Calcio en biología
# Calcio en biología

Los iones de calcio ( $Ca^{2+})$ contribuyen a la fisiología y bioquímica de las células de los organismos. Desempeñan un papel importante en las vías de transducción de señales, donde actúan como un segundo mensajero, en la liberación de neurotransmisores de las neuronas, en la contracción de todos los tipos de células musculares y en la fertilización. Muchas enzimas requieren iones de calcio como cofactor, incluidos varios de los factores de coagulación. El calcio extracelular también es importante para mantener la diferencia de potencial a través de las membranas celulares excitables, así como para la formación ósea adecuada.

Los niveles de calcio en plasma en los mamíferos están estrictamente regulados, y el hueso actúa como el principal sitio de almacenamiento de minerales. Los iones de calcio, $Ca^{2+},$ se liberan del hueso al torrente sanguíneo en condiciones controladas. El calcio se transporta a través del torrente sanguíneo en forma de iones disueltos o se une a proteínas como la albúmina sérica. La hormona paratiroidea secretada por la glándula paratiroidea regula la reabsorción de $Ca^{2+}$ del hueso, la reabsorción en el riñón de regreso a la circulación y aumenta la activación de la vitamina $D_3$ a calcitriol. El calcitriol, la forma activa de la vitamina $D_3,$ promueve la absorción de calcio de los intestinos y los huesos. La calcitonina secretada por las células parafoliculares de la glándula tiroides también afecta los niveles de calcio al oponerse a la hormona paratiroidea; sin embargo, su importancia fisiológica en los seres humanos es dudosa.

El calcio intracelular se almacena en orgánulos que liberan repetidamente y luego vuelven a acumular iones $Ca^{2+}$ en respuesta a eventos celulares específicos: los sitios de almacenamiento incluyen mitocondrias y el retículo endoplásmico.

Las concentraciones características de calcio en organismos modelo son: en E. coli 3 mM (calcio unido), 100 nM (calcio libre), en levadura en gemación 2 mM (unida), en células de mamífero 10-100 nM (libre) y en plasma sanguíneo 2 mM.

## Humanos

Recomendaciones diarias de calcio ajustadas por edad (de las RDA del Instituto de Medicina de EE. UU.) :

| Años | Calcio (mg/día) |
| - | - |
| 1-3 años | 700 |
| 4-8 años | 1000 |
| 9-18 años | 1300 |
| 19 a 50 años | 1000 |
| > 51 años | 1000 |
| Embarazo | 1000 |
| Lactancia | 1000 |

### Recomendaciones dietéticas

El Instituto de Medicina de EE. UU. (IOM) estableció las cantidades dietéticas recomendadas (RDA) de calcio en 1997 y actualizó esos valores en 2011. Ver tabla. La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) utiliza el término Ingesta de referencia de la población (PRI) en lugar de RDA y establece números ligeramente diferentes: edades 4–10 800 mg, edades 11-17 1150 mg, de 18 a 24 años 1000 mg, y >25 años 950 mg.

Debido a la preocupación por los efectos secundarios adversos a largo plazo, como la calcificación de las arterias y los cálculos renales, el IOM y la EFSA establecen niveles máximos de ingesta tolerables (UL) para la combinación de calcio dietético y suplementario. Según el IOM, las personas de 9 a 18 años no deben exceder los 3000 mg/día; para las edades de 19 a 50 no debe exceder los 2500 mg/día; para mayores de 51 años, sin exceder los 2,000 mg/día. La EFSA fijó UL en 2500 mg/día para adultos, pero decidió que la información para niños y adolescentes no era suficiente para determinar los UL.

Para propósitos de etiquetado de alimentos y suplementos dietéticos en EE. UU., la cantidad en una porción se expresa como un porcentaje del valor diario (% DV). Para fines de etiquetado de calcio, el 100% del valor diario fue 1000 mg, pero a partir del 27 de mayo de 2016 se revisó a 1300 mg para ponerlo de acuerdo con la RDA. Se exigió el cumplimiento de las regulaciones de etiquetado actualizadas para el 1 de enero de 2020, para los fabricantes con $ 10 millones o más en ventas anuales de alimentos, y para el 1 de enero de 2021, para los fabricantes con menos de $ 10 millones en ventas anuales de alimentos. Durante los primeros seis meses posteriores a la fecha de cumplimiento del 1 de enero de 2020, la FDA planea trabajar en cooperación con los fabricantes para cumplir con los nuevos requisitos de la etiqueta de información nutricional y no se centrará en acciones de cumplimiento con respecto a estos requisitos durante ese tiempo. Se proporciona una tabla de los valores diarios de adultos nuevos y antiguos en la Ingesta Diaria de Referencia.

