Vitamina B12
# Vitamina B12

La vitamina $B_{12}$ (también llamada cobalamina, debido a que contiene cobalto) es una vitamina de origen bacteriano hidrosoluble esencial para el funcionamiento normal del cerebro, del sistema nervioso, y para la formación de la sangre y de varias proteínas. Es una de las ocho vitaminas del grupo B. Normalmente está implicada en el metabolismo de las células del cuerpo humano, especialmente en la síntesis y regulación del ADN; también en la metabolización de los aminoácidos, de los ácidos grasos y de los glúcidos.

Ni los hongos, ni las plantas, ni los animales pueden producir esta vitamina. Solo las bacterias y las Archaeas tienen las enzimas necesarias para su síntesis, no obstante, muchos alimentos son fuente natural de $B_{12}$ debido a la simbiosis bacteriana. Estructuralmente hablando, esta es la vitamina más compleja y puede ser producida industrialmente únicamente por fermentación bacteriana.

Está conformada por una clase de compuestos químicamente relacionados (vitámeros) los cuales actúan como vitaminas. El cobalto, un oligoelemento, está en el centro del anillo tetrapirrol llamado corrina. La biosíntesis es llevada a cabo solo por bacterias, que por lo general producen hidroxicobalamina, pero la conversión entre las diferentes formas de la vitamina se logra en el cuerpo humano. Una forma semisintética común es la cianocobalamina, que es usada en muchos productos farmacéuticos y suplementos vitamínicos, y como un aditivo alimentario debido a su estabilidad y menor costo de producción. En el cuerpo humano adquiere la forma de metilcobalamina y 5'-desoxiadenosilcobalamina, dejando tras de sí pequeñas cantidades de cianuro. La hidroxicobalamina, la metilcobalamina y la adenosilcobalamina, pueden ser encontradas en los productos farmacológicos más recientes y costosos y también en suplementos alimenticios. La utilidad de estos aditivos está siendo debatida.

La vitamina $B_{12}$ fue descubierta por su relación con la anemia perniciosa, una enfermedad autoinmune que destruye las células parietales del estómago, encargadas de la secreción del factor intrínseco gástrico. Estas células además son responsables de la secreción del ácido estomacal. El factor intrínseco es crucial para la normal absorción de la vitamina $B_{12},$ por lo que la ausencia del factor intrínseco, como se ve en la anemia perniciosa, ocasiona una deficiencia de vitamina $B_{12}.$ Ya han sido dilucidados otros tipos más sutiles de hipovitaminosis $B_{12}.$

## Terminología

El nombre de la vitamina $B_{12}$ y el alternativo cobalamina, por lo general hacen referencia a todas las formas de esta vitamina. Algunos médicos han sugerido que pueden ser divididos en dos categorías para su uso.

* En un sentido amplio, $B_{12}$ se refiere a un grupo de vitámeros compuestos de cobalto conocidos como cobalaminas, los cuales son: la cianocobalamina que es un producto artificial formado a partir del carbón activado, que siempre contiene una traza de cianuro para purificar la hidroxicobalamina, esta última es una forma inyectable de esta vitamina de origen bacteriano para uso médico; y finalmente, las dos formas de origen natural de cofactor de la vitamina $B_{12}$ en el cuerpo humano: la 5-desoxiadenosilcobalamina $(adenosilcobalamina-AdoB_{12})$ cofactor de la metilmalonil coenzima A mutasa y la metilcobalamina $(MeB_{12})$ cofactor de la enzima metionina sintasa que es responsable de la conversión de la homocisteína a metionina y de 5-metiltetrahidrofolato en ácido tetrahidrofólico.
* El término $B_{12}$ puede ser utilizado correctamente para referirse a la cianocobalamina, la forma principal de $B_{12},$ utilizada en los alimentos y en suplementos nutricionales. Generalmente esto no crea ningún problema, excepto tal vez, en casos poco frecuentes de daño en los nervios ópticos debido a los altos niveles de cianuro en la sangre ocasionados por el consumo de cigarrillos. Para evitar esto último se requiere dejar de fumar o sumistrar otra forma de $B_{12}$ para disminuir los problemas oculares. Sin embargo la ambliopía generada por el tabaquismo es una enfermedad poco frecuente y aún no está claro si es síntoma de una particular hipovitaminosis $B_{12}$ que es resistente al tratamiento con cianocobalamina.

Finalmente está la llamada pseudovitamina $B_{12}$ que hace referencia a los análogos de $B_{12}$ que son biológicamente inactivos en los seres humanos y, sin embargo, están presentes junto a la $B_{12}$ en el cuerpo, en muchos alimentos y tal vez en suplementos nutricionales y alimentos fortificados.

La biológicamante inactiva pseudovitamina $B_{12}$ está predominantemente presente en la mayoría de las cianobacterias, incluyendo la spirulina y en algunas algas, como la Asakusa-nori seca (Porphyra tenera).

## Historia

La deficiencia de $B_{12}$ es la consecuencia de la anemia perniciosa que generalmente era fatal y tenía una etiología desconocida cuando fue descrita por primera vez en la medicina. Tanto la cura para esta enfermedad como la vitamina $B_{12}$ fueron descubiertas por accidente cuando George Whipple se encontraba realizando experimentos en los que se inducía la anemia perniciosa mediante sangrado en perros, para luego darles de comer diferentes alimentos y observar cuál de las dietas les permitió recuperarse más rápidamente. Durante este proceso, descubrió que la ingesta de grandes cantidades de hígado parecía curar más rápidamente la anemia por pérdida de sangre. Por lo tanto, planteó la hipótesis de que la ingesta de hígado podría ser el tratamiento contra la anemia perniciosa. El señor Whipple reportó señales de éxito en 1920.

