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Édition Numérique
et aussiLes secrets du génomes de C. Eleganset aussi - 01/03/1999 dans mensuel n°318 à la page 40 (2396 mots) | Gratuit
Le séquençage du premier génome d'un animal vient d'être achevé, celui du ver Caenorhabditis elegans . Ses 97 millions de paires de bases portent plus de 19 000 gènes, dont 12 000 encore inconnus. Un grand nombre est conservé au cours de l'évolution et trouve des homologues jusque chez l'homme. Le ver devient ainsi une référence pour toute la biologie. Le premier séquençage du génome d'un animal, un petit ver nématode appelé Caenorhabditis elegans , marque la fin d'une entreprise de huit ans1. Ses 97 millions de bases ont été séquencés en quasi totalité. Mais cette réalisation ouvre surtout la voie à celui des 3 milliards de bases du génome humain, un projet qui débordera sur le siècle prochain. Ces premiers succès du séquençage chez le ver ont contribué à convaincre les chercheurs et les organismes de financement de l'intérêt et de la faisabilité de projets de séquençage de grande ampleur2. Désormais, les deux groupes à qui l'on doit ce travail au Centre de séquençage du génome de l'université Washington de Saint Louis et au Sanger Centre de Cambridge en Angleterre prévoient de mettre à profit leur expérience pour décrypter la moitié environ du génome humain. « En travaillant sur ce ver, ils se sont fait les dents et se sont formés au séquençage de haut niveau » estime David Botstein, généticien à l'université de Stanford. Mais cet aspect des choses n'est pas le seul : le génome de C. elegans est le premier connu d'un organisme multicellulaire et, à ce titre, il devrait se révéler une véritable mine d'informations biologiques, et pas seulement sur ce ver. Comme le note Gary Ruvkun, spécialiste de la génétique du développement à la Harvard Medical School de Boston, « C'est la première fois qu'on a sous les yeux la totalité des gènes nécessaires au fonctionnement d'un animal . » De ce fait, explique Francis Collins, directeur de l'Institut de recherche sur le génome humain de Bethesda Maryland, la séquence génomique du nématode servira aux travaux d'innombrables chercheurs en sciences de la vie, bien au-delà des quelque 1 200 spécialistes des vers. Il observe que les travaux portant sur des fonctions aussi diverses que la contraction musculaire, les réactions de peur, la digestion ou la reproduction conduisent bien souvent les chercheurs jusqu'à tel ou tel gène dont la fonction précise est inconnue. Mais, en raison de la conservation d'un génome à l'autre, on trouve souvent chez le ver un gène plus ou moins homologue, et cela même si l'organisme auquel on s'intéresse - un mammifère comme la souris, ou un être humain - ne lui est apparenté que de très loin. Or, grâce à des années de recherche intensive, la fonction de nombreux gènes du ver est déjà connue ou a de bonnes chances de l'être à brève échéance. « Nous allons faire beaucoup d'allers et retours entre espèces » , prédit Collins, qui considère le décryptage de la séquence comme « une étape déterminante » . Pour Robert Waterston, qui a dirigé le travail de séquençage à l'université Washington, la séquence génomique du nématode promet d'être « un principe organisateur fondamental » car « elle permettra des échanges entre des domaines très différents » . Ce séquençage devrait aider à comprendre non seulement comment fonctionnent les organismes multicellulaires existants, mais aussi comment ils ont pu apparaître. La comparaison du génome de C. elegans avec ceux de la levure et d'autres microbes déjà séquencés a révélé des similitudes et des différences qui suscitent des réflexions nouvelles dans des disciplines aussi diverses que la biologie de l'évolution ou la chimie des protéines. Ces comparaisons pourraient par exemple nous aider à comprendre comment les génomes se sont enrichis et modifiés jusqu'à permettre des formes de vie multicellulaires. Un visionnaire . Sydney Brenner, chercheur au laboratoire de biologie moléculaire du Medical Research Council MRC à Cambridge, a été le premier à pressentir le rôle capital que ce ver pourrait jouer en biologie. Vers le milieu des années 1960, il voulait comprendre comment les diverses parties du système nerveux s'interconnectent au cours du développement. Dans les espèces complexes, comme la souris, l'homme ou même la mouche, ce problème paraissait insoluble. Mais C. elegans est très petit - 959 cellules en tout, dont quelque 300 neurones - et il est transparent, de sorte qu'il est possible d'en voir toutes les cellules et de les suivre pendant son développement. Pour Sydney Brenner, le problème