoire-des-sciences-2011-2-page-297.htm?contenu=article (Page consultée le 29/12/2019)[6] : Actu France-Soir, « Sécurité des médicaments : L'Afssaps devient l'ANSM », France Soir, (30/04/12), [En ligne], http://archive.francesoir.fr/actualite/sante/securite-des-medicaments-l-afssaps-devient-l-ansm-218227.html (Page consultée le 29/12/2019)