Tras una serie de cuidadosos estudios clínicos, George Richards Minot y William Parry Murphy, se propusieron aislar parcialmente la sustancia presente en el hígado causante de la cura de la anemia en los perros, y descubrieron que era el hierro. También encontraron que otra sustancia curaba la anemia perniciosa en los seres humanos, misma que no tuvo efecto en los perros analizados. El factor específico para el tratamiento de este tipo de anemia, hallado en el jugo de hígado, fue encontrado por esta coincidencia. Minot y Murphy informaron de estos experimentos en 1926. Siendo este el primer progreso real para el tratamiento de esta enfermedad. Pese a este descubrimiento, desde hacía ya varios años los afectados estaban obligados a ingerir grandes cantidades de hígado crudo o beber enormes cantidades de jugo de hígado.

En 1928 el químico Edwin Joseph Cohn preparó un extracto de hígado que fue de 50 a 100 veces más potente que los productos naturales del hígado. El extracto fue el primer tratamiento viable para la enfermedad. En 1934 Whipple, Minot y Murphy compartieron el premio nobel de fisiología o medicina por su trabajo inicial en el que señalan el camino a un tratamiento efectivo.

A su vez, estos eventos finalmente llevaron al descubrimiento de la presencia en el jugo de hígado de la vitamina hidrosoluble conocida como vitamina $B_{12}.$ En 1947 Mary Shaw Shorb fue provista de un subsidio de USD $400 y colaboró en un proyecto junto a Karl August Folkers y la empresa Merck & Co. para desarrollar el denominado «ensayo de LLD» para la $B_{12}.$ LLD es el acrónimo de Lactobacillus lactis Dorner que es una cepa bacteriana que requiere del «factor LLD» para su crecimiento, el cual fue finalmente identificado como $B_{12}.$ Shorb y sus colegas utilizaron el «ensayo LLD» para extraer rápidamente el factor para contrarrestar la anemia perniciosa a partir de extractos de hígado. La forma pura de $B_{12}$ fue aislada de esta manera en 1948, gracias a los aportes químicos de Shorb, Folkers (Estados Unidos) y de Alexander Robert Todd (Gran Bretaña). Por este descubrimiento, Mary Shorb y Karl Folkers recibieron el premio de Mead Johnson de la Sociedad Estadounidense de Ciencias de la Nutrición.

La estructura química de la molécula fue determinada por Dorothy Crowfoot Hodgkin y su equipo de colaboradores en 1956 basándose en los datos arrojados por la cristalografía de rayos X. Durante el transcurso de la década de 1950 fueron desarrollados los métodos de producción en grandes cantidades de esta vitamina a partir de cultivos de bacterias, los cuales condujeron a la forma moderna del tratamiento de la anemia perniciosa.

La síntesis artificial total de la $B_{12}$ fue reportada por Robert Burns Woodward y Albert Eschenmoser en 1972, y sigue siendo una de las hazañas clásicas de la síntesis orgánica. Se sabe que las especies de los siguientes géneros son conocidas por sintetizar la vitamina $B_{12}:$ acetobacterium, enterobacter, agrobacterium, alicaligenes, azotobacter, bacillus, clostridium, corynebacterium, flavobacterium, lactobacillus, micromonospora, mycobacterium, nocardia, propionibacterium, protaminobacter, proteus, pseudomonas, rhizobium, salmonella, serratia, streptomyces, streptococcus y xanthomonas.

## Estructura

Bioquímicamente hablando la vitamina $B_{12}$ es la más compleja de las vitaminas. El término cobalamina hace referencia a un grupo o familia de compuestos con una estructura específica. La $B_{12}$ es una de estas cobalaminas que resulta de la unión asimétrica de cuatro anillos pirrólicos, formando un grupo macrocíclico casi planar (núcleo de corrina) en torno a un ion central de cobalto. El anillo de corrina es similar al anillo porfirínico, que también puede ser encontrado en el grupo hemo, la clorofila y en los citocromos; y se diferencia de estos por su asimetría en las uniones entre los grupos pirrólicos. En esta estructura, el cobalto posee seis valencias, cuatro de las cuales forman un enlace covalente con los átomos de nitrógeno de los anillos pirrólicos. La quinta valencia de coordinación siempre se encuentra unida a un pseudonucleótido complejo, el 5,6-dimetilbencimidazol, casi perpendicular al núcleo y, finalmente, cuando la sexta valencia se une a diversos radicales produce los diferentes derivados de la cobalamina. Cuando se une un grupo de cianuro $(CN^-)$ forma la cianocobalamina, cuando la unión es con un grupo hidroxilo compone la hidroxicobalamina, cuando se conecta a un grupo metilo $(CH_3-)$ crea la metilcobalamina o la desoxiadenosilcobalamina; con el grupo de C5' de la desoxirribosa de esta última, forma el enlace covalente con el Co.