devenait alors de dimension finie. Rares étaient ceux qui voyaient à l'époque quel pouvait être l'intérêt d'une étude aussi détaillée d'un simple ver, mais Brenner parvint cependant à recruter dans son nouveau laboratoire plusieurs jeunes scientifiques. Parmi eux, Robert Waterston, un immunologiste qui s'intéressait au développement musculaire, arriva en 1972. La croissance du nématode a ceci de particulier qu'elle est immuable : les cellules se divisent et se différencient toujours exactement de la même façon. John Sulston, qui était passé de la chimie organique à la biologie, détermina en 1983 le destin de chaque cellule au cours de la transformation qui fait passer C. elegans du stade unicellulaire à la taille adulte. Considérée à l'époque comme une « réussite monumentale » par Bob Horvitz, du Massachusetts Institute of Technology et membre du groupe de Sulston, cette carte des lignées cellulaires a posé les fondations de la recherche sur les facteurs influant sur le développement des diverses cellules. Les chercheurs pouvaient par exemple détruire une seule cellule pour observer l'effet éventuel de son absence sur le développement de ses voisines. Mais pour atteindre les mécanismes biochimiques qui déterminent le destin des cellules, les chercheurs devaient découvrir les gènes impliqués. Au laboratoire du MRC, John Sulston et Alan Coulson décidèrent donc de dresser une carte physique du génome du ver, constituée pour chaque chromosome par une série de points de repère séparés par un nombre connu de bases. Cette carte devait leur permettre de déterminer plus vite qu'auparavant la position approximative d'un gène donné. Avec l'aide d'autres spécialistes des nématodes de plus en plus nombreux, les deux chercheurs commencèrent leur projet par la création d'une bibliothèque de fragments de l'ensemble du génome, cultivés dans des bactéries. Puis, au moyen d'une technique de marquage le fingerprinting *, ils posèrent des repères sur chacun des fragments. Ils déterminèrent ainsi ceux qui se chevauchaient et surent comment les disposer les uns par rapport aux autres pour obtenir une carte complète du génome. Au cours de ses travaux de mise en place des fragments le long des chromosomes, Waterston comprit qu'une technique créée par Maynard Olson, un de ses collègues à l'université Washington, pourrait être utile pour combler quelques vides. Olson fabriquait des chromosomes artificiels de levure, contenant des fragments d'ADN humain. Comme le découvrit plus tard David Burke, membre du groupe de Maynard Olson, ces chromosomes artificiels se révélèrent également capables d'exprimer les morceaux de l'ADN du nématode qui n'avaient pas pu être intégrés dans le génome des bactéries. Galop d'essai . En 1989, lors de sa présentation au congrès de biologie des nématodes du Cold Spring Harbor Laboratory à New York, la carte presque complète occupait tout un mur. Cette carte était la première étape indispensable pour pouvoir établir la séquence du génome, car elle découpait chacun des chromosomes en petits morceaux, dont il était possible de déterminer la séquence des bases. A ce congrès, Waterston, Sulston, Coulson et Horvitz présentèrent un projet pilote dont l'objectif était de séquencer avant 1993 un premier ensemble de 3 millions de bases - soit environ 3 % du génome du nématode. Pour les promoteurs du projet Génome humain, qui cherchaient un génome de plus petite taille pour se faire la main, le ver représentait « un galop d'essai pour le génome humain » , déclare Sulston, qui a rejoint depuis le Sanger Centre. Mais il ne fut pas facile de trouver des soutiens. « Mes proches collègues me traitaient de fou » , se rappelle Waterston. A l'époque, les résultats du séquençage se mesuraient en milliers de bases et le génome du nématode en compte 97 millions. De plus, nombreux étaient ceux qui estimaient inutile de dépenser des millions de dollars « pour quelque chose qui n'allait pas résoudre immédiatement des problèmes biologiques » , explique Sulston. En 1990, les chercheurs finirent par obtenir leurs premiers financements du MRC et des National Institutes of Health américains. Cependant, alors que le projet était en bonne voie pour atteindre dès 1992 son premier objectif de séquençage de 3 millions de bases, « nous avons frôlé le désastre » pour obtenir le reste de l'argent nécessaire, se souvient Sulston. Waterston et Sulston se virent alors proposer de poursuivre leurs travaux dans le privé. Ce n'est que devant le risque de les voir accepter que le financement public se mit vraiment en place. Pour que Waterston et Sulston puissent aller au-delà des 3 millions de bases et décrypter la totalité du géno