Ma prima che la guerra entrasse nel vivo e a causa della reticenza dei francesi, un esercito di lanzichenecchi guidati da Georg von Frundsberg scese in Italia dove, sconfitto l'unico esercito oppositore di Giovanni dalle Bande Nere e persa la propria guida, si diresse verso Roma alla ricerca di un bottino. La città eterna venne quindi brutalmente saccheggiata e il papa stesso fu costretto a rifugiarsi a Castel Sant'Angelo e quindi obbligato a riappacificarsi con Carlo V portando allo scioglimento di fatto della Lega. Il terribile evento costrinse Francesco a mandare immediatamente l'esercito in Italia sotto la guida del generale Odet de Foix, conte di Lautrec. Anche quando era giunta a disapprovare mete quali l'Impero la sua opposizione aveva ceduto davanti all'ardore di lui.