La vitamina $B_{12}$ es un descriptor genérico de un grupo de moléculas de cobalto y sus anillos de corrina, que son definidos por su particular función en el cuerpo. Todas las moléculas de sustrato corrina-cobalto de la $B_{12},$ solo son sintetizadas por bacterias. Sin embargo, y excepto en los poco frecuentes casos y después de que esta síntesis está completa, el cuerpo humano tiene la capacidad de convertir cualquier forma de $B_{12}$ en una forma activa, por medio de la eliminación enzimática de ciertos grupos prostéticos de químicos desde el átomo de cobalto y su posterior sustitución por otros grupos.

Todas las diversas formas de $B_{12}$ (vitámeros), cristales y soluciones a base de agua, son de color rojo muy oscuro debido al complejo de corrina-cobalto.

### Formas

* La cianocobalamina es uno de los vitámeros del complejo B, ya que puede ser metabolizada en el cuerpo por una forma de coenzima activa. Sin embargo, la cianocobalamina de $B_{12}$ no se produce en la naturaleza, sino que es un subproducto hecho de otras formas de $B_{12}$ que son aglutinantes con alta afinidad con el cianuro $(CN^-),$ el cual captan en el proceso de purificación de la vitamina realizado con carbón activado después de que esta es producida por las bacterias en el proceso industrial. Dado que la forma de cianocobalamina de $B_{12}$ es fácil de cristalizar y no es propensa a la oxidación por aire, es utilizada normalmente como una forma de vitamina $B_{12}$ para los aditivos alimentarios y en muchos multivitamínicos comunes. Sin embargo, esta forma no es exactamente igual a la natural, en cuanto al número de vitámeros que pueden activarla. Puede ser llamada correctamente vitamina $B_{12},$ pero tan solo es una forma de ella; por lo tanto, toda cianocobalamina es vitamina $B_{12},$ pero no toda $B_{12}$ es cianocobalamina. La cianocobalamina pura es de color rosa oscuro debido a la mayor presencia de cristales octaédricos de cobalto(II)alamina $(Co^{2+}),$ los cuales están bien formados y son un milímetro más grande.
* La hidroxicobalamina es otra de las formas de vitamina $B_{12}$ que se encuentra comúnmente en farmacología, pero su presencia en el cuerpo humano no es común. A veces denota $B_{12}$ a que es producida por bacterias y que luego se transforma en cianocobalamina en la etapa de filtración con carbón activado. La hidroxicobalamina tiene una marcada afinidad con los iones de cianuro y ha sido utilizada como antídoto contra el envenenamiento con este. Su presentación más frecuente es una solución inyectable a base de agua. Se cree que puede ser convertida más fácilmente que la cianocobalamina a las formas enzimáticas activas de vitamina $B_{12},$ pero es un poco más costosa que la cianocobalamina y su retención por el cuerpo es más prolongada. Ha sido utilizada como sustituto de la $B_{12}$ en situaciones en las que la se desea seguridad adicional en su actividad. La administración intramuscular de la hidroxicobalamina también es un tratamiento preferido para los pacientes pediáticos con enfermedades metabólicas intrínsecas a la cobalamina, y en pacientes con ambliopía producida por el tabaquismo —que se cree que tal vez tenga relación con la cantidad de cianuro en el humo del cigarrillo—; y para el tratamiento de pacientes con anemia perniciosa que tengan además una neuropatía óptica.
* La adenosilcobalamina $(AdoB_{12})$ y la metilcobalamina $(MeB_{12})$ son las dos formas enzimáticamente activas del factor $B_{12}$ que ocurren naturalmente en el cuerpo. La mayor parte de las reservas del cuerpo son almacenadas como adenosilcobalamina $B_{12}$ en el hígado, que luego es convertida a la otra forma de metilcobalamina según sea necesario.

## Mecanismo de acción

La coenzima $B_{12}$ tiene un enlace C-Co reactivo que participa en tres tipos principales de reacciones catalizadas por enzimas, a saber:

* Con las isomerasas:

    Se producen reordenamientos por los cuales un átomo de hidrógeno es directamente transferido entre dos átomos adyacentes concomitantes con el intercambio del segundo sustituyente X, que puede ser un átomo de carbono con sustituyentes, un átomo de oxígeno de un alcohol, o una amina. Estos utilizan la forma adenosilcobalamina (AdoB12) de la vitamina.
* Con las metiltransferasas:

    Transferencia de metilo $(CHB_3-)$ entre dos moléculas. Estos utilizan la forma metilcobalamina $(MeB_{12}).$
* Con las deshalogenasas:

    Se generan reacciones consistentes en la extracción de un átomo del halógeno de una molécula orgánica. Las enzimas de esta clase no han sido indentificadas en los seres humanos.

