Ibrutinib
# Ibrutinib

Ibrutinib (USAN, también conocido como PCI-32765 y comercializado bajo el nombre de Imbruvica™) es un inhibidor de la Tirosina kinasa de Bruton (BTK), un fármaco antineoplásico —anticanceroso— dirigido contra el cáncer producido por células B. Fue aprobado por la FDA en noviembre de 2013 para el tratamiento del linfoma de células de manto y en febrero de 2014 para el tratamiento de la leucemia linfática crónica. Se administra por vía oral. En enero de 2015, ibrutinib fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la macroglobulinemia de Waldenstrom, un tipo de linfoma no-Hodgkin. El tratamiento con ibrutinib mejora en algunos pacientes los síntomas de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) después de recibir un trasplante de células madre de sangre donada, conocido como trasplante alogénico.

## Mecanismo de acción

En estudios preclínicos con células de leucemia linfocítica crónica (LLC), ibrutinib promovía su apoptosis, inhibía su proliferación, y también evitaba la supervivencia de dichas células impidiendo la respuesta a estímulos proporcionados por el microambiente. Estos mecanismos confirmarían que la señalización de Ibrutinib inducen la apoptosis y/o altera tanto la migración celular como la adherencia a microambientes que protegerían a las células tumorales.

En los primeros estudios clínicos, la actividad de ibrutinib se ha descrito incluyendo una rápida reducción de la linfadenopatía acompañada por una linfocitosis transitoria.

Ibrutinib ha reducido la quimiotaxis de células LLC hacia las quimiocinas CXCL12 y CXCL13, inhibiendo la adhesión celular después de la estimulación en los receptorres de células B.

Juntos, estos datos son consistentes con un modelo mecánico mediante el cual Ibrutinib bloquea las señales BCR, lo que impulsa la apoptosis celular e interrumpe la migración celular y su adhesión a microambientes que protegen el tumor.

## Efectos adversos del ibrutinib

Los efectos adversos según la incidencia pueden ser:

Muy común (frecuencia superior al 10 %):

* Aumento de creatinina
* Trombocitopenia
* Diarrea
* Hemorragia
* Neutropenia
* Anemia
* Fatiga
* Dolores musculoesqueléticos
* Edema periférico
* Infecciones urinarias
* Náuseas
* Moratones
* Disnea
* Estreñimiento
* Erupción
* Dolor abdominal
* Vómitos
* Disminución del apetito
* Tos
* Pirexia
* Estomatitis
* Infección UTI
* Neumonía
* Infecciones de la piel
* Astenia
* Espasmos musculares
* Mareos
* Sinusitis
* Dolor de cabeza
* Deshidratación
* Dispepsia (indigestión)
* Petequias
* Artralgia
* Epistaxis (hemorragia nasal)

Frecuentes (del 1 al 10 %):

* Hemorragia (grado 3/4)
* Malignidades primarias secundarias

### Recaída en tratamiento con Ibrutinib

El tratamiento de la LLC con ibrutinib ha supuesto un cambio de paradigma ya que las recaídas han sido infrecuentes, no obstante, éstas se han producido y pueden ser debidas a las mutaciones en BTK y PLCG2 si bien los datos son todavía limitados.

### Tratamiento después de la suspensión de Ibrutinib

Cuando es necesario suspender el tratamiento con Ibrutinib el tratamiento posterior resulta difícil en la mayoría de los pacientes refractarios con recaída con LLC. La incorporación de nuevos fármacos (acalabrutinib y venetoclax) al tratamiento de la leucemia linfática crónica, el linfoma de células de manto y el Macroglobulinemia de Waldenstrom puede ser útil para los enfermos que tengan que discontinuar el tratamiento con ibrutinib y también como alternativa inicial.

