L'interno della cattedrale è a tre navate ed è diviso in tre stili: il romanico duecentesco, quello gotico trecentesco e quello del cappellone della Sagrestia Nuova  con le tele settecentesche di Sebastiano Majewski. È l'unico edificio altomedioevale di Teramo, residuo dell'antica cattedrale di "Santa Maria Aprutiensis", che in parte era costruita su fondamenta di epoca romana e che fu bruciata nel 1156 dai normanni, insieme all'intera città. La scansione a tre navate è data da pilastri gotici, che contengono presso il presbiterio l'arco trionfale con lo stemma civico sorretto da angeli, e il soffitto a capriate lignee. Presso l'altare si trova un paliotto, di Nicola di Guardiagrele, con 35 formelle decorate a sbalzo che ripercorrono scene di vita di Gesù.