En los humanos, se conocen dos grandes familias de enzima de coenzima $B_{12}$ dependiente correspondientes a los dos primeros tipos de reacción antes mencionados. Estos se caracterizan por las siguientes dos enzimas:

* Metilmalonil coenzima A mutasa: es una isomerasa que utiliza la forma $AdoB_{12}$ y la reacción tipo 1 para catalizar un reordenamiento estructural de carbono (el sustiyente X es COSCoA-). La reacción con la metilmalonil-CoA la convierte de su enantiómero L-metilmalonil-CoA a la succinil-coA, un importante paso que permite la extracción de la energía de las proteínas y las grasas. Esta funcionalidad se pierde a causa de una deficiencia de vitamina $B_{12}$ y puede ser clínicamente medida gracias al aumento del nivel del ácido metilmalónico. Lamentablemente, un elevado nivel de este ácido, aunque es susceptible a la deficiencia de vitamina $B_{12},$ tal vez lo sea en demasía, y por esto no todos los que lo tienen en niveles altos sea a causa de una deficiencia de esta vitamina. Por ejemplo, se considera que un paciente tiene niveles altos de este ácido cuando está en una concentración de entre el 90 y el 98 %; sin embargo, del 20 al 25 % de los pacientes mayores de 70 años tienen niveles elevados de ácido metilmalónico; no obstante, entre el 25 al 33 % de ellos no presentan hipovitaminosis $B_{12}.$ Es por esta razón que la evaluación de los niveles de este ácido no se realiza de manera rutinaria en los ancianos. No existe una prueba de referencia para la deficiencia de vitamina $B_{12},$ ya que cuando se presenta tal deficiencia, los valores séricos pueden mantenerse mientras que las reservas en los tejidos se agotan. Por lo tanto, los valores de la vitamina $B_{12}$ en el suero sanguíneo pueden estar por encima del punto de corte de la deficiencia, lo que no indica necesariamente si el balance es adecuado. La metilmalonil coenzima A mutasa es necesaria para una adecuada síntesis de la mielina (más detalles en la sección función enzimática), la cual no resulta afectada por la administración de suplementos de folato, que es la forma aniónica del ácido fólico conocido también como vitamina $B_9.$
* La metionina sintasa es una enzima metiltransferasa que utiliza la metilcobalamina y tiene una reacción del tipo 2 para transferir un grupo de metilo del 5-metiltetrahidrofolato a la homocisteína, generando de esta manera el tetrahidrofolato y la metionina. Esta capacidad se pierde por la hipovitaminosis $B_{12},$ lo que en consecuencia aumenta los niveles de homocisteína y la captura de folatos como el 5-metil-tetrahidrofolato, por lo tanto el tetrahidrofolato (la forma activa del folato) no puede ser recuperada. El tetrahidrofolato desempeña un papel importante en la síntesis del ADN, así que una cantidad reducida de este compuesto conlleva a una producción ineficiente de células de rápida rotación, en particular de los glóbulos rojos y también las células de la pared intestinal que son las responsables de su absorción. El correcto balance de tetrahidrofolato puede ser recuperado por la acción de la metionina sintasa o también a partir del folato fresco por ingesta. Por lo tanto, todos los problemas provocados por la hipovitaminosis $B_{12}$ en la producción de ADN, las apariciones de anemia perniciosa y de la anemia megaloblástica, puden resolverse si el folato está presente en la dieta. Es así como, las funciones más conocidas de la vitamina $B_{12}:$ la participación en la síntesis del ADN, la división celular y la prevención de la anemia; son en realidad funciones facultativas que están medidas por conservación de la $B_{12}$ para una forma activa de folato necesaria para la eficiente producción de ADN. En las bacterias también han sido descubiertas otras enzimas metiltransferasa cobalamina dependientes, tales como la coenzima metiltetrahidrometanopterina ciclohidrolasa (Me-H4-MPT) y la coenzima M metil transferasa.

### Función enzimática

Si el folato está presente en buena cantidad, las enzimas de la familia metilmolonil-CoA mutasa exhiben sus efectos secundarios más directos y característicos, puntualmente lo relativo al sistema nervioso. Esto se debe a que las reacciones del tipo metiltransferasa están implicadas en la regeneración del ácido fólico y, por lo tanto, son menos evidentes cuando hay suficiente cantidad de folato.

Desde finales de 1990, en muchos países se ha comenzado a fortificar la harina con ácido fólico, por lo que la deficiencia de folato ahora es menos frecuente. Así mismo, en los hospitales, ya que la pruebas más simples de ADN síntetico-susceptible que determinan la existencia de anemia y para determinar el tamaño de los eritrocitos, detectan de modo más simple y directo los efectos bioquímicos del folato. Se piensa que los efectos de la metionina sintasa dependiente en la hipovitaminosis $B_{12}$ no se deben a problemas de sintetización del ADN, como se creía anteriormente, ahora se considera que se deben a una elevación más simple y menos evidente de la homocisteína en sangre y orina (homocisteinuria). Esta condición puede causar daños a largo plazo en las arterias y desmejora la coagulación, haciendo que la persona sea propensa a sufrir de ataques cerebrovasculares e infartos al corazón, no obstante, este proceso es difícil de separar de otros procesos degenerativos comunes asociados a la arterosclerosis y al envejecimiento.

El daño específico a la mielina, resultado de la deficiencia de vitamina $B_{12},$ incluso en presencia de cantidades adecuadas de folato y metionina, es el más notorio de los problemas de deficiencia de esta vitamina. Se le ha vinculado más directamente a la $B_{12}$ a causa de las reacciones relacionadas con la coenzima metilmalonil A mutasa, que es absolutamente necesaria para convertir esta en la conenzima succinila A. La ausencia de esta segunda reacción conlleva a la elevación del ácido metilmalónico, que es un estabilizador de la mielina. Sus altos niveles evitan la correcta síntesis de los ácidos grasos, o hace que el ácido metilmalónico sea incorporado en vez de los ácidos grasos. Si este ácido graso anómalo es incorporado posteriormente a la mielina, la resultante será muy débil y se producirá una subsecuente desmielización. El resultado es la degeneración subaguda combinada del sistema nervioso central y de la médula espinal, aunque el o los mecanismos exactos no se conocen con certeza. Cualquiera que sea la causa, se sabe que la deficiencia de $B_{12}$ causa neuropatías periféricas, incluso si el ácido fólico está presente en suficiente cantidad y, por lo tanto, la anemia no está presente.

