text: An- und Abflug von Flugzeugen; Mann an einem Lieferwagen; Frau und Mädchen mit einer Person in einem Berliner-Bär-Kostüm; dieselben m ...
  Statue der Gertraude auf der Gertraudenbrücke; im Hintergrund die neogotische Fassade des Juwel-Palais ...
  Blick über die Gertraudenbrücke auf das Juwel-Palais; daneben, hinter einer Wohnhausruine hervor kommend, der Turm de Petrikirche ...
  Blick auf die Statue der Gertraude auf den Gertraudenbrücke; dahinter das s.g. neugotische Juwel-Palais an der Friedrichsgracht ...
  Das Gelände der Messe Berlin vom Funkturm nach westlicher Richtung gesehen: rechts unten das Palais am Funkturm, davon links der Blumen ...
  Blick auf den Turm der Ruine der Petrikirche von der Gertraudenbrücke her, links der neogotische Bau des Juwel-Palais ...
  Januar 1956, Bonn: 80er Geburtstag Konrad Adenauers: Ständchen des Bundesgrenzschutzes, Konrad Adenauer nimmt es entgegen auf der Trepp ...
  Konrad Adenauer empfängt die Außenminister der USA, Großbritanniens, Frankreichs im Palais Schaumburg: Bonner Verträge (Halbsouverä ...
  auf dem Terrassen vor dem Palais unterm Funkturm sitzen Besucher des Berliner Messegeländes im Sommergarten ...
  
  Gut 12 % Prozent aller Tuberkuloseerkrankungen weltweit treten bei Menschen mit einer HIV-Infektion auf, in manchen afrikanischen Ländern sind es sogar bis zu 80 % (UNAIDS 2010, WHO 2010a). Die Tuberkulose ist damit global die bedeutendste opportunistische Erkrankung bei HIV-Infizierten.
  Während die Tuberkulosefälle in Deutschland seit Jahren zurückgehen (5,5 pro 100.000 Einwohner in 2008), finden sich deutlich höhere und teilweise steigende Fallzahlen in Osteuropa. Russland und die Ukraine wiesen im Vergleich zu Deutschland 2008 die 21-fache Inzidenz auf (WHO 2009). Die Zunahme ist dabei eng mit der HIV-Epidemie verbunden (Corbett 2003, Abbildung 1).
  Beunruhigend ist, dass die Immunschwäche auch die Verbreitung multiresistenter Stämme fördert (Dubrovina 2008). Die weitaus meisten multiresistenten Tuberkulosefälle treten in Russland, China und Indien auf. Von multiresistenter oder MDR-Tuberkulose (engl. multi-drug resistant) spricht man beim Nachweis einer Resistenz gegen Isoniazid und Rifampicin. Obwohl die offiziell gemeldeten MDR-Fälle zuletzt geringfügig rückläufig waren (2007: 30.000; 2008: 29.000), lässt sich derzeit nicht abschätzen, welchen Verlauf die MDR-Tuberkuloseepidemie nehmen wird (WHO 2009+2010b).
  In Ländern mit funktionierenden ART-Programmen kam es trotz steigender HIV-Prävalenz zu einer kontinuierlichen Abnahme der Tuberkuloseinzidenz. Gerade in Hochprävalenzländern kann also durch eine frühe ART die Inzidenz der HIV-assoziierten Tuberkulose deutlich reduziert werden (Nahid 2006, Severe 2010, Williams 2010).
  HIV und Tuberkulose fördern sich gegenseitig. In Ländern mit niedriger HIV-Prävalenz ist das relative TB-Risiko für HIV-Infizierte 36,7 mal höher als für HIV-negative; bei hoher HIV-Prävalenz ist es immer noch 20,6 mal erhöht (Getahun 2010). Nach HIV-Serokonversion TB-Hochinzidenzländern kann sich das TB-Risiko in bereits im ersten Jahr verdoppeln (Sonnenberg 2005). Tuberkulose war in einer ugandischen Studie für mehr als die Hälfte der Todesfälle hospitalisierter HIV-Patienten ursächlich (Kyeyune 2010). Auch bei verfügbarer Therapie bleibt die Mortalität erhöht. In den USA lag die Gesamtmortalität unter Tuberkulosetherapie 2006 bei 9 %, bei gleichzeitiger HIV-Infektion jedoch bei 20 % (CDC 2010).
