text: Im Rahmen einer Förderung durch die Deutsche Krebshilfe (Förderprogramm Translationale Onkologie) wurde bereits eine Reihe von HLA-A*02:01-restringierten T-Zell-Rezeptoren für verschiedene rekurrente und patienten-spezifische Mutationen identifiziert. Aufbauend auf diesen Ergebnissen werden im DKTK Forschungsprojekt „NEO-ATT“ Neoepitope für die zielgerichtete Therapie in Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastomen und Melanomen mit T-Zell-Rezeptor-modifizierten T-Zellen untersucht. Anhand von Anti-Tumor-Wirksamkeitstests in klinisch relevanten in vivo Modellen soll ein T-Zell-Rezeptor für die GMP-konforme Retrovirusproduktion ausgewählt werden. Die anschließende Herstellung der T-Zellprodukte unter GMP-Bedingungen wird derzeit weiter etabliert und soll die Erstanwendung am Menschen ermöglichen.
  Weiterhin wird die Erkennung von Antigenen, die mittels eines serologischen Verfahrens (SEREX) identifiziert wurden, durch MHC Klasse II restringierte CD4-positive (CD4+) T-Helferzellen untersucht. Zudem soll ein präklinischer Wirksamkeitsnachweis für den kombinatorischen Einsatz von mutationsspezifischen zytotoxischen (CD8+) T-Zellen und tumorspezifischen CD4+ T-Helferzellen erbracht werden. Tumor-spezifische CD4+ T-Zellen sind für eine optimale CD8+ T-Effektorzellantwort wichtig und helfen, dem Entkommen einer Immunantwort z.B. durch den Verlust der HLA Klasse I Expression und/oder einer fehlerhaften Antigenpräsentation entgegenzuwirken.
  Das pankreatische duktale Adenokarzinom (PDA) hat eine äußerst schlechte Prognose aufgrund eines häufig bereits bei Erstdiagnose fortgeschrittenen Tumorstadiums sowie einer Resistenz gegenüber gebräuchlichen Chemotherapien. Genom, Transkriptom und Proteom dieser Tumore zeichnen sich durch ein hohes Maß an Heterogenenität aus, welches sich in einer komplexen Gewebearchitektur mit unterschiedlichen molekularen Phänotypen widerspiegelt: dem klassischen Phänotyp mit einer etwas besseren Ansprechrate und dem besonders aggressiven quasi-mesenchymalen Phänotyp.
  Derzeit existieren keine zuverlässigen Biomarker zur Differenzierung dieser Subtypen im klinischen Alltag. Ursächlich hierfür ist u.a. wiederum die starke Heterogenität, die eine repräsentative Probenentnahme und histopathologische sowie molekulare Aussage erschwert. Die medizinische Bildgebung liefert Informationen zum gesamten Tumorvolumen. Aktuelle Entwicklungen in dem Bereich Maschinelles Lernen (z.B. Radiomics) zeigen vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich einer nicht-invasiven Tumor Charakterisierung und Risiko Stratifizierung basierend auf medizinischen Bilddaten. Die translationale Entwicklung und Testung solcher prognostischen Modelle erfordert eine standardisierte Datenmatrix.
  Die klinische Phase II NEOLAP Studie (NCT02125136) gehört zu den größten randomisierten prospektiven Studien deren Ziel es ist die intensivierte neoadjuvante Chemotherapie im Stadium des lokal fortgeschrittenen PDAC zu evaluieren. Die im Rahmen der NEOLAP Studie prospektiv gesammelten Bilddatensätze, Tumorproben und klinische Informationen bieten eine einzigartige Gelegenheit zur Entwicklung und Testung oben genannter Bild-basierter Algorithmen.
  Pädiatrische niedriggradige Gliome (pLGG), darunter pilozytische Astrozytome (PA), sind die häufigsten pädiatrischen Hirntumore. Während das Gesamtüberleben (OS) sehr gut ist, ist das Progressions-freie Überleben (PFS) insbesondere in subtotal resezierten Fällen ungünstig. Chemotherapie ist die aktuelle Standardbehandlung, die aber mit Therapie-assoziierten Folgeschäden verbunden ist. Darüber hinaus ist die Tumor-assoziierte Morbidität insbesondere in den Fällen hoch, die nicht komplett reseziert werden können und schlecht auf konservative Therapie ansprechen. Daher müssen trotz sehr gutem Gesamt-Überleben neue Therapie-Ansätze etabliert werden, um die Lebensqualität der Patienten mit dieser chronischen Erkrankung deutlich zu verbessern. Die Wissenschaftler des DKTK-Projektes "Next Gen LOGGIC" haben das Ziel, im Verbund mit der pLGG-Studie LOGGIC präklinische Daten zu generieren welche die Grundlage für klinische Studien der nächsten Generation bilden werden. Im Verbund der Standorte Berlin, Düsseldorf, Freiburg und Heidelberg werden die Signalwege, das Proteom und das Ansprechen auf neuartige niedermolekulare Substanzen in pLGG Modellen und primären Tumoren untersucht. Die Integration mit den molekularen und klinischen Daten aus LOGGIC Core und der laufenden klinischen Studie für pLGGs (LOGGIC Studie) sichert den translationalen Wert der präklinsichen Daten.