Gracias a un mecanismo indirecto, las reacciones de la vitamina $B_{12}$ dependientes de la metionina sintasa también pueden tener efectos neurológicos. Los folatos, en concreto 5, 10 -metilentetrahidrofolato; y la vitamina $B_{12}$ intervienen en la metilación de la homocisteína a metionina y en la síntesis de S-Adenosil metionina. Es necesaria la metionina adecuada —así como el adecuado folato, de lo contrario ha de ser obtenido en la dieta, si es que no se regenera a partir de la homocisteína mediante una reacción dependiente de $B_{12}—;$ para la sintetización de la S-Adenosil metionina (SAMe, por sus siglas en inglés), que a su vez es necesaria para la metilación de los fosfolípidos de la vaina de mielina. Aunque la producción de la S-Adenosil metionina no es $B_{12}$ dependiente, ayuda en el reciclado para la provisión de un sustrato adecuado para este (el aminoácido esencial metionina), ya que es asistido por la $B_{12}.$ La S-Adenosil metionina está involucrada en numerosas reacciones de metilación que implican proteínas, fosfolípidos, ADN, el metabolismo de ciertos neurotransmisores, catecolaminas y en el metabolismo del cerebro. Estos neurotransmisores son importantes para mantener el buen estado de ánimo, lo que posiblemente explica por qué la depresión está asociada con la deficiencia de $B_{12}.$ La metilación de los fosfolípidos de la vaina de mielina también puede depender del folato adecuado, que a su vez es dependiente del reciclado de la metionina sintasa, a menos que sea ingerido en cantidades relativamente altas. La deficiencia de folatos y vitamina $B_{12}$ puede causar trastornos neurológicos y psiquiátricos similares, incluyendo depresión, demencia, y mielopatía desmielinizante. Los efectos neurotóxicos de altos niveles plasmáticos de homocisteína (hiperhomocisteína) también pueden tener una función neurológica en trastornos psiquiátricos asociados a un déficit de folatos y $B_{12}.$ En población anciana bajos niveles de $B_{12}$ y folatos, se asocia a atrofia cerebral, deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer.

## Absorción y transporte

La fisiología humana de la vitamina $B_{12}$ es compleja, por lo tanto es propensa a sucesos que conducen a su deficiencia. La $B_{12}$ debe ser liberada de la unión a las proteínas por la acción de las peptidasas digestivas tanto en el estómago como en el intestino delgado. El ácido gástrico libera la vitamina de las partículas de alimentos; por lo tanto, los antiácidos y los medicamentos que bloquean los ácidos, especialmente los inhibidores de la bomba de protones, pueden inhibir la absorción de la vitamina $B_{12}.$ La posibilidad de sufrir de hipovitaminosis $B_{12}$ aumenta con la edad, ya que algunas personas producen menos ácidos estomacales a medida que envejecen.

Las proteínas R, como la haptocorrina y la cobalofilina, son proteínas especiales que se unen a la $B_{12},$ las cuales se producen en las glándulas salivales. Ellas deben esperar hasta que la vitamina haya sido liberada de las proteínas en los alimentos por la pepsina estomacal. La $B_{12}$ se une a las proteínas R para evitar la degradación de esta vitamina en el ambiente ácido del estómago.

Este patrón de secreción de una proteína de unión, secretada en el paso digestivo anterior, se repite una vez más antes de la absorción. La siguiente proteína de unión es el factor intrínseco (FI), una proteína sintetizada por las células parietales gástricas, esta proteína es secretada en respuesta a la histamina, la gastrina y a la pentagastrina, así como por la presencia de alimentos. En el duodeno, las proteasas digieren las proteínas R y liberan la vitamina $B_{12},$ que entonces se une al factor intrínseco para formar el complejo $B_{12}+FI.$ La $B_{12}$ debe adherirse al factor intrínseco para que sea absorbida, ya que los enterocitos en el íleon terminal del intestino delgado solo reconocen el complejo $B_{12}+FI;$ además el factor intrínseco protege a la vitamina del catabolismo de las bacterias intestinales.

La absorción de la vitamina $B_{12}$ de los alimentos requiere, por lo anterior, una rigurosa masticación (para homogeneizar la $B_{12}$ con las proteínas R), que el factor intrínseco del estómago, las células exocrinas del páncreas y el intestino delgado estén sanos y en perfecto funcionamiento. Los problemas con uno o cualquiera de estos órganos y con una o cualquiera de sus funciones hacen posible la deficiencia de vitamina $B_{12}.$ Las personas que carecen del factor intrínseco tienen una menor capacidad para absorber la vitamina $B_{12}.$ En la anemia perniciosa existe la ausencia del factor intrínseco debido a la gastritis atrófica autoinmune, en la cual se crean anticuerpos contra las células parietales. Estos anticuerpos pueden irse, de manera alternativa, en contra del factor intrínseco aprisionándolo, inhibiendo de esta manera que se lleve a cabo su función protectora de la $B_{12}.$ Debido a la complejidad del proceso de absorción de la $B_{12},$ los pacientes geriátricos, muchos de los cuales presentan altos niveles de ácido fólico en sangre debido a la función reducida de las células parietales; tienen un mayor riesgo de desarrollar una hipovitaminosis $B_{12}.$ Lo que implica una excreción por las heces de entre un 80 a un 100 % de la dosis oral de esta vitamina, en comparación con el 30 a 60 % de excreción en heces que se ve en individuos con factor intrínseco adecuado.

