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[caption id="" align="alignright" width="165"] Maël Lemoine, Professeur des Universités à l'Université de Bordeaux[/caption]Maël Lemoine est Professeur des Universités à l'Université de Bordeaux. Ses recherches portent sur la manière dont les sciences médicales abordent le pathologique. Il travaille plus spécifiquement d'une part sur la nature des explications, des théories et des preuves en médecine, et de l'autre, sur la nature et les rapports des différents niveaux de définition des pathologies, depuis les cas de pathologie jusqu'au phénomène pathologique en général, comme phénomène naturel.Il s'intéresse tout particulièrement à la biologisation des troubles mentaux, à l'extrapolation d'observations en laboratoire sur les populations humaines, et aux modifications de l'organisation des connaissances médicales induites par les différents projets qui gravitent autour de la "médecine de précision".Depuis une quinzaine d’années, la médecine est devenue "personnalisée", "médecine de précision", "prédictive, participative, préventive", "individualisée", "stratifiée". Mais qu’était-elle donc avant, sinon personnalisée, précise, préventive, etc. ? Elle l’était, mais beaucoup moins, semble-t-il. Pourtant, les patients n’ont pas vraiment remarqué. Quant aux médecins et aux chercheurs, ils peinent à expliquer ce qui se passe exactement.C’est l’objectif du programme DataSanté, que de décrire et faire comprendre cette révolution.Les idées faussesPartons d’abord d'une image fausse, mais populaire, véhiculée brillamment par le film Bienvenue à Gattaca. C'est l'idée que notre destin individuel serait inscrit dans notre génome, stockable sur un serveur, calculable par des programmes sophistiqués, et prédictible pour le meilleur et pour le pire. Pourquoi cette image est-elle fausse ? Autant penser que l'accident de réacteur d'un airbus A380 qui traverse un vol de pigeons est inscrit dans le plan de construction de l'airbus A380. Les chercheurs en sciences sociales, les psychologues, les spécialistes de santé publique, ont insisté sur le rôle majeur de l'environnement, lors du développement et après, dans la survenue des accidents de santé.[caption id="attachment_1026" align="alignright" width="225"] Affiche du film Bienvenue à Gattaca[/caption]Une deuxième erreur serait de penser que les médecins et les biologistes pensent que tout est dans le génome, que ce serait des réductionnistes durs. Il y a en fait bien longtemps qu'ils savent qu'une partie seulement des traits observables d'un vivant est génétiquement déterminée. L'histoire de cette question est retracée par un livre récent Beyond Versus, de James Tabery.Toute la question a été pour les scientifiques de déterminer quelle part est génétiquement déterminée, quelle part vient de l'environnement, et plus difficile encore : quelle part vient de l'interaction d'un génome déterminé avec un environnement déterminé. Or dans les programmes de génétiques qu'on appelle les genome-wide association studies, on s'est heurté dans presque toutes les études à un même problème, celui de l'héritabilité.Alors que la part de variations d'un trait due à l'hérédité est souvent élevée dans de nombreuses maladies, une investigation exhaustive du génome ne permet pas de préciser le support de cette hérédité. Ce n'est donc pas, contrairement à ce que l'on entend parfois, un échec des approches génomiques, mais une nouvelle énigme à résoudre. Pour l'instant, les réponses sont évasives : on dit que c'est une "maladie complexe", sans plus de précision. Une direction de recherche importante dans notre périmètre, c'est de reformuler cette question de manière à ce qu'elle puisse avoir une solution. N'oublions pas que cela ne permettra pas de résoudre davantage qu'une réponse assez limitée, celle de la part des maladies due à l'hérédité.Une troisième erreur serait de croire que la révolution des big data en santé se cantonne à la génétique. Le projet de médecine personnalisé dont il s'agit est bien plus ambitieux.