  Andererseits fördert die Tuberkulose den Progress der Immundefizienz (Toossi 2003), und auch nach erfolgreicher Therapie im frühen Stadium der HIV-Infektion bleiben Morbidität und Mortalität im Vergleich zu HIV-Patienten ohne Tuberkulose deutlich erhöht (Whalen 2000, Manas 2004, Glynn 2010).
  Während andere opportunistischen Infektionen einschließlich aller übrigen Mykobakteriosen meist in fortgeschrittenen Stadien der HIV-Infektion auftreten, kann eine Tuberkulose unabhängig von der CD4-Zellzahl auftreten (Ackah 1995). Mehr als 50 % der pulmonalen Tuberkulosen treten bei Patienten mit mehr als 200 CD4-Zellen/µl auf. Die Inzidenz steigt aber mit fortgeschrittenem Immundefekt (Wood 2000, Van Rie 2010). Welche Faktoren zum Ausbruch einer latenten Tuberkulose führen, ist bislang nicht geklärt.
  Bei den Reaktivierungen latenter MTB-Infektionen in frühen Stadien der HIV-Infektion handelt es sich meist um klassische pulmonale Verlaufsformen mit den Symptomen Fieber, Gewichtsverlust und Nachtschweiß. Insgesamt finden sich jedoch extrapulmonale Verlaufsformen häufiger (40-80 %) als bei HIV-negativen Personen (ca. 10-20 %) (Chaisson 1987).
  Pulmonale TB: Typisch bei Patienten mit mehr als 200 CD4-Zellen/µl sind infiltrative, oberlappen-betonte Herde mit Hohlraumbildungen analog zum Krankheitsbild bei HIV-seronegativen Patienten. Im Sputum sind häufig säurefeste Stäbchen nachweisbar. Mit fortschreitender Immundefizienz treten vermehrt atypische pulmonale Verlaufsformen ohne Kavernenbildung oder tuberkuloide Pleuritiden auf (siehe Tafeln am Ende des Buches). Bronchopulmonale Symptome wie Husten und Hämoptysen sind dann seltener. Bei fortgeschrittener Immundefizienz sind die typischen Granulome in histopathologischen Untersuchungen des Gewebes nicht zu finden, da zur Granulombildung CD4-Zellen notwendig sind (Nambuya 1988). Mit zunehmender Immundefizienz treten durch hämatogene und lymphatische Verbreitung der Bakterien auch miliare (Elliott 1993) sowie rein extrapulmonale Verlaufsformen auf (Kingkaew 2009).
  Extrapulmonale TB: Die extrapulmonale Tuberkulose tritt vor allem bei CD4-Zellzahlen unter 200/µl auf. Die häufigste Form ist die (meist zervikal auftretende) Lymphknotentuberkulose (siehe Tafeln). Die betroffenen Lymphknoten sind oft derb und kaum druckdolent. Abszesse und Fisteln sind häufig. Oft werden die Lymphknotenschwellungen von Allgemeinsymptomen begleitet. Die Diagnose einer tuberkulösen Meningitis ist wegen der oft unspezifischen Prodromalsymptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen häufig schwierig zu stellen. Mit meningealen Symptomen treten gleichzeitig subfebrile Temperaturen auf. Da in der Regel die basalen Hirnhäute betroffen sind, kann es zu Ausfällen der Hirnnerven kommen, vor allem des N. oculomotorius und des N. abducens. Es können Mono-, Hemi- oder Paraparesen und epileptische Anfälle vorkommen.
  Bei fiebernden Patienten mit abdominalen Schmerzen und Aszites muss eine Peritonealtuberkulose differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden.
  Bei einer Miliartuberkulose sieht man im Röntgen-Thorax eine an Hirsekörner (Milium effusum = Hirse) erinnernde noduläre Zeichnungsvermehrung (siehe Tafeln). Die miliare TB ist radiologisch nicht von einer pulmonalen Kryptokokkose (selten in Deutschland) zu unterscheiden. Oft sind radiologische Veränderungen auch an den Meningen, der Leber und der Milz darstellbar. Auch die Nebennieren (Morbus Addison! – Nachweis durch Synacthen®-Test) können beteiligt sein.
