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Expand Document | Expand Chapter | Full TOC | Printable HTML version Subjects & KeywordsTraditional Medicine > Traditional, Complementary and Herbal MedicineQuality and Safety: Medicines > Quality AssuranceKeywords > basic testsKeywords > herbal preparationsKeywords > pharmaceutical preparationsKeywords > pharmaceutical substancesKeywords > quality controlTests simplifiés pour les médicaments - Substances pharmaceutiques, préparations à base de plantes et préparations pharmaceutiques (1999; 100 pages) [English] [Spanish] Table of Contents 1. Introduction 2. Autres recueils de tests simplifiés 3. Méthodes d'essai pour les substances pharmaceutiques 4. Méthodes d'essai pour les préparations à base de plantes 5. Méthodes d'essai pour les préparations pharmaceutiques 6. Réactifs Remerciements Autres publications de l'OMS sur les produits pharmaceutiques 2. Autres recueils de tests simplifiés
Il existe divers recueils de tests simples autres que les tests simplifiés publiés par l'OMS, pour vérifier l'identité des médicaments. Quelques-uns d'entre eux sont décrits ci-après.
Outre leur utilisation pour l'identification, nombre de ces tests peuvent servir à estimer la teneur en principes actifs, mais ils font appel à des techniques plus complexes que celles qui sont requises pour l'exécution des tests OMS, notamment l'analyse volumétrique ou spectrophotométrique et la chromatographie en couche mince. Certaines de ces méthodes exigent également des substances de référence et d'autres matériels et réactifs, ainsi qu'une formation plus poussée de la part des opérateurs.
De même que les tests simplifiés, ces tests ne sont pas destinés à remplacer les analyses spécifiées par les pharmacopées. Avant d'utiliser l'un quelconque de ces recueils, il faut s'assurer que les tests qui y sont décrits conviennent pour les analyses recherchées, et en valider les méthodes.
Chromatographie en couche mince
Le contrôle primaire des substances et préparations pharmaceutiques importées est destiné à vérifier que l'arrivage contient le ou les médicaments corrects et en quantité correcte. Les points d'entrée nationaux de ces arrivages peuvent ne pas avoir accès à des moyens de laboratoire complets, mais il importe que ce premier contrôle soit fait rapidement, avec un matériel simple, à un coût modique, et sans qu'il soit nécessaire de faire appel à un personnel hautement qualifié. Les techniques de chromatographie en couche mince semblent répondre à ces exigences. L'investissement de base et les coûts de fonctionnement sont peu élevés, il est possible de traiter un grand nombre d'échantillons en un temps relativement court, et les résultats obtenus sont fiables.
Une installation de contrôle primaire capable d'effectuer à la fois les analyses par chromatographie en couche mince et les tests simplifiés de l'OMS, et également de contrôler l'étiquetage des produits, nécessite au minimum deux personnes qualifiées. Une formation technique est en général nécessaire et suffisante, et il faut au minimum une bonne habileté manuelle et savoir lire et écrire. Le secteur où sont effectués les tests doit être protégé mais il n'est pas indispensable de contrôler la température et le degré hygrométrique.
Le lecteur intéressé pourra trouver un exposé plus détaillé sur les différentes méthodes de contrôle analytique dans WHO drug information, 1997, 11(3):128-130 (Layloff TP, The importance of analytical procedures in regulatory control).
Organisation mondiale de la Santé: Tests de chromatographie en couche mince
(non publiés)
Plus de 150 modes opératoires ont été mis au point au début des années 1980 dans le cadre de recherches collectives menées sous l'égide de l'OMS, dont 128 tests pour les substances pharmaceutiques et 29 tests pour les préparations pharmaceutiques. La plupart de ces modes opératoires concernaient des médicaments figurant sur la Liste modèle OMS des médicaments essentiels. Ils n'ont jamais été publiés car il était jugé nécessaire de réduire le nombre de phases mobiles utilisées (actuellement plus de 40). Ce projet n'a pas été réalisé mais de nouvelles études ont été proposées pour réévaluer certains de ces tests.
