Condensazione di Suzuki
# Condensazione di Suzuki

La condensazione di Suzuki-Miyaura, o più semplicemente reazione di Suzuki, è la reazione organica di un acido aril-boronico con un alogenuro arilico tramite complesso di palladio(0). La reazione è largamente usata per formazione di legami selettivi C-C, tra due anelli aromatici. Essa venne pubblicata per la prima volta nel 1979 dai giapponesi Akira Suzuki e Norio Miyaura. La stessa metodologia è stata scoperta essere una reazione generale per una larga varietà di reazioni per la formazione di legami C-C selettivi, come organomagnesio, -zinco, -silicio, -stagno.

## Ciclo catalitico

La reazione di condensazione incrociata dei composti organoboro segue un ciclo catalitico simile a quello degli altri principali reagenti metallici, coinvolgendo (a) addizione ossidativa di alogenuri organici o altri elettrofili a dare complesso di palladio(II) $R^1-Pd-X;$ (b) transmetallazione tra $R^1-Pd-X$ e R2- $B(OH)_2$ con l'aiuto di una base; e (c) eliminazione riduttiva di $R^1-R^2$ per rigenerare il complesso di palladio (0).

### Processo di transmetallazione

Sebbene i due passaggi di addizione ossidativa ed eliminazione riduttiva siano ragionevolmente ben capiti, poco si conosce circa il processo di transmetallazione. Sulla base delle informazioni disponibili, si ritiene che ci siano diversi processi implicati nel trasferimento del gruppo organico nel complesso $R^1-Pd-X.$ L'addizione di idrossido di sodio o altre basi causa una notevole accelerazione nella transmetallazione tra $R^1-Pd-X$ e alchilborati o acidi organoboronici che è abbastanza differente dall'effetto nelle relative reazioni di altri organometalli. La quaternarizzazione dell'atomo di boro da parte di una base carica negativamente, aumenta la nucleofilia del gruppo organico sull'atomo di boro per l'alchilazione di $R^1-Pd-X.$ Un anione idrossilborato $R_2B(OH)_3^—,$ il quale è presente in equilibrio con l'acido boronico libero, potrebbe alchilare $R^1-Pd-X.$

Un processo alternativo è la transmetallazione su complessi alcosso-, idrosso-, acetosso-, o acetilacetosso-palladio (II) formati in situ da scambi di legandi tra $R^1-Pd-X$ e una base $(RO^-).$ Tali RO-Pd (II) complessano sotto transmetallazione da parte dell'acido boronico senza l'aiuto della base.

Complessi metossi-, idrossi-, e acetossi-palladio (II), sintetizzati tramite scambi di ligandi tra R1-Pd-X e una base, reagiscono con acidi arilboronici per dare i corrispondenti prodotti di accoppiamento. Processi catalitici che implicano l'addizione ossidativa del $ArB(OH)_2$ a complessi di Pd(0) sono stati riportati come meccanismo di omocondensazione degli acidi arilbononici.

Sebbene questo processo sia molto comune in reazioni di addizione ed accoppiamento di composti organomercurio e organostagno, non sono ancora state riportate rilevanti informazioni per composti organoboro.

### Condizioni di reazione

La reazione può essere condotta usando vari catalizzatori, basi, solventi, e le loro combinazioni influenzano significativamente le rese e la selettività dei prodotti.

**Catalizzatori**

$Pd(PPh_3)_4$ è il catalizzatore più comune, che può anche essere prodotto in situ da sali di Pd(II), ad esempio palladio acetato, e trifenilfosfina libera.

**Effetti dell'acqua**

La reazione di condensazione incrociata di composti organoboro con alogenuri organici richiede la presenza di base carica negativamente, come una soluzione acquosa di carbonato, fosfato o idrossido di sodio oppure potassio. Nonostante basi inorganiche anidre possono mediare la reazione come sospensione in solventi organici, la presenza di acqua o l'uso di basi inorganiche idrate sono preferibili perché la reazione è accelerata in presenza di acqua. Il risultato di studi cinetici su reazioni di accoppiamento dell'acido arilboronico con bromoarene per la sintesi del farmaco Losartan mostra come la stechiometria totale richieda 2 equivalenti di acqua e 2 equivalenti di $K_2CO_3.$ La reazione richiede un equivalente di acqua ed un equivalente di $K_2CO_3$ per la formazione di $KArB(OH)_3;$ e dato che la reazione di accoppiamento produce $B(OH)_3,$ l'altro equivalente di acqua e carbonato è usato per neutralizzare l'acido borico.