  Die multizentrische Erstanwendungsstudie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit des bispezifischen PSMAxCD3 Antikörpers CC-1 bei Patienten mit Prostatakarzinom wird an der Medizinischen Universitätsklinik Tübingen, in der Klinischen Kooperationseinheit Translationale Immunologie sowie an weiteren DKTK Standorten in Deutschland durchgeführt.
  Bispezifische Antikörper sind Eiweißmoleküle mit zwei verschiedenen Bindungsstellen. Im Falle des bispezifischen PSMAxCD3 Antikörpers CC-1 richtet sich eine Bindungsstelle gegen das Prostata-spezifische Membranantigen (PSMA), das auf der Oberfläche bösartiger Zellen des Prostatakrebses präsentiert wird. Mit dem anderen Arm heften sie sich an ein Protein, das für die Aktivierung von Abwehrzellen zuständig ist, den sogenannten T-Zellen. Durch Bindung des Antikörpers an beide Bindungsstellen kommt es zu einer Aktivierung der Immunabwehr. Darüber hinaus weist CC-1 die Besonderheit auf, auch an die Blutgefäße des Tumors zu binden und vermittelt dadurch eine zweifache Antitumorwirkung.
  Eine ernsthafte Nebenwirkung bislang verfügbarer bispezifischer Antikörper ist eine überschießende Aktivierung des Immunsystems: Diese verursacht das so genannte Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (CRS). Bei einem CRS können verschiedenste Beschwerden auftreten, hierzu gehören insbesondere Fieber und Kreislaufstörungen. Tritt ein CRS auf, erfolgt üblicherweise eine Behandlung mit Tocilizumab, einem Antikörper, der die überschießende Reaktion des Immunsystems abschwächt.
  Der Antikörper CC-1 wurde für die Studie optimiert, um eine unerwünschte Immunaktivierung möglichst zu vermeiden. Zudem wird in der Studie Tocilizumab erstmals vorbeugend verabreicht, um zu verhindern, dass ein CRS überhaupt auftritt.
  Anti-angiogene Substanzen sind Eckpfeiler in der medikamentösen Therapie von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mKRK). Trotz intensiver Bemühungen in den letzten Jahren fehlen weiterhin prädiktive Biomarker, die eine Wirksamkeit dieser Medikamente vorhersagen lassen. Komplexe Interaktionen zwischen den Tumorzellen und dem umgebenden Stroma erschwerten die Identifikation geeigneter Biomarker bisher.
  Ziel des studienbegleitenden Forschungsprojektes „RAMTAS“ ist die Identifikation einer molekularen Signatur bei Patienten mit mKRK, die ein Ansprechen auf eine anti-angiogene Therapie vorhersagen lässt. Hierfür werden Tumor- und Blutproben aus einer in der AIO durchgeführten klinischen Phase II Studie (RAMTAS, NCT03520946) analysiert, die den Einsatz eines monoklonalen Antikörpers gegen den Vaskulären Endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor-2 (VEGF-R2) untersucht. Dieser Rezeptor spielt eine entscheidende Rolle bei der Neo-Angiogenese von Tumoren und ist eine attraktive Zielstruktur für moderne molekulare Medikamente.
  Besonderer Fokus liegt auf der Analyse von somatischen Genmutationen, Genexpressionsprofilen sowie post-translationalen Proteinmodifikationen. Durch IT-gestütztes maschinelles Lernen und „Data mining“ gelingt es zudem die komplexen Interaktionen zwischen den einzelnen Profilen besser zu verstehen sowie die prädiktive Wertigkeit bezüglich der Wirksamkeit der anti-angiogenen Substanz zu explorieren und zu validieren.