Etats-Unis d'Amérique: Tests de chromatographie en couche mince
(langue: anglais)
Des modes opératoires standardisés pour la chromatographie en couche mince ont été développés par une équipe de chercheurs de la division d'analyse des médicaments de la Food and Drug Administration des Etats-Unis (1) au début des années 1990. Les méthodes d'essai reposent sur l'emploi d'un nécessaire portable contenant des sacs en plastique pour le développement et la coloration et d'autres accessoires nécessaires pour exécuter les tests. Un matériel de formation est inclus afin de faciliter l'utilisation pratique du kit. Tous les tests ont été expérimentés sur le terrain dans plusieurs pays.
Les modalités d'application des tests sont décrites en détail. Ces méthodes conviennent pour le contrôle rapide des médicaments aux points d'entrée, dans les pharmacies ou dans les centres de distribution, ou encore dans les régions n'ayant pas les ressources suffisantes pour d'autres méthodes d'analyse. Si l'un quelconque des résultats indique que le produit ne répond pas aux normes, l'essai doit être répété. Les échantillons suspects doivent être transmis au laboratoire compétent qui les soumettra à une analyse officielle par les méthodes de référence homologuées.
Des méthodes d'essai sont décrites pour 69 substances, dont 38 figurent sur la Liste modèle OMS des médicaments essentiels. Il est recommandé d'utiliser de petites plaques de plastique (5 × 10 cm) revêtues de gel de silice. Les phases mobiles sont préparées à partir d'une liste de huit solvants. Les solutions d'essai sont préparées avec un ou deux des solvants utilisés pour la phase mobile. (Note: l'usage de chloroforme et autres composés halogènes toxiques est déconseillé.) Les deux méthodes de détection utilisées sont l'exposition à des vapeurs d'iode et la méthode à la ninhydrine.
Les analyses sont semi-quantitatives. L'échantillon d'essai est préparé à partir d'une dose unitaire du produit à examiner, afin d'éviter l'influence d'opérations comme la pesée de l'échantillon ou la préparation de solutions d'essai à partir de plusieurs unités. Pour la détection, on compare la tache obtenue avec la solution d'essai à deux taches de référence représentant les concentrations limites inférieure et supérieure, soit 85% et 115% (ou 120% pour certains antibiotiques), conformément aux limites spécifiées pour l'uniformité des doses unitaires. Une seule analyse suffit donc pour confirmer (ou infirmer) l'identité du principe actif et pour estimer la valeur de titrage et l'uniformité de la dose unitaire du produit.
Tous les tests figurant dans ce recueil nécessitent des substances de référence. Il est possible d'utiliser des étalons primaires (substances chimiques de référence) ou secondaires. Ces derniers peuvent être préparés à partir d'échantillons déjà analysés ou être obtenus auprès de fournisseurs reconnus de substances pharmaceutiques.
Comme la pesée des substances de référence exige des balances d'analyse ou des semi-microbalances, une étude est en cours pour mettre au point des comprimés de référence, c'est-à-dire des substances de référence sous forme d'unités exactement pesées présentées en comprimés.
Ces tests ont l'avantage de permettre la détermination de l'identité, de la teneur et de l'uniformité de la dose unitaire en une seule opération. De plus, l'essai repose sur une seule méthode et n'exige qu'un minimum de matériel. Les nécessaires fournis contiennent les réactifs et solvants de base et permettent d'effectuer les analyses en dehors du laboratoire.
Allemagne: Tests simples de chromatographie en couche mince
(langues: allemand, anglais)
L'industrie pharmaceutique allemande (par l'intermédiaire du German Pharma Health Fund) a soutenu des travaux réalisés par l'Institut de pharmacie de l'Université rhénane Frédéric-Guillaume de Bonn entre 1988 et 1994 en vue de développer une série de tests de chromatographie en couche mince pour l'évaluation de la qualité de certains produits pharmaceutiques d'usage courant en comprimés et en capsules (2). L'OMS a participé à la première étape de ces travaux pour définir les objectifs et le champ d'application des recommandations. Le projet a été élargi au contrôle de différentes spécialités pharmaceutiques en vente sur le marché. Les méthodes proposées font appel à divers types de plaques et de phases mobiles, ces dernières utilisant 10 solvants différents, y compris l'eau, et évitant les composés halogènes. Le recueil contient les résultats de ces tests comparatifs ainsi que de bonnes reproductions en couleurs des chromatogrammes.