  Weitere Formen der extrapulmonalen Tuberkulose sind: Perikarditis, osteoartikuläre TB, urogenitale TB oder Haut TB. Praktisch jedes Organ kann von einer Tuberkulose betroffen sein.
  Die WHO empfiehlt bei HIV-Infizierten in TB-Hochinzidenzländern das „3I’s“-Schema, um die Epidemie einzudämmen: die intensivierte aktive Suche nach TB-Patienten bei vorliegender HIV-Infektion, Infektionsschutz bei offener Tuberkulose und Isoniazid-Prophylaxe (Granich 2010, Kranzer 2010).
  In Deutschland besteht nach dem Infektionsschutzgesetz eine Meldepflicht innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung.
  Die Stufendiagnostik unterscheidet sich bei HIV-infizierten Patienten nicht vom üblichen Vorgehen (Lange 2004). Die Diagnose wird klinisch, mikrobiologisch, immunologisch und radiologisch gestellt. Differentialdiagnostisch ist die TB, also die Infektion mit Mycobacterium tuberculosis-Komplex (M. tuberculosis, M. africanum, M. bovis, M. canetti, M. microti oder M. pinnipedii – MTB), insbesondere von nicht tuberkulösen Mykobakteriosen, Lymphomen, malignen Erkrankungen, einer Kryptokokkose und der Sarkoidose abzugrenzen.
  Die radiologischen Veränderungen sind oft unspezifisch und können sehr variieren, andere pneumologische Krankheitsbilder imitieren oder ganz fehlen. Je schwerer der Immundefekt, desto weniger pathologische Veränderungen lassen sich im konventionellen Röntgenthorax darstellen (Chamie 2010). In einer ugandischen Studie hatten TB-Patienten mit weniger als 50 CD4-Zellen/µl in über 50 % ein unauffälliges Röntgenbild, bei über 500 CD4-Zellen/µl jedoch nur in 2 %. Klassische Befunde sind unscharf abgegrenzte Lungeninfiltrationen mit kavernösen Einschmelzungen vor allem in den Oberlappen, bilaterale Infiltrate, Kalzifikationen durch alte abgeheilte Läsionen, alte narbig-fibrotische Lungenveränderungen mit streifigen Indurationen und zirrhotische Kranialraffung der Hili; bei Miliartuberkulose ferner feinfleckige, disseminierte (miliare) Lungeninfiltrationen. Bei fortgeschrittenem Immundefekt kann frühzeitig ein Pleuraerguss auch ohne pulmonale Infiltrate auftreten, aus dem sich häufiger MTB isolieren lässt als beim HIV-Negativen. Wir empfehlen bei allen unsicheren Befunden ein CT-Thorax vor Beginn einer Therapie. Ein Röntgen-Thorax sollte auch bei Verdacht auf eine extrapulmonale TB angefertigt werden, da häufig gleichzeitig eine Lungen-TB besteht. Ergänzend sollte sonographisch nach intraabdominalen Abszessen, Darmwandverdickungen und Aszites gesucht werden.
  Bei klinischem Verdacht auf eine Lungentuberkulose werden wenigstens drei morgendliche Sputumproben von verschiedenen Tagen untersucht. Ist es dem Patienten nicht möglich, Sputum zu produzieren, kann man mittels Inhalation hypertoner Kochsalzlösung die Sputumproduktion provozieren. Die Untersuchung von Magensaft ist bei verfügbarer Bronchoskopie nicht mehr indiziert. Die Proben werden nach Ziehl-Neelsen (ZN)-Färbung mikroskopisch auf säurefeste Stäbchen untersucht und auf Mykobakterienkultur angelegt. Eine Abgrenzung zu nicht-tuberkulösen Mykobakterien ist mikroskopisch nicht möglich. Die Differenzialdiagnose umfasst zudem Nocardien und Rhodokokken (selten). Die Sensitivität der Fluoreszenzmikroskopie (49 %) ist der konventionellen Lichtmikroskopie (38 %) überlegen (Cattamanchi 2009). Auch die Spezifität der Sputummikroskopie ist gering. Bei etwa 50 % der Patienten mit kulturellem Nachweis von MTB im Sputum oder Bronchialsekret sind auch in drei an verschiedenen Tagen gewonnenen Sputumproben keine säurefesten Stäbchen nachweisbar – für den Nachweis müssen mindestens 5.000-10.000 Mykobakterien/ml vorhanden sein. Bei HIV-Patienten mit schwerem Immundefekt ist die Wahrscheinlichkeit einer positiven Sputumprobe vermindert (Chamie 2010).