## Historia del Ibrutinib

### Desarrollo de Ibrutinib - PCI-32765

Ibrutinib, de Pharmacyclics Inc. y Johnson & Johnson's Janssen Pharmaceutical, fue diseñado y sintetizado en Celera Genomics por Zhengying Pan, quien junto a un equipo de químicos y biólogos diseñaron en 2007 la estructura para la creación de una serie de pequeñas moléculas que inactivan la tirosina kinasa de Bruton (BTK) mediante la unión covalente de cisteína-481 cerca del dominio de unión a ATP de la BTK. Estas pequeñas moléculas inhibieron irreversiblemente la BTK mediante el uso de un aceptor de Michael para unirse a la cisteína de destino. En abril de 2006, Pharmacyclics adquirió todo el programa de descubrimiento y desarrollo de Celera Genomics sobre el inhibidor de BTK inhibidor, que incluía el compuesto denominado PCI-32765 (conocido como compuesto 13 inicialmente) y que posteriormente fue elegido para un mayor desarrollo preclínico basado en el descubrimiento de sus propiedades en vivo frente al linfoma. Desde 2006, los científicos de Pharmacyclics habían probado la molécula en varios ensayos clínicos donde se identificaron varias indicaciones clínicas específicas para el fármaco.

### Aprobación para su uso médico en LCM y LLC

La FDA aprobó su uso para el tratamiento del linfoma de células de manto (LCM), la leucemia linfática crónica y para la leucemia linfática crónica (LLC).

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), en julio de 2014, emitió un comunicado en el que recomendandaba la concesión de una autorización de comercialización de ibrutinib (Imbruvica) destinado para el tratamiento recidivante del linfoma de células de manto refractario (MCL) y la leucemia linfocítica crónica (CLL).

En 2018 se aprobó la ampliación del uso en Europa para los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) sin tratamiento previo —tratamiento de primera línea—. En España se aprobó su aplicación para pacientes sin tratamiento en enero de 2018. La ampliación del tratamiento con ibrutinib a primera línea se basó en los datos del ensayo clínico fase 3, aleatorizado y abierto RESONATE™-2, publicados en The New England Journal of Medicine (NEJM) en 2015.

### Ensayos clínicos

Se han realizado numerosos estudios clínicos en distintas fases de Ibrutinib en monoterapia o combinado con otros fármacos (Rituximab, bendamustina, ofatumumab, ciclofosfamida, doxorubicin, vincristina, prednisona y lenalidomida, entre otros). También se han realizado de Ibrutinib en combinación con venetoclax en pacientes con recidivas y tratados con venetoclax cuando ibrutinib no ha parado la progresión.

Está siendo estudiado para el tratamientos de linfoma linfocítico pequeño, linfoma difuso de células B grandes, mieloma múltiple y macroglobulinemia de Waldenstrom. Tiene potenciales efectos para el tratamiento de la artritis reumatoide (autoinmune). Un estudio publicado en 2014 mostró una mayor efectividad de ibrutinib frente a ofatumumab.

Los resultados de un estudio en fase 2 en combinación con ublituximab (anticuerpo monoclona anti-CD20) ha mostrado tasas de respuesta rápidas y altas debiendose definir, en ensayos de fase 3 el beneficio clínico a largo plazo de ublituximab en combinación con ibrutinib (ensayo de fase 3 NCT 02301156).

## Toxicidad

La dosis recomendada para el tratamiento de CLL es de 420 mg/día mediante una administración oral de cápsula con agua.

Los inhibidores de la tirosina cinasa, entre ellos el ibrutinib, producen efectos indeseados, fundamentalmente hemorragias y fibrilación auricular, aunque dependiendo de la molécula en distinto grado y gravedad.

Los pacientes deben ser informados que un extra en la dosis del ibrutinib no compensa la dosis omitida. Al estar clasificado como medicamento peligroso, se han de tomar precauciones apropiadas para el manejo y la disposición.