Des tests ont été publiés pour 20 substances, dont la plupart figurent sur la Liste modèle OMS des médicaments essentiels. La plupart des tests permettent de détecter certaines impuretés qui se forment au cours de la fabrication ou par dégradation. Ces études ont été faites sur des lots du commerce. Pour trois substances, le recueil spécifie deux tests dont l'un utilise un système de développement différent, spécialement choisi pour détecter les impuretés.
Les tests reposent sur l'utilisation de plaques revêtues principalement de gel de silice et parfois de cellulose sur un support de verre ou de papier d'aluminium, dans la plupart des cas avec une chambre chromatographique saturée. Outre les plaques de taille normale (10 × 20 cm), on utilise de petites plaques (5 × 5 cm) pour chromatographie en couche mince à haute performance (HPTLC), qui sont développées en position horizontale (chambre Desaga-H). Pour faciliter la lecture des chromatogrammes, il est recommandé de disposer les solutions d'essai en bandes (3 × 15 mm) plutôt qu'en taches. Il est également recommandé d'utiliser une distance de développement plus courte (7-8 cm) sur les plaques normales afin d'accélérer le déroulement de l'essai (10 à 15 minutes au lieu de 30 à 45 minutes). Sur les petites plaques, la distance de développement est de 4 cm, ce qui correspond à un temps de développement de 4 à 5 minutes, encore plus court qu'avec les plaques normales.
L'ouvrage donne des conseils utiles sur l'utilisation de substances de référence pour les impuretés. Par exemple, pour les formes épi- et anhydro- de la tétracycline, il est recommandé d'utiliser la substance elle-même, décomposée au laboratoire par chauffage en présence d'acide, plutôt qu'une substance chimique de référence.
L'avantage de ces tests réside dans l'efficacité de l'identification des principes actifs de certaines formes solides destinées à la voie orale. Dans la plupart des cas ces méthodes permettent également de détecter les impuretés qui se forment lors de la fabrication et de la dégradation des substances. Des résultats fiables sont obtenus avec un temps de développement court et souvent en utilisant une quantité très réduite de solvants (technique HPTLC), ce qui est économique, offre une plus grande sécurité pour l'opérateur et nuit moins à l'environnement.
Japon: Tests de chromatographie en couche mince
(langues: anglais, japonais)
A la demande du Ministère japonais de la santé et des affaires sociales, le Comité des mesures de lutte contre les contrefaçons et médicaments de qualité inférieure (Committee for Countermeasures against Counterfeit and Substandard Drugs) a mis au point des tests de chromatographie en couche mince (3). Deux investigations sur les médicaments contrefaits et de qualité inférieure ont été réalisées par la Japan International Corporation of Welfare Services en 1993 et 1994, également dans des laboratoires de contrôle de la qualité de cinq pays d'Asie du Sud-Est. Un recueil d'essais a été préparé à la suite de ces investigations. La Japanese Pharmacopoeia Society a collaboré à ce projet en 1993-1994. Utilisant des produits en vente sur le marché, les méthodes d'essai proposées pour diverses formes galéniques ont été validées par les laboratoires de contrôle de la qualité de plus de 30 grandes compagnies pharmaceutiques japonaises.
Des tests sont actuellement disponibles pour 29 médicaments (dont 17 antibiotiques) figurant pour la plupart sur la Liste modèle OMS des médicaments essentiels, et souvent impliqués dans des affaires de contrefaçon. Les médicaments sélectionnés se répartissent en cinq catégories (trois catégories d'antibiotiques, une d'analgésiques et une de vitamines hydrosolubles). Les modes opératoires décrivent la préparation des solutions d'essai pour les différentes formes galéniques, et pour la préparation, le développement, la lecture et l'interprétation des chromatogrammes. Des indications et remarques utiles sont données sur la préparation des plaques de TLC au laboratoire et sur l'exécution des tests pour 45 produits. Pour chaque catégorie de médicaments 3 à 5 phases mobiles (sur 18 au total) et 2 à 5 méthodes de détection sont indiquées. Pour chaque catégorie et chaque système de développement le facteur de rétention Rf (rapport de la distance parcourue par la substance analysée à la distance parcourue par le solvant) est donné, et pour chaque méthode de détection les taches prévues sont sommairement décrites comme «intense», «faible», «avec traînée» ou «absente».
