Lepirudina
# Lepirudina

La lepirudina è un'irudina ricombinante formata da 65 amminoacidi che agisce come un inibitore altamente specifico e diretto della trombina, con funzione ed azione anticoagulante. La hirudina naturale è un anticoagulante endogeno presente nelle sanguisughe Hirudo medicinalis. Il farmaco viene prodotto nelle cellule di lievito ed è identico alla hirudina naturale ad eccezione dell'assenza di solfato sulla tirosina in posizione 63 e della sostituzione della leucina con l'isoleucina in posizione 1 (estremità N-terminale).

Viene utilizzato come anticoagulante nei pazienti con trombocitopenia indotta da eparina (HIT), una reazione immunitaria associata a un alto rischio di complicanze tromboemboliche. L'HIT è causata dall'espressione di anticorpi immunoglobulina G (IgG) che si legano al complesso formato da eparina e fattore 4 delle piastrine. Ciò attiva le cellule endoteliali e le piastrine e favorisce la formazione di trombi. L'azienda farmaceutica Bayer ha interrotto la produzione di lepirudin a partire dal 31 maggio 2012.

## Farmacologia

### Indicazione d'uso

La lepirudina è utilizzata come anticoagulante nei pazienti affetti da trombocitopenia indotta da eparina, una reazione immunitaria associata a un alto rischio di complicanze tromboemboliche. L'HIT è causata dalla formazione di complessi tra l'eparina e il fattore piastrinico 4, ai quali si legano gli anticorpi IgG, attivando le cellule endoteliali e le piastrine e favorendo la formazione di trombi.

### Farmacodinamica

La lepirudina è un hirudina ricombinante che agisce come un inibitore altamente specifico della trombina. La sua attività è misurata in unità anti-trombina (ATU) che corrispondono alla quantità di lepirudin necessaria per neutralizzare un'unità dello standard α-trombina dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (89/588). L'attività di lepirudin è di 16.000 ATU/mg. Una singola molecola di lepirudin si lega a una molecola di trombina, bloccando la sua attività trombogenica. Questo farmaco aumenta in modo dose dipendente il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e i valori di protrombina (INR). Il suo meccanismo d'azione è indipendente dall'antitrombina III. Il fattore di piastrine 4 non inibisce lepirudin.

L'effetto farmacodinamico della lepirudina è stato valutato misurando un aumento dell'aPTT. Non è stato osservato un effetto di saturazione alla dose più elevata testata (0,5 mg/kg, bolo IV). Il tempo di trombina è considerato un test non adatto per il monitoraggio di routine di lepirudin a causa dei valori elevati rilevati (200 secondi) anche a basse dosi. L'uso concomitante di terapia trombolitica e lepirudin non è raccomandato a causa dell'alto rischio di sanguinamento che può essere potenzialmente letale. Nei pazienti con rischio di sanguinamento, il medico deve valutare attentamente i rischi dell'amministrazione di lepirudin rispetto ai suoi benefici. Vi è anche un rischio particolarmente elevato di sanguinamento nei pazienti che pesano meno di 50 kg e si richiede una dose più bassa. I pazienti con compromissione renale hanno un rischio maggiore di eventi avversi emorragici.

### Meccanismo d'azione

La lepirudina è un inibitore diretto della trombina utilizzato come anticoagulante nei pazienti per i quali l'eparina è controindicata. La trombina è una serina proteasi che partecipa alla cascata di coagulazione del sangue ed è formata dalla scissione della pro-trombina. La trombina attiva scinde il fibrinogeno e genera monomeri di fibrina che si polimerizzano formando coaguli di fibrina.

Il farmaco si lega ai siti catalitici e di legame del substrato della trombina, formando un complesso stabile, irreversibile e non covalente. Ciò blocca l'attività proteasica della trombina e inibisce il processo di coagulazione. Ogni molecola di lepirudina si lega a una singola molecola di trombina e a differenza dell'eparina, è in grado di inibire la trombina sia nello stato legato al coagulo che nello stato libero.

### Assorbimento

La somministrazione di lepirudina tramite una singola iniezione intravenosa di bolo di 0,4 mg/kg in 9 volontari sani (maschi e femmine) ha determinato una concentrazione massima $(C_{max})$ di 2924 ng/mL, un tempo massimo di concentrazione $(T_{max})$ di 0,17 ore e un'area sotto la curva (AUC0-∞) di 2500 ng•h/mL. Quando sono state somministrate dosi di 0,1, 0,15 e 0,2 mg/kg di lepirudina tramite infusione endovenosa singola della durata di 6 ore in volontari sani maschi, sono state osservate rispettivamente una Cmax di 111, 203 e 2446 ng/mL e un'area sotto la curva (AUC) rispettivamente di 612, 1184 e 1446 ng•h/mL. La biodisponibilità dopo l'iniezione è del 100%. È stato inoltre riportato che la biodisponibilità di lepirudin dopo somministrazione sottocutanea è quasi del 100%.