El tratamiento debería ser interrumpido para cualquier grado más alto que el 3 en toxicidad hematológica, neutropenia con infección o fiebre. En la tabla se muestra la modificación de la dosis recomendada para estas toxicidades:

La modificación de dosis para la toxicidad de Ibrutinib :

| Primera presencia | volver a empezar con 420 mg/día |
| - | - |
| Segunda presencia | volver a empezar con 280 mg/día |
| Tercera presencia | volver a empezar con 140 mg/día |
| Cuarta presencia | interrumpir tratamiento |

### Advertencias y precauciones de empleo

Se debe tener en cuenta la toxicidad, la interacción con otros medicamentos así como otras precauciones en su administración:

* Interacción con otros medicamentos

El metabolismo de ibrutinib es principalmente por el CYP3A4,la administración conjunta de inhibidores potentes o moderados del CYP3A4 con ibrutinib puede aumentar su exposición y en consecuencia, aumentar el riesgo de toxicidad.

Por el contrario, la administración conjunta de inductores del CYP3A4 puede reducir la exposición, y en consecuencia, producir un riesgo de falta de eficacia.

Por tanto, en la medida de lo posible, se debe evitar el uso concomitante de ibrutinib con inhibidores/inductores potentes o moderados del CYP3A4 y se debe considerar su administración conjunta únicamente cuando los posibles beneficios sean mayores que los riesgos potenciales.

En el caso de que se tenga que utilizar un inhibidor del CYP3A4, se debe vigilar estrechamente a los paciente por si presentaran signos de toxicidad debidos a ibrutinib. En el caso de que se tenga que utilizar un inductor del CYP3A4, se debe vigilar estrechamente al paciente por si presentara signos de falta de eficacia.

Aunque ibrutinib no tenga contraindicaciones tiene posibles efectos que requieren supervisión como:

* Leucostasis

Se han notificado casos de leucostasis en pacientes tratados con ibrutinib. Un número elevado de linfocitos circulantes (> 400 000/μl) puede aumentar el riesgo. Se debe considerar suspender temporalmente la administración del fármaco.

* Infecciones

En pacientes tratados se han observado infecciones (incluyendo septicemia, septicemia neutropénica, infecciones bacterianas, víricas o fúngicas). La mayor parte de los pacientes con infecciones mortales tenían también neutropenia. El riesgo de infecciones con ibrutinib en relación con los tratamientos de quimioterapia tradicionales sigue siendo alto.

* Citopenias

Se han notificado citopenias (neutropenia, trombocitopenia y anemia) de grado 3 o 4 aparecidas durante el tratamiento. Se debe vigilar el hemograma completo una vez al mes.

* Fibrilación auricular/flutter

Se ha notificado fibrilación auricular y flutter auricular en pacientes tratados con Ibrutinib especialmente en pacientes con factores de riesgo cardíaco, infecciones agudas y antecedentes de fibrilación auricular.

* Efectos sobre el intervalo QT

En un estudio de fase II, las evaluaciones del ECG mostraron que Ibrutinib́ producía una ligera disminución del intervalo QTF (media de 7,5 ms). Aunque no se conoce el mecanismo subyacente ni la relevancia de este hallazgo para la seguridad.

### Toxicidad para la reproducción

No debe utilizarse durante el embarazo. No hay datos relativos al uso de ibrutinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción.

## Polémica por el precio de ibrutinib

El periódico Wall Street Journal publicaba en enero de 2016 que el ibrutinib, un medicamento muy específico, tenía un precio o coste de entre 116.000 y 155.400 dólares estadounidenses (USD) el tratamiento anual en los Estados Unidos. A pesar de los previsibles descuentos y el seguro médico, el precio seguía resultando prohibitivo por lo que algunos pacientes no pueden adquirir el medicamento.

La empresa comercializadora del fármaco, Abbvie, adquirió el fármaco en mayo de 2015 y aseguraba que la proyección de ventas mundiales podría alcanzar la cifra 1000 millones USD en 2016 y 5000 millones en 2020.