  Bei fehlendem mikroskopischen Erregernachweis ist in der Regel eine Lungenspiegelung indiziert. Bronchoskopisch gewonnenes Sekret ist zwar induziertem Sputum zur Diagnose einer Tuberkulose bei HIV-infizierten Personen nicht überlegen (Conde 2000), bei mikroskopisch-negativen Befunden ist die Bronchoskopie aber zur Differentialdiagnose unerlässlich (Narayanswami 2003). Außerdem kann die histologische Bewertung von transbronchialen Biopsien dazu beitragen, die Diagnose einer TB durch den Nachweis von verkäsenden Granulomen/Riesenzellen oder säurefester Stäbchen zu erhärten. Nach der Bronchoskopie sollte am Folgetag erneut Sputum untersucht werden, da diese Proben häufig den Nachweis säurefester Stäbchen erbringen, selbst wenn die Bronchiallavage negativ ist.
  Für die Diagnose einer extrapulmonalen TB sollten je nach Lokalisation biologische Proben gewonnen werden, z. B. Heparinblut, Urin (drei morgendliche Proben), Liquor, Pleura-, Peritoneal- und Perikardflüssigkeiten. Auch Biopsien von Lymphknoten, Pleura, Peritoneum, Synovia, Perikard etc. kommen in Frage. Der Goldstandard ist der kulturelle Nachweis von Tuberkulosebakterien in Flüssigmedien (ca. 2-4 Wochen) oder Festmedien (ca. 3-5 Wochen). Bei fehlendem mikroskopischem Nachweis von säurefesten Stäbchen wird eine Probe erst nach 6-8 Wochen als kulturell negativ gewertet. Nicht-tuberkulöse Mykobakterien wachsen oft sehr viel schneller und werden in spezialisierten Laboratorien in der Regel innerhalb von 2 Wochen diagnostiziert. Ein Resistenztest ist bei kulturellem Nachweis von MTB immer erforderlich.
  Daneben gibt es Testsysteme, mit deren Hilfe Mykobakterien-Nukleinsäure innerhalb kurzer Zeit identifiziert werden können (z. B. PCR). Mit der MTB-PCR können in Sputumproben, in denen mikroskopisch säurefeste Stäbchen beobachtet wurden, Tuberkulosebakterien mit einer Sensitivität von über 95 % nachgewiesen werden. In mikroskopisch negativen Proben sinkt die Sensitivität der PCR aber auf 40–77 % (Barnes 1997). Die PCR eignet sich vor allem zur raschen Differenzierung gegenüber nicht-tuberkulösen Mykobakterien. Mit modernen Verfahren (z.B. Xpert MTB/RIF) lassen sich Resistenzmutationen innerhalb weniger Stunden nachweisen (Boehme 2010). Bei der extrapulmonalen TB wie z. B. bei der TB-Meningitis, bei der eine schnelle Diagnose notwendig ist, aber auch bei der pleuralen, abdominalen oder urogenitalen TB ist die PCR eine sinnvolle Ergänzung. Sie sollte insbesondere bei der TB-Meningitis Teil der Erstdiagnostik sein und kann evtl. durch den unten beschriebenen Elispot (T-Spot.TB) ergänzt werden (Patel 2010).
  Biopsien sollten für die PCR nicht in Formalin, sondern in „HOPE“ (Hepes-glutamic acid buffer mediated organic solvent protection effect) fixiert werden (Olert 2001). Da mit der Nukleinsäureamplifikation eine Reihe falsch-negativer und selten auch falsch-positive Befunde erhoben werden, ist das PCR-Ergebnis immer kritisch zu interpretieren.
