Interleukin-21
# Interleukin-21

Interleukin-21 (IL-21) ist ein Interleukin, welches bei Menschen durch das IL21-Gen codiert wird.

Interleukin-21 ist ein Zytokin mit bedeutenden regulatorischen Effekten auf Zellen des Immunsystems, darunter natürliche Killerzellen (NK-Zellen), B-Zellen und zytotoxische T-Zellen, die mit Viren infizierte oder Krebszellen zerstören können. Dieses Zytokin induziert Zellteilung und -wachstum in seinen Zielzellen.

## Gen

Das menschliche IL-21-Gen ist etwa 8.43 kb groß und an Chromosom 4 und 180 kb des IL-2-Gens gebunden. Das mRNA-Produkt ist 616 Nukleotide lang.

## Verteilung in Geweben und Zellen

IL-21 findet sich in aktivierten menschlichen $CD4^+$ T-Zellen, aber nicht in den meisten anderen Geweben. Zudem ist IL-21 das Hauptzytokin für T follikuläre Helferzellen hat wichtige Effekte in der B Zellproliferation, Antikörperinduktion und -maturation. Weiterhin wird IL-21 in natürlichen Killer-T-Zellen (NK-T-Zellen) gebildet und reguliert deren Funktion.

Interleukin-21 wird auch von Krebszellen des Hodgkin-Lymphoms (HL) gebildet. Diese Beobachtung könnte einen Großteil des Verhaltens von klassischen Hodgkin-Lymphomen erklären, einschließlich der Ansammlungen von anderen Immunzellen um HL-Zellen in Zellkulturen. IL-21 steht damit im Fokus bei der Erforschung von potenziellen Behandlungsansätzen oder zumindest der Entwicklung eines Tests auf HL.

## Klinische Bedeutung

### Allergien

IL-21R-Knockout-Mäuse zeigen höhere Niveaus von IgE und geringere von IgG1 als Wildtyp-Mäuse, nachdem sie dem Antigen ausgesetzt waren. Die IgE-Niveaus gingen nach Injektion von IL-21 zurück. Dies ist bedeutend für die Rolle, die IL-21 bei der Kontrolle allergischer Reaktionen spielt, und zwar wegen der Rolle von IgE bei Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktionen. Mit IL-21 wurden Therapieversuche durchgeführt, um allergische Reaktionen zu vermindern. Es konnte gezeigt werden, dass damit proinflammatorische Zytokine, die von T-Zellen produziert werden, vermindert werden konnten, und bei an allergischer Rhinitis (allergischem Schnupfen) leidenden Mäusen konnten ebenfalls IgE Niveaus gesenkt werden. Eine Studie an Mäusen mit Erdnuss-Allergie zeigte, dass die systemische Behandlung mit IL-21 der allergischen Reaktion effektiv entgegenwirkte. Dies hat große Bedeutung für die pharmakologische Entwicklung von IL-21-basierten Medikamenten gegen lokale und systemische Allergien.

### Immuntherapie bei Krebs

IL-21 wurde für klinische Versuche der Phase 1 bei Patienten mit metastasierenden Melanomen (MM) und Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC) freigegeben. Es wurde dafür den Behörden gegenüber mit lediglich grippeartigen Nebenwirkungen als sicher genug dargestellt. Dosis-limitierende Toxizität wurde über geringe Anzahlen von Lymphozyten, Neutrophilen und Thrombozyten sowie anhand der Leberwerte ermittelt. Nach den Kriterien für Behandlungseffekte bei festen Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) zeigten 2 von 47 MM-Patienten und 4 von 19 RCC-Patienten umfassende oder teilweise Effekte. Weiterhin wurden Anstiege von Perforin, Granzym B, IFN-γ und CXCR3 mRNA in peripheren NK-Zellen und $CD8^+$ T-Zellen festgestellt. Dies legt nahe, dass IL-21 die $CD8^+-Effektor-Funktionen$ fördert und hierdurch zu einer Anti-Tumor-Antwort führt. Mit IL-21 wurden danach zu Klinische Studien der Phase 2 durchgeführt, wo es alleine oder im Verbund mit Medikamenten wie Sorafinib und Rituximab verabreicht wurde.

### Virusinfektionen

IL-21 ist möglicherweise ein kritischer Faktor bei der Kontrolle persistenter Virusinfektionen. IL-21- (oder IL-21R-) Knockout-Mäuse, die mit dem Virus der chronischen Lymphozytischen Choriomenginitis (LCM-Virus, LCMV) infiziert waren, konnten diesen im Gegensatz zu Wildtyp-Mäusen nicht loswerden. Außerdem zeigten diese Knockout-Mäuse mit beschädigtem IL-21-Signalweg weitaus dramatischere Ausschüttungen von LCMV-spezifischen, zytotoxischen T-Zellen, was nahelegt, dass von CD4+-T-Helferzellen produziertes IL-21 für nachhaltige CD8+-Effektoraktivität der T-Zellen nötig ist. Es ist somit wahrscheinlich, dass IL-21 am Mechanismus beteiligt ist, mit dem CD4+-T-Helferzellen die Antwort des Immunsystems auf virale Infektionen orchestrieren.

Von HIV-Infizierten wurde berichtet, dass IL-21 die HIV-spezifische, zytotoxische Antwort der T-Zellen, sowie die NK-Zellen-Funktion verbessert. Es konnte auch gezeigt werden, dass HIV-spezifische CD4-T-Zellen von Langzeitstabilen (seltene Fälle, bei denen sich die AIDS-Erkrankung nicht ausbildet, obwohl sie nicht behandelt werden) in der Lage sind, signifikant mehr IL-21 zu produzieren als die Mehrzahl der Menschen. Zudem wurden bei den Langzeitstabilen häufiger IL-21-produzierende, virusspezifische CD8-T-Zellen gefunden. Diese Daten und die Tatsache, dass IL-21-stimulierte CD8- oder NK-Zellen in der Lage waren, die Virusreplikation von HIV in vitro zu unterbinden zeigen, dass dieses Zytokin möglicherweise für Anti-HIV-Therapeutika genutzt werden kann.