### Declaración médica

Aunque, como regla general, el etiquetado y la comercialización de los suplementos dietéticos no pueden hacer afirmaciones sobre la prevención o el tratamiento de enfermedades, la FDA ha revisado la ciencia para algunos alimentos y suplementos dietéticos, ha llegado a la conclusión de que existe un acuerdo científico importante y ha publicado declaraciones de propiedades saludables permitidas específicamente redactadas. Un fallo inicial que permite una declaración de propiedades saludables para los suplementos dietéticos de calcio y la osteoporosis se modificó posteriormente para incluir suplementos de calcio y vitamina D, a partir del 1 de enero de 2010. A continuación se muestran ejemplos de redacción permitida. Para calificar para la declaración de propiedades saludables del calcio, un suplemento dietético contiene al menos el 20% de la Ingesta Dietética de Referencia, que para calcio significa al menos 260 mg/ración.

* "El calcio adecuado durante toda la vida, como parte de una dieta bien equilibrada, puede reducir el riesgo de osteoporosis".
* "El calcio adecuado como parte de una dieta saludable, junto con la actividad física, puede reducir el riesgo de osteoporosis en el futuro".
* "Una cantidad adecuada de calcio y vitamina D durante toda la vida, como parte de una dieta bien balanceada, puede reducir el riesgo de osteoporosis".
* "El calcio y la vitamina D adecuados como parte de una dieta saludable, junto con la actividad física, pueden reducir el riesgo de osteoporosis en la edad adulta".

En 2005, la FDA aprobó una declaración calificada de salud para el calcio y la hipertensión, con un texto sugerido:

   "Algunas pruebas científicas sugieren que los suplementos de calcio pueden reducir el riesgo de hipertensión. Sin embargo, la FDA ha determinado que la evidencia es inconsistente y no concluyente".

Las pruebas de hipertensión y preeclampsia inducidas por el embarazo no se consideraron concluyentes. El mismo año, la FDA aprobó un QHC para el calcio y el cáncer de colon, con el texto sugerido

   "Alguna evidencia sugiere que los suplementos de calcio pueden reducir el riesgo de cáncer de colon/recto; sin embargo, la FDA ha determinado que esta evidencia es limitada y no concluyente".

La evidencia de cáncer de mama y cáncer de próstata no se consideró concluyente. Se rechazaron las propuestas de QHC para el calcio como protector contra los cálculos renales o contra los trastornos o el dolor menstrual.

La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) concluyó que "el calcio contribuye al desarrollo normal de los huesos". La EFSA rechazó una afirmación de que existía una relación de causa y efecto entre la ingesta dietética de calcio y potasio y el mantenimiento del equilibrio ácido-base normal. La EFSA también rechazó las afirmaciones sobre calcio y uñas, cabello, lípidos en sangre, síndrome premenstrual y mantenimiento del peso corporal.

### Fuentes alimenticias

El sitio web del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) tiene una tabla de búsqueda muy completa del contenido de calcio (en miligramos) en los alimentos, por medidas comunes como por 100 gramos o por porción normal.

* Alimentos, calcio por 100 gramos
* parmesano (queso) = 1140 mg
* leche en polvo = 909 mg
* queso duro de cabra = 895 mg
* Queso cheddar = 720 mg
* pasta de tahini = 427 mg
* melaza = 273 mg
* almendras = 234 mg
* hojas de berza = 232 mg
* col rizada = 150 mg
* leche de cabra = 134 mg
* semillas de sésamo (sin pelar) = 125 mg
* leche de vaca descremada = 122 mg
* yogur natural de leche entera = 121 mg
* Alimentos, calcio por 100 gramos
* avellanas = 114 mg
* tofu, suave = 114 mg
* hojas de remolacha = 114 mg
* espinaca = 99 mg
* ricotta (queso de leche desnatada) = 90 mg
* lentejas = 79 mg
* garbanzos = 53 mg
* huevos, hervidos = 50 mg
* naranja = 40 mg
* leche materna = 33 mg
* arroz, blanco, de grano largo = 19 mg
* carne de res = 12 mg
* bacalao = 11 mg

### Medida en sangre

La cantidad de calcio en la sangre (más específicamente, en el plasma sanguíneo) se puede medir como calcio total, que incluye tanto el calcio unido a proteínas como el libre. Por el contrario, el calcio ionizado es una medida de calcio libre. Un nivel anormalmente alto de calcio en plasma se denomina hipercalcemia y un nivel anormalmente bajo se denomina hipocalcemia, y "anormal" generalmente se refiere a niveles fuera del rango de referencia.