Una vez que el complejo $B_{12}+FI$ es reconocido por los receptores ideales especializados, es transportado al sistema porta hepático. A continuación la vitamina es transferida a la transcobalamina II $(B_{12}+TC-II),$ que sirve con el distribuidor en el plasma. Los defectos hereditarios en la producción de las trascobalaminas y sus receptores pueden producir deficiencias funcionales de la $B_{12}$ y producir la anemia megaloblástica infantil y la anormal bioquímica relacionada con la $B_{12},$ incluso en algunos casos con niveles normales de vitamina $B_{12}$ en la sangre. Para que la vitamina pueda ser útil al interior de las células, el complejo de $B_{12}+TC-II$ ha de unirse a un receptor celular y producirse así la endocitosis. La transcobalamina-II es degradada por un lisosoma. La $B_{12},$ finalmente libre, es lanzada al citoplasma, en donde puede ser transformada a la coenzima adecuada gracias a la acción de las enzimas celulares mencionadas anteriormente.

Es importante señalar que las investigaciones sobre la absorción intestinal de la vitamina $B_{12}$ indican que el límite superior por dosis única, en condiciones normales, es de aproximadamente 1,5 μg: «Los estudios en personas sanas indicó que alrededor de 1,5 μg son asimilados cuando una única dosis, que varía de 5 a 50 mg, es administrada por vía oral. En un estudio similar, realizado por Swendseid et ál., declararon que la absorción máxima promedio fue de 1,6 μg [...]».

La cantidad total de vitamina $B_{12}$ almacenada en el cuerpo humano es de aproximadamente 2 a 5 mg en adultos. Alrededor del 50 % de esta cantidad es almacenada en el hígado. La bilis es el principal medio de excreción; sin embargo, la mayoría de la $B_{12}$ secretada en la bilis es reciclada a través de la circulación enterohepática. El exceso de $B_{12}$ más allá de la capacidad de unión en la sangre es excretada normalmente en la orina. Debido a la extremadamente eficiente circulación enterohepática de la vitamina $B_{12},$ el hígado puede almacenarla durante varios años sin pérdida de su valor; por lo tanto, es rara la deficiencia nutricional de esta vitamina. La velocidad de cambio de los niveles de $B_{12}$ dependen del equilibrio entre la cantidad ingerida, la cantidad excretada y la cantidad absorbida. La hipovitaminosis $B_{12}$ puede aparecer en un año si las cantidades almacenadas iniciales son bajas debido a factores genéticos y desfavorables, o puede que aparezca luego de décadas. En los bebés, la hipovitaminosis $B_{12}$ puede aparecer mucho más rápidamente.

## Fuentes

### Naturales

En última instancia, los animales, incluidos los humanos, debemos obtener la vitamina $B_{12}$ directa o indirectamente de las bacterias, estas pueden habitar una sección del intestino que es distal a la sección en donde es absorbida. Es por esto que los animales herbívoros han de obtener la $B_{12}$ de las bacterias alojadas en su rumen o, si se da la fermentación del material vegetal en el epigaster; por ingestión de las heces cecotropas.

La vitamina $B_{12}$ puede ser encontrada en la mayoría de los alimentos de origen animal, incluidos los peces y mariscos, carnes (especialmente el hígado de los vacunos), carne de aves, huevos, leche y sus derivados. Sin embargo, en la yema y en la clara del huevo, la vitamina $B_{12}$ disminuye marcadamente su capacidad de unión después del tratamiento térmico.

También existen unos pocos fermentos de origen vegetal como posibles fuentes de vitamina $B_{12}$ natural que parece ser biológicamente activa, pero ninguno de ellos ha sido probado en humanos.

Ciertos fabricantes del té fermentado kombucha, listan a la vitamina $B_{12}$ natural como presente en su producto. Una de las marcas comerciales indica que el contenido de esta vitamina en su producto es del 20 % del valor diario recomendado. Lo que puede convertir al kombucha en una potencial alta fuente de esta vitamina; debido a que este té es producido por una simbiosis entre la levadura y bacterias, la posibilidad de que contenga $B_{12}$ no contradice los conocimientos actuales. No obstante, no se han publicado estudios científicos confirmando el hecho, como tampoco se sabe si la vitamina contenida en este producto sea biológicamente activa en humanos.

Se ha encontrado que un té negro fermentado japonés, conocido como batabata-cha, podría contener $B_{12}$ biológicamente activa. A diferencia del kombucha que se elabora mediante la fermentación del té ya preparado, el batabata-cha es fermentado cuando aún es hoja.

También existen fuentes naturales no convencionales de vitamina $B_{12},$ pero su utilidad como fuente alimenticia es dudosa. Por ejemplo, las plantas cosechadas que no hayan sido lavadas escrupulosamente pueden contener restos de $B_{12}$ de las bacterias presentes en el suelo circundante. La $B_{12}$ también se encuentra en lagos si el agua no ha sido desinfectada. Ciertos insectos como las termitas contienen $B_{12}$ producida por las bacterias en su intestino, de manera análoga a la de los rumiantes. El tracto intestinal humano en sí, puede contener bacterias productoras de $B_{12};$ pero no está claro si producen la suficiente cantidad para satisfacer las necesidades nutricionales.