  Ovarialkarzinome zählen zu den aggressivsten Tumoren und sind mit einer hohen Mortalität verbunden, da sie häufig erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden. Als Standardtherapie wird aktuell eine radikale tumorreduktive Operation mit anschließender Platin/Taxan-basierten Chemotherapie herangezogen. Die Wahl des optimalen Zeitpunktes der Operation ist jedoch aufgrund des heterogenen Ansprechens der Patientinnen schwierig. Die internationale, randomisierte und multizentrische Phase-III-Studie Trial of radical upfront surgery in advanced ovarian cancer (TRUST), welche durch die AGO Studiengruppe initiiert wurde, untersucht genau diesen Aspekt: Sie vergleicht eine neoadjuvante Chemotherapie und Intervalloperation mit dem klassischen Verfahren von Operation und anschließender Chemotherapie. Ca. 800 Patientinnen wurden innerhalb von 2 Jahren eingeschlossen und randomisiert. Darauf aufbauend stellt das translationale Forschungszusatzprogramm „Signatur für neoadjuvante Chemotherapie bei Ovarialkarzinomen (SIGN-OC)“ eine translationale Erweiterung der TRUST-Studie dar. Ziel ist es charakteristische, molekulare Signaturen bei fortgeschrittenen Ovarialkarzinomen zu identifizieren, um das Ansprechen auf die jeweilige Behandlung vorhersagen sowie individuelle Behandlungsentscheidungen zur Verbesserung des Patienten-Outcomes treffen zu können.
  Für die Umsetzung dieses translationalen Forschungsprojektes stehen uns archivierte FFPE- und kryokonservierte Gewebeproben der großen TRUST-Studienkohorte zur Verfügung. Diese werden zunächst histopathologisch reevaluiert und anschließend mittels umfangreicher NGS-Analysen (Genom- und Transkriptomsequenzierungen) hinsichtlich spezifischer Mutationsmuster in Bezug auf BRCAness, aberrante Signalgebung sowie Mechanismen der Immunantwort untersucht. Die erhobenen Daten sollen zusätzlich mit den Patienten-Follow-up-Informationen korreliert werden, um spezifische molekulare Signaturen und damit potentielle Prädiktoren für das Therapieansprechen auf Debulking-Operation als auch neoadjuvante Chemotherapie zu definieren.
  Insgesamt fünf DKTK-Standorte sind an der TRUST-Studie beteiligt, wobei die praktische Durchführung des Forschungsprojektes vor allem in Heidelberg und Berlin erfolgen wird. Die übergeordneten Koordinatoren sind Prof. Dr. U. Keilholz und Prof. Dr. J. Sehouli (beide Charité – Universitätsmedizin Berlin) und der Internationale TRUST Studienleiter Prof. Dr. S. Mahner (Klinikum der Universität München).
  Klinik für Gynäkologie mit Zentrum für onkologische Chirurgie (CVK) und Klinik für Gynäkologie (CBF) Charité – Universitätsmedizin Berlin
  In der Studie SORATRAM, einer sogenannten Basket-Studie, soll ein neues Konzept zur Behandlung verschiedenster Tumore mit Kinase-inaktivierenden BRAF-Mutationen evaluiert werden. Das BRAF Enzym ist ein wichtiges Glied der Zellteilung fördernden RAS/RAF/MEK/ERK-Signalkette und liegt in vielen Tumoren – durch Mutationen ausgelöst – in einem hyperaktiven Zustand vor. Medikamente, die das hyperaktive Onkoprotein BRAF V600E hemmen, werden bereits bei verschiedenen Tumorerkrankungen eingesetzt. Durch die Sequenzierung von Tumorgenomen wurden auch vermehrt non-V600E-Mutationen identifiziert, deren klinische Signifikanz und Angreifbarkeit durch Medikamente noch meist unbeschrieben ist. Eine Subgruppe dieser non-V600E BRAF-Mutationen hemmen die enzymatische Aktivität der BRAF-Kinase. Diese inaktiven BRAF-Mutanten aktivieren paradoxer Weise dennoch die-ERK Signalkette und kurbeln damit die Tumorentstehung an. In präklinischen Modellen konnte gezeigt werden, dass das Medikament Sorafenib, das seit einigen Jahren zur Behandlung von Nieren- und Leberkrebs zugelassen ist, die paradoxe Wirkung Kinase-inaktiver BRAF Mutanten blockieren kann. Die Kombination von Sorafenib mit dem Inhibitor Trametinib führt zu einer noch besseren Blockade des Tumorwachstums. Die Wirksamkeit dieser SORATRAM-Kombination wurde bereits in einem Indexpatienten mit einem metastasierten Melanom demonstriert (1).
  • Patienten des DKTK MASTER-Netzwerkes identifiziert werden, deren Tumoren sogenannte non-V600 BRAF-Mutationen tragen
  • Mutationen hinsichtlich ihrer Empfindlichkeit gegenüber BRAF-, CRAF- und MEK-Inhibitoren und Kombinationen davon charakterisiert werden