Rangos de referencia para análisis de sangre para calcio :

| Objetivo | Límite inferior | Limite superior | Unidad |
| - | - | - | - |
| Calcio ionizado | 1.03, 1.10 | 1,23, 1,30 | mmol/L |
| Calcio ionizado | 4.1, 4.4 | 4.9, 5.2 | mg/dL |
| Calcio total | 2.1, 2.2 | 2.5, 2.6, 2.8 | mmol/L |
| Calcio total | 8.4, 8.5 | 10,2, 10,5 | mg/dL |

Los principales métodos para medir el calcio sérico son:

* Método de O-Cresolfaleína Complexona; una desventaja de este método es que la naturaleza volátil del 2-amino-2-metil-1-propanol usado en este método hace que sea necesario calibrar el método cada pocas horas en un laboratorio clínico.
* Método Arsenazo III; este método es más robusto, pero el arsénico en el reactivo es un peligro para la salud.

La cantidad total de $Ca^{2+}$ presente en un tejido puede medirse usando espectroscopia de absorción atómica, en la que el tejido se vaporiza y se quema. Para medir la concentración de Ca $^{2+}$ o la distribución espacial dentro del citoplasma celular in vivo o in vitro, se puede usar una variedad de indicadores fluorescentes. Estos incluyen tintes fluorescentes permeables a las células que se unen al calcio, como Fura-2 o una variante de proteína verde fluorescente (GFP) diseñada genéticamente llamada Cameleon.

**Calcio corregido**

Como el acceso a un calcio ionizado no siempre está disponible, se puede utilizar en su lugar un calcio corregido. Para calcular un calcio corregido en mmol/L, uno toma el calcio total en mmol/L y lo suma a ((40 menos la albúmina sérica en g/L) multiplicado por 0.02). Sin embargo, existe controversia en torno a la utilidad del calcio corregido, ya que puede que no sea mejor que el calcio total. Puede ser más útil corregir el calcio total tanto para la albúmina como para la Brecha aniónica.

## Otros animales

### Vertebrados

En los vertebrados, los iones de calcio, como muchos otros iones, son de tal importancia vital para muchos procesos fisiológicos que su concentración se mantiene dentro de límites específicos para asegurar una homeostasis adecuada. Esto se evidencia en el calcio plasmático humano, que es una de las variables fisiológicas más estrechamente reguladas en el cuerpo humano. Los niveles plasmáticos normales varían entre el 1 y el 2% en un momento dado. Aproximadamente la mitad de todo el calcio ionizado circula en su forma libre, y la otra mitad forma complejos con proteínas plasmáticas como la albúmina, así como con aniones que incluyen bicarbonato, citrato, fosfato y sulfato.

Los diferentes tejidos contienen calcio en diferentes concentraciones. Por ejemplo, $Ca^{2+}$ (principalmente fosfato de calcio y algo de sulfato de calcio) es el elemento más importante (y específico) del hueso y del cartílago calcificado. En los seres humanos, el contenido corporal total de calcio está presente principalmente en forma de mineral óseo (aproximadamente el 99%). En este estado, en gran medida no está disponible para intercambio/biodisponibilidad. La forma de superarlo es mediante el proceso de resorción ósea, en el que el calcio se libera al torrente sanguíneo mediante la acción de los osteoclastos óseos. El resto de calcio está presente en los líquidos extracelular e intracelular.