  Ein positiver Tuberkulin-Hauttest (THT) kann einen früheren Kontakt mit MTB anzeigen. Die Reaktion wird durch regulatorische T-Zellen im Blut unterdrückt und fällt bei HIV-Patienten mit niedrigen zirkulierenden CD4-Zellen und vermehrter Immunaktivierung häufig negativ aus (Sarrazin 2009). So genannte IGRAs (interferon-γ release assays), die M. tuberculosis-spezifische T-Lymphozyten nachweisen, sind dem Tuberkulin-Haut-Test auch bei HIV-seropositiven Personen in der Diagnose latenter TB-Infektionen überlegen (Chapman 2002, Pai 2004, Ferrara 2006, Rangaka 2007b, Jones 2007, Luetkemeyer 2007).
  Dazu zählen der QuantiFERON-TB-Gold (in tube) Test (ELISA) und der T-SPOT™ TB-Test (ELISPOT). Letzterer ist bei pulmonaler und extrapulmonaler Tuberkulose vom CD4-Status des Patienten unabhängig (Rangaka 2007a, Hammond 2008, Stephan 2008, Kim 2009, Chen 2010, Leidl 2010). Drei Studien zeigten eine etwas größere Sensitivität des ELISPOTs (Lawn 2007, Mandalakas 2008, Komiya 2010). Spezifität und Sensitivität können möglicherweise noch verbessert werden, wenn das Ergebnis in Relation zur CD4-Zellzahl des Patienten gesetzt wird (Oni 2010). Diese vorläufigen Ergebnisse sind allerdings insbesondere in Ländern mit niedriger TB-Inzidenz mit Vorsicht zu interpretieren (Talati 2009). Als Screeningmethode zur Diagnose einer aktiven Erkrankung sind IGRAs nicht geeignet (Cattamanchi 2010, Chen 2010).
  Trotz Immundefizienz kann die unkomplizierte Tuberkulose bei den meisten HIV-Patienten mit einer Standardtherapie über 6 Monate erfolgreich behandelt werden. Die Medikamente der ersten Wahl sind Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol, Pyrazinamid und Streptomycin. Isoniazid und Rifampicin sind am potentesten. Streptomycin kann nur intramuskulär oder intravenös verabreicht werden und wird daher nur noch bei Kontraindikationen gegen die vier anderen Medikamente, bei Resistenzen oder bei Unverträglichkeiten verwendet.
  Um Resistenzen zu vermeiden, sollte eine aktive TB anfänglich immer mit einer Vierfachkombination behandelt werden. Standard ist die zunächst zweimonatige Gabe von Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol und Pyrazinamid, gefolgt von mindestens vier Monaten Rifampicin und Isoniazid. Um einer peripheren Polyneuropathie vorzubeugen, muss Isoniazid mit Vitamin B6 (Pyridoxin) kombiniert werden, beide Substanzen sind in fixer Kombination erhältlich. Mit Kombinationspräparaten wie Rifampicin/Isoniazid (Rifinah®) bzw. Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid (Rifater®) lassen sich Tabletten sparen. Die tägliche Gabe ist wichtig; eine intermittierende Therapie erhöht die Rate an Therapieversagen (Weiner 2005, Li 2005). Die Dauer der Infektiosität nach begonnener antituberkulösen Therapie hängt vom Ausmaß der pulmonalen Herde ab. Auch unter Therapie muss das Sputum regelmäßig (anfangs wöchentlich) untersucht werden. Wenn mikroskopisch wiederholt keine säurefesten Stäbchen mehr nachweisbar sind, ist die Ansteckungsgefahr gering. Meist lassen sich aber noch über einige Wochen nach der mikroskopischen Sputumnegativierung Tuberkulosebakterien aus dem Sputum anzüchten. Die Dauer bis zur Sputumnegativierung bzw. Kulturnegativierung unterscheidet sich bei HIV-Patienten nicht von der bei HIV-negativen Patienten (Bliven 2010, Senkoro 2010).