### Artificiales

Como ya se mencionó, la cianocobalamina es uno de los vitámeros del complejo B; y ya que es fácil de cristalizar y no es propensa a la oxidación por aire, es comúnmente utilizada como aditivo alimentario y en multivitamínicos. Esta es convertida a sus formas activas por el hígado: la hidroxicobalamina y, luego, en metilcobalamina y en adenosilcobalamina.

La vitamina $B_{12}$ es agregada como suplemento en muchos alimentos procesados y también está disponible en forma de píldoras como los suplementos multivitamínicos. También está disponible para personas sanas en forma líquida, parche transdérmico, gel nasal o inyectable, ya sea solos o en combinación con otros suplementos. Es un suplemento común en bebidas energizantes, por lo general en la mínima cantidad diaria recomendada. Los suplementos de vitamina $B_{12}$ son eficaces para la prevención de deficiencias, especialmente entre los vegetarianos, y a menudo son comercializados como suplementos para perder peso. Sin embargo, no se han publicado estudios científicos que demuestren que la $B_{12}$ sea efectiva para bajar de peso.

La presentación sublingual, en la que la $B_{12}$ presumiblemente es absorbida más directamente bajo la lengua, no ha demostrado ser necesario o útil, a pesar de que se han estado comercializando un número de pastillas, píldoras, e incluso una presentación similar a un confite, diseñada para ser lentamente diluida bajo la lengua. No se encontraron diferencias significativas en un estudio realizado en el 2003 en los niveles de absorción en el suero sanguíneo entre la cobalamina inyectable y la sublingual de 0,5 mg. Los métodos sublinguales de reemplazo solo son eficaces debido a las típicamente altas dosis (0,5 mg) que son ingeridas, pero no a causa de su substución. Como se señala más adelante, tales dosis muy altas de $B_{12}$ oral pueden ser eficaces como tratamientos, incluso si la absorción del tracto gastrointestinal se ve afectada por la atrofia gástrica (anemia perniciosa).

Las inyecciones y los parches, a veces son utilizados si la absorción digestiva está deteriorada, pero hay evidencia de que este curso de acción puede no ser necesario debido a la alta eficiencia de los suplementos orales modernos (en dosis de entre 0,5 a 1 mg o más). Incluso la anemia perniciosa puede ser tratada en su totalidad por vía oral. Estos suplementos tienen grandes dosis de la vitamina, entre el 1 al 5 % de dosis oral de $B_{12}$ cristalina libre, que es absorbida a lo largo del intestino por difusión pasiva.

Sin embargo, si el paciente tiene problemas congénitos de la metiltransferasa —enfermedad cobalamina C, aciduria metilmalónica combinada u homocistinuria—, el tratamiento más apropiado sería con hidroxicobalamina intravenosa, intramuscular, o vía transdérmica.

El suplemento spirulina no es considerado como una fuente fiable de vitamina $B_{12},$ ya que principalmente contiene pseudovitamina $B_{12},$ que es biológicamente inactiva en los seres humanos. Las compañías que comercian con ella y le hacen promoción, reclaman que es una fuente importante de esta vitamina, basándose en ensayos no publicados y dicen no aceptar críticas de organizaciones científicas independientes. La Academia de nutrición y dietética de los Estados Unidos y los Dietistas de Canadá en su documento sobre su posición en cuanto a las dietas vegetarianas, establecen que el suplemento spirulina no es una fuente fiable de vitamina $B_{12}$ activa. La literatura médica disponible al respecto, también advierte que este suplemento no es una fuente de $B_{12}.$

**Suplementos sin cianuro**

Recientemente la metilcobalamina sublingual está disponible en comprimidos de 1 mg. Estas pastillas tienen mayor biodisponibilidad que la cianocobalamanina. Con la metilcobalamina no se libera cianuro, aunque la cantidad en una tableta de cianocobalamina es el 2 % del peso, o 20 μg (tabletas de 1 mg), cantidad de cianuro que es mucho menor de la que se ingiere en muchos de los alimentos naturales. No obstante, la seguridad de la cianocobalamina no ha sido seriamente investigada, la seguridad de los otros tipos de $B_{12}$ sí está bien establecida.

### Algas: fuente controvertida

La «Vegan Society» del Reino Unido, el «Vegetarian Resource Group» y el «Comité de médicos por una medicina responsable», entre otros, recomiendan insistentemente a los veganos, que consuman alimentos fortificados con $B_{12}$ o que tomen un suplemento de esta vitamina, diaria o semanalmente, para cubrir la ingesta recomendada.