Dentro de una célula típica, la concentración intracelular de calcio ionizado es de aproximadamente 100 nM, pero está sujeta a aumentos de 10 a 100 veces durante diversas funciones celulares. El nivel de calcio intracelular se mantiene relativamente bajo con respecto al líquido extracelular, en una magnitud aproximada de 12.000 veces. Este gradiente se mantiene a través de varias bombas de calcio de membrana plasmática que utilizan ATP para obtener energía, así como un almacenamiento considerable dentro de los compartimentos intracelulares. En las células eléctricamente excitables, como los músculos y las neuronas esqueléticas y cardíacas, la despolarización de la membrana conduce a un $Ca^{2+}$ transitorio con una concentración citosólica de $Ca^{2+}$ que alcanza alrededor de 1 µM. Las mitocondrias son capaces de secuestrar y almacenar parte de ese $Ca^{2+}.$ Se ha estimado que la concentración de calcio libre de la matriz mitocondrial aumenta a decenas de niveles micromolares in situ durante la actividad neuronal.

**Efectos**

Los efectos del calcio en las células humanas son específicos, lo que significa que diferentes tipos de células responden de diferentes formas. Sin embargo, en determinadas circunstancias, su acción puede ser más general. Los iones $Ca^{2+}$ son uno de los segundos mensajeros más extendidos utilizados en la transducción de señales. Entran en el citoplasma desde el exterior de la célula a través de la membrana celular a través de los canales de calcio (como las proteínas de unión al calcio o los canales de calcio activados por voltaje), o desde algunos depósitos de calcio internos como el retículo endoplásmico y las mitocondrias. Los niveles de calcio intracelular están regulados por proteínas de transporte que lo eliminan de la célula. Por ejemplo, el intercambiador de sodio-calcio utiliza energía del gradiente electroquímico de sodio al acoplar la entrada de sodio a la célula (y hacia abajo de su gradiente de concentración) con el transporte de calcio fuera de la célula. Además, la $Ca^{2+}$ ATPasa de la membrana plasmática (PMCA) obtiene energía para bombear calcio fuera de la célula hidrolizando el trifosfato de adenosina (ATP). En las neuronas, los canales iónicos selectivos de calcio dependientes del voltaje son importantes para la transmisión sináptica a través de la liberación de neurotransmisores en la hendidura sináptica por fusión de vesículas sinápticas.

La función del calcio en la contracción muscular fue descubierta ya en 1882 por Ringer. Investigaciones posteriores revelarían su papel como mensajero aproximadamente un siglo después. Debido a que su acción está interconectada con AMPc, se les llama mensajeros sinárquicos. El calcio puede unirse a varias proteínas moduladas por calcio como la troponina-C (la primera en ser identificada) y la calmodulina, proteínas necesarias para promover la contracción del músculo.

En las células endoteliales que recubren el interior de los vasos sanguíneos, los iones $Ca^{2+}$ pueden regular varias vías de señalización que hacen que el músculo liso que rodea los vasos sanguíneos se relaje. Algunas de estas vías activadas por $Ca^{2+}$ incluyen la estimulación de eNOS para producir óxido nítrico, así como la estimulación de los canales de $K_{ca}$ para expulsar $K^+$ y causar hiperpolarización de la membrana celular. Tanto el óxido nítrico como la hiperpolarización hacen que el músculo liso se relaje para regular la cantidad de tono en los vasos sanguíneos. Sin embargo, la disfunción dentro de estas vías activadas por $Ca^{2+}$ puede conducir a un aumento en el tono causado por la contracción no regulada del músculo liso. Este tipo de disfunción se puede observar en enfermedades cardiovasculares, hipertensión y diabetes.

La coordinación del calcio juega un papel importante en la definición de la estructura y función de las proteínas. Un ejemplo de una proteína con coordinación de calcio es el factor von Willebrand (vWF), que tiene un papel esencial en el proceso de formación de coágulos sanguíneos. Se descubrió mediante la medición de pinzas ópticas de una sola molécula que el vWF unido al calcio actúa como un sensor de fuerza de corte en la sangre. La fuerza de cizallamiento conduce al despliegue del dominio A2 del vWF, cuya velocidad de replegamiento aumenta drásticamente en presencia de calcio.