**Volume di distribuzione**

Il volume di distribuzione di lepirudina allo stato stazionario è stato di 12,2 L nei soggetti giovani sani (n=18, 18-60 anni), 18,7 L nei soggetti anziani sani (n=10, 65-80 anni), 18,0 L nei soggetti con compromissione renale (n=16, clearance della creatinina < 80 mL/min) e 32,1 L nei pazienti con trombocitopenia indotta da eparina (n=73). La distribuzione di lepirudina è principalmente limitata ai fluidi extracellulari.

**Legame proteico**

Nel plasma umano, il legame proteico del farmaco è di circa il 3%.

### Metabolismo

Essendo un polipeptide, ci si aspetta che la lepirudina venga metabolizzata attraverso la scissione sequenziale degli amminoacidi da parte delle exoproteasi renali, che hanno attività simili a carbossipeptidasi e dipeptidasi. La scissione C-terminale degli amminoacidi di lepirudina (amminoacidi da 1 a 65) produce quattro metaboliti con attività antitrombotica: M1 (amminoacidi da 1 a 64), M2 (amminoacidi da 1 a 63), M3 (amminoacidi da 1 a 62) e M4 (amminoacidi da 1 a 61).

**Via di eliminazione**

La maggior parte della lepirudina viene escreta principalmente attraverso l'urina (48,3%). Circa il 35% di lepirudina viene escreta immodificata, mentre i metaboliti sono presenti in una percentuale inferiore (2,5% di M1, 5,4% di M2, 3,9% di M3 e 1,6% di M4).

**Emivita**

Il farmaco ha una emivita iniziale di circa 10 minuti e, nei giovani volontari sani, ha un'emivita terminale di 1,3 ore. La lepirudina segue una cinetica di eliminazione di primo ordine; la concentrazione plasmatica aumenta proporzionalmente all'aumento della dose intravenosa. Sono stati rilevati valori di emivita di eliminazione fino a 2 giorni nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 15 mL/min).

**Clearance**

La clearance della lepirudina è proporzionale al tasso di filtrazione glomerulare. In media, la clearance è stata di 164 mL/min nei soggetti giovani e sani (n=18, 18-60 anni) e inferiore del 25% nelle donne rispetto agli uomini. Nei soggetti anziani sani (n=10, 65-80 anni), la clearance è stata di 139 mL/min, circa il 20% inferiore rispetto ai pazienti più giovani. Questo è probabilmente dovuto alla minore clearance della creatinina nei pazienti anziani. Nei soggetti con compromissione renale (n=16, clearance della creatinina < 80 mL/min), la clearance è stata di 61 mL/min, mentre nei pazienti con trombocitopenia indotta da eparina (n=73), è stata di 114 mL/min.

### Tossicità

La tossicità acuta del farmaco somministrato per via endovenosa è stata valutata in topi (0,1-1000 mg/kg), ratti (1-1000 mg/kg) e scimmie (1-100 mg/kg), e non sono state riscontrate tossicità alle dosi esaminate. La tossicità acuta somministrato per via sottocutanea è stata valutata anche in topi (1-1250 mg/kg) e ratti (1-500 mg/kg), e non sono state riscontrate tossicità. Tuttavia, è stato riportato che un ratto (100 mg/kg) è deceduto a causa di una rapida perdita di sangue dopo la somministrazione sottocutanea di lepirudina. Reazioni alle iniezioni locali, come emorragie, ematomi e/o noduli, sono state riscontrate in topi e ratti a cui sono state somministrate dosi sottocutanee di lepirudina pari o superiori a 500 mg/kg e 10 mg/kg, rispettivamente.

La tossicità cronica è stata valutata in ratti e scimmie a cui è stato somministrato il farmaco per un massimo di 3 mesi. La maggior parte degli effetti osservati era dovuta all'azione antitrombotica della lepirudina. Dopo 3 mesi, sono state osservate deposizioni di hemosiderina nella milza e moderata istiocitosi sinusale nel linfonodo nei ratti. Nelle scimmie, sono state rilevate emorragie esterne e interne ed ematomi.

La lepirudina è stato segnalato come non mutagenico. Può verificarsi una sovradosaggio relativa nei pazienti con compromissione renale, pertanto la dose di bolo e la velocità di infusione devono essere ridotte in caso di insufficienza renale nota o sospetta. Valori eccessivamente elevati del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) suggeriscono un sovradosaggio e un rischio di sanguinamento. Non è noto un antidoto specifico per lepirudin. In caso di sanguinamento potenzialmente letale e se si sospetta un'eccessiva concentrazione plasmatica di lepirudin. Gli interventi consigliati consistono nell'interrompere immediatamente l'amministrazione di lepirudin, determinare l'aPTT e i parametri di coagulazione, determinare l'emoglobina e prepararsi per una trasfusione, seguire le linee guida per il trattamento dei pazienti in stato di shock. L'emofiltrazione o l'emodialisi possono essere utili in caso di sovradosaggio, basandosi su segnalazioni singole e dati animali.

### Interazioni alimentari

Evitare erbe e integratori con attività anticoagulante/antiaggregante piastrinica. Esempi includono camomilla, aglio, zenzero, ginkgo e ginseng.