  Bei Nachweis säurefester Stäbchen im Sputum sollte der Patient in jedem Fall stationär behandelt und isoliert werden. Die Isolation sollte so lange aufrecht erhalten werden, bis wiederholt (an drei verschiedenen Tagen) ZN-negativer Sputen vorhanden sind (oder bis zum Nachweis anderer säurefester Erreger). Patienten mit multiresistenter Tuberkulose werden in unserer Klinik bis zur kulturellen Sputumnegativierung stationär behandelt. Verbindliche Richtlinien für die Dauer der Isolation existieren aber nicht. Für die stationäre Versorgung eignen sich besonders spezielle Infektionsstationen mit Unterdruckräumen.
  Auch nach Negativierung der Kulturen sind monatliche Sputumuntersuchungen bis zum Ende der Therapie ratsam. Rezidive treten vor allem bei fehlender Compliance, zu kurzer Therapiedauer oder Resistenzen auf (Korenromp 2003). Individuell kann daher eine Verlängerung der Therapie auf neun oder mehr Monate notwendig werden. Dies ist vor allem dann der Fall, wenn die Sputumkulturen nach zwei Monaten Therapie noch positiv sind. Rezidive nach erfolgreicher Therapie treten bei HIV-Patienten häufiger auf (Sonnenberg 2001). Eine kanadische Metaanalyse beschrieb eine höhere Rückfallquote, wenn Rifampicin bzw. Rifabutin nicht mindestens 8 Monate gegeben wurden (Khan 2010). Dies sollte in weiteren Studien validiert werden. Wenn anfangs keine Standardtherapie verwendet wurde, sollte immer mindestens neun Monate behandelt werden.
  Unerwünschte Wirkungen sind ein häufiges Problem der antituberkulösen Therapie (siehe Tabelle 1). Überdies treten schwere (Grad III/IV) Nebenwirkungen bei HIV-Patienten deutlich häufiger auf als bei HIV-negativen Patienten (in einer Studie 40 % versus 26 %), allerdings wird die Therapie nicht häufiger abgebrochen (Breen 2006). Vor und während der Behandlung sind bei Ethambutol die Kontrolle des Farbsehens mit standardisierten Farbtafeln und bei Streptomycin audiometrische Kontrollen notwendig. Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz müssen die Dosen von Ethambutol und Pyrazinamid angepasst werden. Bei Lebererkrankungen oder einer medikamentös induzierten Hepatitis ist zu beachten, dass Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid Leberschäden hervorrufen können. Alternativ ist eine Therapie mit Ethambutol, Streptomycin und Reservemedikamenten wie Ofloxacin oder Moxifloxazin, Cycloserin und ggf. Linezolid möglich. Eine solche Behandlung, die sich nicht von der Behandlung der multiresistenten Tuberkulose (MDR-TB) unterscheidet, sollte in einem erfahrenen Zentrum eingeleitet werden.
  Unter antituberkulotischer Therapie sollten Blutbild, Leberwerte und Kreatinin anfangs wöchentlich, später in zwei- bis vierwöchentlichen Abständen kontrolliert werden. Unter Pyrazinamid kommt es regelmäßig zu einer Erhöhung der Harnsäure im Serum. Bei Arthralgien ist dann eine zusätzliche Therapie mit Allopurinol und je nach Symptomatik mit nichtsteroidalen Antiphlogistika indiziert. Allerdings können Arthralgien auch durch Rifampicin oder Rifabutin hervorgerufen werden.
  Leberwerterhöhung, cholestatischer Ikterus, toxische Hepatitis, Allergien, Fieber, gastrointestinale Sympto-me, Rotfärbung von Körperflüssigkeiten, Thrombopenie
  Rotfärbung von Körperflüssigkeiten, Uveitis, Myelotoxizität, Leberwerterhöhung, Arthralgien, gastrointestinale Symptome
  Bei Kombination mit geboosterten PIs Dosis auf 3 x 150 mg/Woche reduzieren (halbieren bei NFV, erhöhen bei EFV). Leberwerte!
  Keine randomisierten Studien, häufige unerwünschte Arzneimittelreaktionen (v.a. Anämie, PNP), sehr teuer
  Schwere Nebenwirkungen sollten stationär behandelt werden. Treten bei Streptomycin ein Hörverlust, bei Ethambutol Sehveränderungen und bei Rifampicin Nierenversagen, Schock oder Thrombozytopenie auf, ist eine Reexposition kontraindiziert. Die Therapie muss dann mit anderen Medikamenten fortgeführt werden.