Ces tests sont principalement destinés à vérifier l'identité des principes actifs dans les médicaments. On peut également obtenir une approximation de la teneur en principe actif dans l'échantillon d'essai en comparant la taille et l'intensité des taches obtenues avec l'échantillon et un échantillon de référence. Le recueil est accompagné de reproductions en couleurs des chromatogrammes obtenus avec différentes méthodes de détection.
Ces tests nécessitent un matériel de TLC standard. Ils sont exécutés sur des plaques de verre de taille normale (5 × 20 cm ou 20 × 20 cm) recouvertes de gel de silice préparé au laboratoire ou acheté dans le commerce. La possibilité d'utiliser des petites plaques (2 × 5 cm) de plastique ou de feuille d'aluminium revêtues de gel de silice est mentionnée. Tous les modes opératoires exigent des substances de référence telles qu'étalons secondaires ou substances en vrac de bonne qualité.
Il n'est en général pas nécessaire d'utiliser toutes les phases mobiles et méthodes de détection indiquées pour tester un médicament donné. Pour vérifier l'identité d'un principe actif il suffit d'utiliser une phase mobile et une méthode de détection appropriées. On améliore la fiabilité en utilisant toutes les phases mobiles recommandées pour la substance. Si l'on ne dispose pas de substances de référence, il est recommandé d'évaluer l'identité de la substance examinée par comparaison des valeurs obtenues pour le Rf avec toutes les phases mobiles indiquées, avec la valeur du Rf mentionnée dans la description du test.
France: Tests d'identification et de dosage
(langues: anglais, français)
Le Syndicat national de l'Industrie pharmaceutique (France) a préparé, de 1987 à 1991, une collection de fiches pour l'identification et le dosage des médicaments (4). Les méthodes d'essai sont décrites sur des fiches plastifiées conçues pour résister aux réactifs et solvants utilisés dans un laboratoire. Le champ d'application de ces fiches n'est pas précisé par les auteurs, mais elles semblent davantage destinées à la formation du personnel des pays en développement qu'au contrôle de qualité en routine.
Il existe au total 216 fiches dont 111 concernent des préparations figurant sur la Liste modèle OMS des médicaments essentiels. En règle générale, une fiche contient:
• trois (parfois quatre ou cinq) réactions colorées ou de précipitation pour l'identification de la substance
• une méthode de titrage, généralement basée sur une détermination volumétrique (en général un titrage en milieu non aqueux); le point de virage est quelquefois déterminé par potentiométrie.
Les tests ne mentionnent pas de limites d'acceptabilité pour les teneurs mesurées.
Une méthode de chromatographie en couche mince est donnée dans 45 fiches, la détermination du point de fusion (en général d'un dérivé) dans 9 fiches et une mesure spectrophotométrique dans l'ultraviolet (UV) ou le visible, dans 3 fiches. Dans 56 fiches, deux autres méthodes de titrage sont proposées comme alternatives, l'une non instrumentale et l'autre basée sur la mesure de l'absorbance à l'aide d'un spectrophotomètre UV/visible.
Une centaine de fiches exigent des substances de référence pour les tests spectrophotométriques ou la chromatographie en couche mince. Il est entendu que des substances commerciales de bonne qualité (répondant aux normes de la pharmacopée) peuvent être utilisées comme substances de référence.
Pour exécuter les tests, il faut disposer du matériel suivant:
- verrerie
- appareil de mesure du point de fusion
- balance d'analyse et montage pour titrages volumétriques
- matériel pour la chromatographie en couche mince (préparation, développement, lecture, etc.)
- spectrophotomètre UV/visible
- potentiomètre
- réactifs
- substances de référence.
Ces tests sont d'une grande souplesse, ce qui permet de les utiliser pour vérifier l'identité et estimer la teneur en principe actif de quelque 200 produits d'usage courant, avec un appareillage limité.