**Effetti della base**

Nonostante $Na_2CO_3$ sia una base debole è efficace per uno largo gruppo di reazioni di accoppiamento di acidi arilboronici, ma non è adatto per reagenti che presentino impedimenti sterici come vari orto-sostituenti. La transmetallazione coinvolge lo spostamento nucleofilo di $R^1-Pd-X$ con $ArB(OH)_3M,$ producendo $R^1-Pd-R^2,$ $B(OH)_3$ e MX. La reazione può velocizzarsi con un contro ione $(M^+)$ che presenti alta costante di stabilità per lo ione alogenuro uscente $(Ag^+$ $>Tl^+$ » $Ba^+$ > $Cs^+$ > $K^+).$ Inoltre dato che una concentrazione dell'anione idrossiborato, che esiste in una soluzione alcalina in equilibrio con l'acido boronico libero, aumenta con l'aumentare della forza basica $(OH^-$ > $MPO_4^-$ > $MCO_3^-$ > $HCO_3^-),$ questo è un fattore che ne influenza la cinetica. Per reazioni sensibili alla presenza di basi sono usati basi molto blande come i sali di fluoro (CsF, $Bu_4NF,$ o $Bu_4NHF_2$ per 2-3 equivalenti). Nonostante la reazione sia lenta con alogenuri o acidi boronici stericamente impediti, una larga gamma di gruppi funzionali possono essere tollerati.

**Effetti dei sostituenti**

Sostituenti elettron-attrattori (es. -CO, -COOH, -COR, $-NO_2,$ -CN eccetera) coniugati alla posizione di attacco dell'alogenuro arilico sono considerati attivatori della reazione in quanto contribuiscono, per effetto di risonanza, a diminuirne la densità di carica favorendo l'attacco nucleofilo nel processo di transmetallazione; come risulta visibile dalle forme di risonanza.

Cariche positive, o carboni parzialmente positivi per effetto di risonanza, nell'anello aromatico in vicinanza del carbonio alosostituito agiscono analogamente, ma questa volta per effetto induttivo. Questi effetti sono mostrati nella seguente figura.

### Reazioni collaterali

Le principali reazioni e i loro meccanismi sono riportati in seguito in figura. La metatesi di R-Pd-X a $R^1M$ e MX produce entrambi i dimeri quando il passaggio di transmetallazione è relativamente lento a causa della bassa nucleofilia del reagente organometallico.

**Partecipazione dei ligandi arilfosfinici**

Le trifenilfosfine sono eccellenti ligandi per la stabilizzazione delle specie del palladio; nonostante questo, può avvenire un'indesiderata reazione collaterale di aril-aril interscambio tra aril-palladio e aril-fosfina. Un prodotto di fenil-accoppiamento è un importante prodotto collaterale per alogenuri ricchi di elettroni, mentre è ottenuto in piccolissime quantità con alogenuri elettron-deficienti. La transmetallazione è rallentata in alogenuri elettron-ricchi, ma basi forti possono sufficientemente accelerarla lasciando invariato l'aril-aril interscambio. Siccome la velocità di transmetallazione del $R^1-Pd-X$ è in ordine di X = Cl > Br > I la scelta dell'aloarene serve anche a minimizzare tale reazioni collaterale.

**Omocondensazione indotta dall'ossigeno**

In molti casi è stato riportato un largo grado di omocondensazione. In questi casi è necessario fare attente considerazioni riguardo all'ossigeno (vedere schema seguente). Quando la miscela di reazione è esposta all'aria, gli acidi arilboronici possono produrre facilmente prodotti di omocondensazione. La reazione è lenta in condizioni neutre, ma è molto rapida in presenza di basi acquose.

**Dealogenazione**

Le reazioni di accoppiamento spesso finiscono per provocare la dealogenazione degli alogenuri organici (RX → RH), particolarmente quando sono utilizzati alcoli come solvente. Anche alla dimetilformammide può essere imputato un ruolo di donatore di idruro in presenza di base.