[caption id="attachment_431" align="alignright" width="385"] Source: Weka[/caption]A vrai dire, l'espoir est plutôt que nous pourrions collecter et utiliser non seulement les données génomiques, mais beaucoup d'autres données encore sur l'environnement physique des gens, sur leurs réseaux sociaux, sur leurs habitudes de vie, etc. Cela fait deux différences majeures. La première, c'est que la masse de données visées est tellement plus considérable, qu'on peut se demander s'il est possible de la stocker ou de la traiter vraiment.Un séquençage génétique a été fait pour des dizaines de milliers de personnes. Pour transférer toutes ces données d'un centre à un autre en France, en passant par du très, très haut débit, le temps nécessaire était de… 12 mois. La deuxième différence majeure, c'est que le savoir accumulé sur l'individu ne définit pas une sorte de cadre immuable sur ce qui va lui arriver ou ce qu'il va faire. C'est une image de son passé, qui peut être déjà dépassée par ce qu'il décide de faire au présent. Cela peut donner une image spécifique de son avenir, mais elle est inévitablement floue et partielle.Assez pour les données, passons aux images erronées de l'algorithme. La version terrifiante, c'est le pouvoir incroyable de Google, son instantanéité, sa puissance, sa capacité prédictive, et surtout, l'incapacité, pour un esprit humain, de comprendre d'ores et déjà comment Google fonctionne. Tout le monde connaît la loi de Moore : le nombre de transistors dans une puce doublerait tous les deux ans. Mais connaissez-vous la loi de Goodhart ? Elle dit qu'un indicateur qui sert d'évaluateur cesse d'être un bon indicateur. Quand on note une politique publique sur un indicateur, les acteurs s'adaptent et détournent l'indicateur. Les algorithmes doivent nécessairement extraire des informations de la réalité à partir de "marqueurs" dont on interprète qu'ils sont raisonnablement fiables. Par exemple, si le capteur saisit ce signal, cela "veut dire" qu'il y a tel fait dans la réalité : mais le signal n'est pas le fait qu'il signale. Or le problème des indicateurs des comportements humains, c'est que les humains peuvent comprendre comment ils sont signalés et réagir en conséquence.Un philosophe, Hacking, appelle cela le "looping effect », l'effet de boucle. Cela ne signifie pas qu'on échappera toujours au pouvoir étouffant des algorithmes, mais seulement, qu'on n'y sera jamais entièrement et inéluctablement enfermés.Le deuxième fantasme sur les algorithmes, c'est l'absence d'intention humaine, ou bien le caractère non-humain des intentions qu'on pense deviner derrière le séquençage massif.On se créerait une sorte de destin implacable, impersonnel, en s'assujettissant aux machines.Ils nous contraignent à faire ce que nous ne voudrions jamais faire, à cause d'une sorte de logique de l'absurde. On imagine un message sur votre téléphone portable vous expliquant que votre glycémie vient de monter à un pic et qu'il faut faire de l'exercice physique, des alarmes qui sonnent quand vous ne vous y pliez pas, etc. En réalité, les algorithmes sont toujours déconnectables et révisables. A vrai dire, la crainte que j'ai vu exprimer est plutôt qu'on n'arrive pas à trouver les algorithmes qui permettent de rendre utilisables ces données massives, et qu'on doive les jeter à cause du coût, faute d'avoir trouvé assez tôt les algorithmes qui marchent. Et voilà un avertissement important aux chercheurs : nous devons apporter des résultats, c'est-à-dire ne pas perdre de temps, ne pas se disperser, ne pas jouer avec ces machines : le temps nous est compté.Pour finir ce tableau des erreurs, voici une dernière image erronée de ce qui se passe : elle concerne l'idée de "médecine personnalisée". Il y a eu une phase initiale pendant laquelle on a surtout insisté sur un objectif : trouver un traitement taillé sur mesure pour chacun de nous. Presque immédiatement, des voix se sont élevées pour dénoncer un mensonge. Soit il s'agit en réalité de déshumaniser encore davantage la médecine scientifique ; soit il s'agit de trouver un prétexte pour vendre des médicaments plus chers, empêcher que leur efficacité soit évaluée scientifiquement, recycler des médicaments qui ne marchent pas, récolter des données sur les populations pour mieux manipuler les individus, etc.Il ne s'agit pas de nier que tous ces risques existent. Nous devons être vigilants. Mais il s'agit de ne pas penser que, parce qu'une médecine vraiment taillée sur mesure est un rêve illusoire, il n'y aurait rien d'autre derrière ces promesses que ces intentions condamnables.Il y a au contraire dans cette "évolution" en médecine, des possibilités intéressantes qu'il s'agit d'apprendre à exploiter intelligemment. Et pour cela, il faut maintenant essayer de décrire en quoi consiste cette évolution. Alors si ce n'est pas Gattaca, c'est quoi, la médecine personnalisée, de précision, etc. ?La médecine de précision[caption id="attachment_415" align="alignright" width="336"] CC0 Creative Commons[/caption]Imaginez que le corps est un circuit électrique très complexe, avec des interrupteurs et des