France: Méthodes de contrôle de la qualité destinées aux pays en développement (langue: français)
Entre 1988 et 1993, la Faculté de Pharmacie de l'Université de Nantes (France), Centre collaborateur de l'OMS pour l'étude de la stabilité des médicaments, a mis au point une collection de méthodes d'essai destinées aux pays en développement (5). A l'origine, ce travail était axé sur les essais de stabilité des formes galéniques afin de mesurer la teneur en principe actif inchangé. Les méthodes d'identification ont été ajoutées par la suite. Ces essais sont proposés pour une utilisation par les laboratoires de contrôle de la qualité dans les pays en développement qui ne sont pas encore totalement équipés pour effectuer les analyses spécifiées par la pharmacopée. Tous les essais ont été développés et validés sur des médicaments fabriqués en France. Ils ont également été utilisés lors d'essais de stabilité sur quelque 200 produits d'origine française, et ont de plus été testés sur le terrain.
Le recueil contient des méthodes d'essai pour 121 préparations pharmaceutiques, dont 65 figurent sur la Liste modèle OMS des médicaments essentiels. Dans de nombreux cas, les mêmes tests peuvent être utilisés pour les substances pharmaceutiques correspondantes. Toutes les fiches de cette collection contiennent une méthode de titrage par mesure de l'absorbance dans l'ultraviolet ou une méthode de titrage par volumétrie (en général en milieu non aqueux) et une méthode de chromatographie en couche mince pour l'identification. Des substances de référence sont nécessaires pour la spectrophotométrie et la chromatographie en couche mince.
Le recueil contient un exposé général sur les principales méthodes d'analyse, des listes du matériel et des réactifs nécessaires et une estimation du coût des réactifs nécessaires si un seul test est effectué et pour la totalité des tests décrits.
Les méthodes simples qui sont proposées peuvent servir, entre autres, à suivre la stabilité, au sein du système de distribution, de divers produits pharmaceutiques d'usage courant en mesurant leur teneur en principe actif.
Belgique: Fiches d'identification des médicaments en officine (langue: français)
Entre 1987 et 1993, un sous-comité de la Commission belge de la Pharmacopée a préparé des modes opératoires simples, sans statut officiel, pour aider les pharmaciens à vérifier l'identité des médicaments délivrés en officine (6).
La collection contient 159 fiches pour les substances pharmaceutiques, dont 17 figurent sur la Liste modèle OMS des médicaments essentiels. D'une façon générale, les fiches contiennent une description de la substance, une indication de sa solubilité, le point de fusion et deux ou trois réactions colorées. Dans 36 fiches, une des réactions colorées est remplacée par une méthode de chromatographie en couche mince, qui se réfère aux recommandations générales de la Pharmacopée belge. Les substances de référence nécessaires sont fournies par la Pharmacopée belge.
Plusieurs des méthodes de chromatographie en couche mince décrites possèdent un système intégré de validation. Un test est considéré comme non valable s'il ne peut révéler une tache secondaire avec une solution de référence contenant une impureté ajoutée intentionnellement (par exemple une autre substance pharmaceutique, chimiquement apparentée à la substance à examiner). Cet aspect tend à conférer à ces tests un avantage sur les autres tests de chromatographie en couche mince.
1. Kenyon AS, Layloff TP. Rapid screening of pharmaceuticals by thin-layer chromatography. St Louis, MO, US Food and Drug Administration, Division of Drug Analysis, 1994.
2. Pachaly P et al. Simple thin-layer chromatographic identification of active ingredients in essential drugs. Bonn, Pharmaceutical Institute of Rheinisches Friedrich Wilhelms University, 1994.
3. Technology transfer promotion project for pharmaceutical field. Tokyo, Committee on Countermeasures against Counterfeit and Substandard Drugs, 1993-1995.
4. Fabiani P, Pesez M. Fiches d'identification et de dosage des médicaments. Paris, Syndicat National de l'Industrie pharmaceutique, 1987-1991.
5. Vincent-Ballereau F et al. Contrôle de qualité des médicaments essentiels dans les pays en développement, méthodes standardisées. Nantes, Groupe d'études épidémiologiques et prophylactiques et Centre collaborateur de l'OMS pour l'étude de la stabilité des médicaments, Faculté de Pharmacie, 1993.
6. Fiches de vérification d'identité des médicaments en officine. Bruxelles, Secrétariat de la Commission belge de la Pharmacopée, 1987-1993.