**Adaptación**

El flujo de iones $Ca^{2+}$ regula varios sistemas de mensajeros secundarios en la adaptación neuronal para el sistema visual, auditivo y olfativo. A menudo se puede unir a la calmodulina, como en el sistema olfativo, para mejorar o reprimir los canales de cationes. Otras veces, el cambio del nivel de calcio puede liberar guanilil ciclasa por inhibición, como en el sistema de fotorrecepción. El ion $Ca^{2+}$ también puede determinar la velocidad de adaptación en un sistema neural dependiendo de los receptores y proteínas que tienen afinidad variada para detectar niveles de calcio para abrir o cerrar canales a alta concentración y baja concentración de calcio en la célula en ese momento.

| Tipo de célula | Efecto |
| - | - |
| Células endoteliales | ↑ Vasodilatación |
| Células secretoras (principalmente) | ↑ Secreción (fusión de vesículas) |
| Célula yuxtaglomerular | ↓ Secreción |
| Células principales paratiroideas | ↓ Secreción |
| Neuronas | Transmisión (fusión de vesículas), adaptación neuronal |
| Células T | Activación en respuesta a la presentación del antígeno al receptor de células T |
| Miocitos | Contracción Activación de la proteína quinasa C |
| Varios | Activación de la proteína quinasa C Lectura adicional: Función de la proteína quinasa C |

**Efectos negativos y patología**

Las disminuciones sustanciales de las concentraciones extracelulares de iones $Ca^{2+}$ pueden dar lugar a una afección conocida como tetania hipocalcémica, que se caracteriza por la descarga espontánea de las neuronas motoras. Además, la hipocalcemia grave comenzará a afectar aspectos de la coagulación sanguínea y la transducción de señales.

Los iones Ca $^{2+}$ pueden dañar las células si entran en cantidades excesivas (por ejemplo, en el caso de excitotoxicidad o sobreexcitación de los circuitos neuronales, que puede ocurrir en enfermedades neurodegenerativas o después de agresiones como traumatismos cerebrales o accidentes cerebrovasculares). La entrada excesiva de calcio en una célula puede dañarla o incluso hacer que sufra apoptosis o muerte por necrosis. El calcio también actúa como uno de los reguladores primarios del estrés osmótico (choque osmótico). El calcio plasmático crónicamente elevado (hipercalcemia) se asocia con arritmias cardíacas y disminución de la excitabilidad neuromuscular. Una de las causas de la hipercalcemia es una afección conocida como hiperparatiroidismo.

### Invertebrados

Algunos invertebrados utilizan compuestos de calcio para construir su exoesqueleto (conchas y caparazones) o endoesqueleto (placas de equinodermo y espículas calcáreas poriferan).

## Plantas

### Cierre de estomas

Cuando el ácido abscísico envía señales a las células protectoras, los iones de $Ca^{2+}$ libres ingresan al citosol tanto desde el exterior de la célula como desde las reservas internas, invirtiendo el gradiente de concentración para que los iones $K^+$ comiencen a salir de la célula. La pérdida de solutos hace que la célula se vuelva flácida y cierra los poros estomáticos.

### División celular

El calcio es un ion necesario en la formación del huso mitótico. Sin el huso mitótico, no puede ocurrir la división celular. Aunque las hojas jóvenes tienen una mayor necesidad de calcio, las hojas más viejas contienen mayores cantidades de calcio porque el calcio es relativamente inmóvil a través de la planta. No se transporta a través del floema porque puede unirse con otros iones de nutrientes y precipitar en soluciones líquidas.

### Roles estructurales

Los iones $Ca^{2+}$ son un componente esencial de las paredes y membranas celulares de las plantas, y se utilizan como cationes para equilibrar los aniones orgánicos en la vacuola vegetal. La concentración de $Ca^{2+}$ de la vacuola puede alcanzar niveles milimolares. El uso más llamativo de los iones $Ca^{2+}$ como elemento estructural en las algas se da en los cocolitóforos marinos, que utilizan $Ca^{2+}$ para formar las placas de carbonato cálcico, con las que están cubiertas.

Se necesita calcio para formar la pectina en la laminilla media de las células recién formadas.

El calcio es necesario para estabilizar la permeabilidad de las membranas celulares. Sin calcio, las paredes celulares no pueden estabilizar y retener su contenido. Esto es particularmente importante en el desarrollo de frutos. Sin calcio, las paredes celulares son débiles y no pueden retener el contenido de la fruta.

Algunas plantas acumulan Ca en sus tejidos, lo que las hace más firmes. El calcio se almacena como Ca-oxalato de cristales en los plástidos.

### Señal telefónica

Los iones $Ca^{2+}$ generalmente se mantienen a niveles nanomolares en el citosol de las células vegetales y actúan en una serie de vías de transducción de señales como segundos mensajeros.