Para los veganos, cuyos alimentos no proporcionan fuentes de vitamina $B_{12,}$ y para cualquier persona que desee obtener esta vitamina de fuentes diferentes a los alimentos de origen animal, es importante saber que algunas de estas fuentes contienen ninguna o poca cantidad de la pseudovitamina $B_{12}$ o son ricos en esta pseudovitamina biológicamente inactiva (análoga). Sin embargo, no ha habido ensayos en humanos, significativos y con un tamaño de muestra suficiente, que demuestren la actividad enzimática de la $B_{12}$ de fuentes bacterianas y algas marinas comestibles como la Chlorella y las laver; aunque se ha notificado que algunas de estas fuentes parecen contener $B_{12}$ químicamente idéntica a la vitamina biológicamente activa. Sin embargo, de entre estas fuentes, solo se ha publicado que las algas marinas frescas como la Susabi-nori (Porphyra yezoensis) han demostrado tener actividad de vitamina $B_{12}$ en ratas con hipovitaminosis $B_{12}.$ Esto no se ha demostrado aún con la Chlorella y ningún estudio en ratas de cualquier fuente de $B_{12}$ que sea algún alga, ha sido confirmado por un segundo estudio independiente. La posibilidad de que las algas contengan algún derivado activo de $B_{12}$ sigue siendo un tema de activa investigación, sin resultados que lleven a un consenso en la comunidad internacional.

## Síntesis y producción industrial

La producción industrial de la vitamina $B_{12}$ es posible gracias a proceso de fermentación por microorganismos seleccionados. Streptomyces griseus, una bacteria que fue considerada como un hongo, fue durante muchos años la fuente de $B_{12}$ en el medio comercial. Las especies Pseudomonas denitrificans y Propiobacterium shermanii son las de mayor uso en la actualidad. (Generalmente son cultivadas en condiciones especiales para mejorar el rendimiento y, al menos una empresa la Rhône-Poulenc de Francia, que se ha fusionado con Sanofi-Aventis) utiliza cepas modificadas gracias a la ingeniería genética de una o ambas de estas especies. Dado que un buen número de especies de Propionibacterium no producen exotoxinas o endotoxinas y son consideradas, en general, como seguras para uso humano según la Administración de alimentos y medicamentos de Estados Unidos, quien le ha concedido la condición de «Generalmente reconocido como seguro» para los organismos que son usados para la fermentación, siendo estas bacterias modificadas las preferidas por esta administración para la producción de vitamina $B_{12}.$

Véase cianocobalamina para conocer más detalles sobre la preparación química de los análogos de cobalto reducido de esta vitamina. Para la preparación de las formas fisiológicas de esta vitamina véanse adenosilcobalamina y metilcobalamina.

## Deficiencia

### Causas

Existen diversos orígenes de la hipovitaminosis $B_{12}$ , ya que la falta de cualquiera de los pasos de la compleja metabolización que sufren las cobalaminas desde los alimentos hasta su utilización por las células, ocasiona la interrupción de esta y por lo tanto la posibilidad de desarrollar una deficiencia de cobalaminas. Entre las causas se encuentran:

* Dieta restrictiva
* Desórdenes gástricos
* Desórdenes mixtos
* Desórdenes intestinales
* Defectos ileales (del íleon, porción del intestino delgado, especialmente un padecimiento conocido como "Síndrome de intestino corto")
* Desórdenes del transporte plasmático
* Desórdenes del metabolismo celular

### Cuadro clínico

Los síntomas de la hipovitaminosis $B_{12}$ incluyen manifestaciones no específicas de: megaloblastosis, anemia, pérdida de peso; y características específicas ocasionadas por la deficiencia de cobalaminas, principalmente alteraciones neurológicas. El grupo de síntomas clásicos: palidez flavínica, glositis y parestesias, es la forma más habitual, aunque de manera consistente, de presentación. Otras formas de manifestación frecuentes derivan de la aparición de trastornos gastrointestinales o neuropsiquiátricos.

La hipovitaminosis $B_{12}$ produce una desmielinización discontinua, difusa y progresiva de los cordones dorsales y laterales de la médula espinal y de la corteza cerebral. Las principales características de la disfunción neurológica son su distribución simétrica y distal, fundamentalmente en manos y pies. Los síntomas más tempranos y comunes son: parestesias, entumencimiento y pérdida de la sensibilidad. Es frecuente la desorientación, la pérdida para sentir la vibración, especialmente las altas frecuencias. Puede haber disminución de los reflejos tendinosos profundos, pero la hiperreflexia y la espasticidad sobrevienen cuando los cordones laterales están involucrados. Con frecuencia se puede desarrollar trastornos de la marcha que pueden alcanzar la ataxia.

Las alteraciones mentales van desde la irritabilidad hasta la demencia, una similar a la enfermedad de Alzheimer, y es posible la aparición de: psicosis, esquizofrenia paranoide (locura megaloblástica) e incluso el coma. También puede presentarse: somnolencia, perversión del gusto, del olfato y de la visión, con ocasional atrofia óptica. La serie de disfunciones neurológica es larga y puede incluir: disfunción vesical, impotencia, hipotensión ortostática, disturbios visuales que pueden incluir la pérdida de la agudeza visual y de la percepción del color.

El síndrome Imerslund-Gräsbeck es una rara enfermedad en la que se presenta mala y selectiva absorción de cobalamina con proteinuria originada debido a un defecto en los receptores ileales.

La forma más eficaz de comprobar los niveles en sangre de vitamina B12, es analizando el ácido metilmalónico, pero no será fiable si se padece insuficiencia renal. Sin embargo, si los niveles elevados de ácido metilmalónico siguen acompañados de niveles elevados de ácido malónico, esto también puede indicar la enfermedad metabólica, a menudo pasada por alto, aciduria malónica y metilmalónica combinada (CMAMMA).