transistors, et qui conduit à des ampoules. Si une lumière s'éteint au bout du circuit, c'est qu'il y a une maladie. L'idée classique était que le circuit est le même pour tout le monde, et que la partie dysfonctionnelle dans une maladie donnée est la même pour tout le monde : il faut trouver le transistor défaillant. Mais il y a le problème des maladies génétiques : ce sont des circuits différents, qui ne présentent pas les mêmes ampoules. Alors on s'est dit que le circuit n'était peut-être pas le même pour tout le monde au départ, mais qu'il devrait en principe être le même. Dans les maladies génétiques, il faut trouver quel circuit est mal câblé au départ, quel transistor est absent par exemple.La médecine personnalisée naît avec une triple idée :1° nous avons en gros les mêmes types de circuits, mais pas exactement;2° il y a un grand nombre de transistors différents qui peuvent expliquer pourquoi une lumière s'éteint;3° ce qui nous intéresse est moins pourquoi ça s'éteint, que comment rallumer la lumière pour chaque individu.[caption id="attachment_417" align="alignleft" width="344"] CC0 Creative Commons[/caption]Donc il ne s'agit plus de dessiner le schéma type des dysfonctionnements types pour appliquer la réparation type… et de prier pour que ça marche. Il s'agit d'admettre que le circuit imprimé du corps est une boîte noire dont les détails de câblage ne peuvent pas être compris par l'esprit humain, mais de faire le pari qu'une machine pourrait prédire le comportement de cette boîte noire. Moyennant les bonnes informations sur le câblage (génomique) et sur les signaux (données environnementales), et moyennant le bon algorithme, une prédiction individualisée serait possible. Or cette prédiction peut être celle d'un risque de maladie. Mais le plus intéressant est de prédire quelle réponse chaque organisme individuel pourrait présenter à chaque traitement possible, de manière à choisir le meilleur traitement.Ce que je viens d'esquisser là, c'est un portrait du projet de la médecine personnalisée, mais il faut aussi parler de ses réalisations. Elles sont diverses et plus ou moins abouties, selon les domaines, mais surtout selon les applications particulières. J'ai envie de dire qu'elles s'étalent de l'avancée majeure à la supercherie flagrante. Un bref survol des réalisations place sans doute l'oncologie en tête des domaines médicaux où elle a connu des avancées majeures, et la psychiatrie dans les domaines où elle relève le plus de la supercherie, en tout cas, quand elle tient un discours triomphaliste et sûr de soi. Mais c'est une simple opinion ou impression, si on ne précise pas davantage quels sont les critères de jugement des réalisations.Ils sont multiples. amélioration de la sensibilité et de la spécificité des tests dont nous disposons, c'est-à-dire de leur capacité à cibler correctement les populations, à créer moins de faux positifs et de faux négatifs. capacité à passer de simples découvertes de corrélations simples non aperçues entre deux facteurs sélectionnés dans un grand nombre de data, à des corrélations plus complexes, éventuellement incompréhensibles pour l'esprit humain. design des essais cliniques concevables, de l'essai clinique randomisé standard aux essais bayésiens. capacité à passer du biomarqueur diagnostique au biomarqueur prédictif puis au biomarqueur théranostique. capacité à passer du biomarqueur génomique au biomarqueur transcriptomique puis au biomarqueur systémique. passer de la micromolécule au biomédicament puis aux anticorps thérapeutiques, c'est-à-dire, des molécules de plus en plus complexes avec une action de plus en plus spécifique. impact sur la nosologie, c'est-à-dire les classifications des maladies. coût : puisqu'on parle de réalisation, il faut admettre qu'un coût décroissant est un progrès, et non l'inverse. portée de l'efficacité : combien d'entités nosologiques d'un domaine sont concernées. nombre de patients concernés. amélioration de l'efficacité. réduction des effets secondaires.Cette liste permet de rappeler le chemin qui reste à parcourir pour être à la hauteur des ambitions de la médecine personnalisée. Il ne suffit pas en effet de faire de la génomique et d'utiliser des algorithmes pour faire de la médecine de précision : ça, c'est faire de la recherche en médecine de précision. La médecine de précision, à la fin, c'est tout de même une médecine.Maël LemoinePour aller plus loin, visionnez l'intervention "Données, algorithmes et médecine personnalisée" de Maël Lemoine lors du colloque organisé par le programme DataSanté le 1er juin 2017.