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  Incresync (alogliptin / pioglitazone) – Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels - A10BD09
  Incresync: Zusammenfassung der merkmale des arzneimittels
  Incresync: Bedingungen oder einschränkungen für die abgabe und den gebrauch
  Incresync: Etikettierung
  Incresync: Packungsbeilage
  Name des Arzneimittels Incresync
  ATC-Code A10BD09
  Substanz alogliptin / pioglitazone
  Incresync 12,5 mg/30 mg Filmtabletten
  Incresync 12,5 mg/45 mg Filmtabletten
  Incresync 25 mg/30 mg Filmtabletten
  Incresync 25 mg/45 mg Filmtabletten
  Jede Tablette enthält Alogliptinbenzoat und Pioglitazonhydrochlorid entsprechend 12,5 mg Alogliptin und 30 mg Pioglitazon.
  Jede Tablette enthält 121 mg Lactose (als Monohydrat).
  Jede Tablette enthält Alogliptinbenzoat und Pioglitazonhydrochlorid entsprechend 12,5 mg Alogliptin und 45 mg Pioglitazon.
  Jede Tablette enthält 105 mg Lactose (als Monohydrat).
  Jede Tablette enthält Alogliptinbenzoat und Pioglitazonhydrochlorid entsprechend 25 mg Alogliptin und 30 mg Pioglitazon.
  Jede Tablette enthält Alogliptinbenzoat und Pioglitazonhydrochlorid entsprechend 25 mg Alogliptin und 45 mg Pioglitazon.
  Blasspfirsichfarbene, runde (circa 8,7 mm im Durchmesser), bikonvexe Filmtabletten, auf einer Seite mit roter Tinte bedruckt mit "A/P" und "12.5/30".
  Blassrote, runde (circa 8,7 mm im Durchmesser), bikonvexe Filmtabletten, auf einer Seite mit roter Tinte bedruckt mit "A/P" und "12.5/45".
  Pfirsichfarbene, runde (circa 8,7 mm im Durchmesser), bikonvexe Filmtabletten, auf einer Seite mit grauer Tinte bedruckt mit "A/P" und "25/30".
  Rote, runde (circa 8,7 mm im Durchmesser), bikonvexe Filmtabletten, auf einer Seite mit grauer Tinte bedruckt mit "A/P" und "25/45".
  Incresync wird als Zweit- oder Drittlinientherapie bei Erwachsenen ab 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus angewendet:
  •als Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung, um die Blutzuckerkontrolle bei erwachsenen Patienten (insbesondere bei übergewichtigen Patienten) zu verbessern, deren Blutzucker trotz einer Monotherapie mit Pioglitazon unzureichend eingestellt ist und für die Metformin aufgrund von Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit ungeeignet ist.
  •in Kombination mit Metformin (d. h. als Dreifachkombinationstherapie) als Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung, um die Blutzuckerkontrolle bei erwachsenen Patienten (insbesondere bei übergewichtigen Patienten) zu verbessern, deren Blutzucker mit maximal verträglichen Dosen von Metformin und Pioglitazon unzureichend eingestellt ist.
  Darüber hinaus kann Incresync angewendet werden, um die Gabe von einzelnen Alogliptin- und Pioglitazon-Tabletten bei jenen mindestens 18 Jahre alten erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zu ersetzen, die bereits mit dieser Kombination behandelt werden.
  Drei bis sechs Monate nach Beginn einer Incresync-Behandlung sollen Patienten nochmals untersucht werden, um zu beurteilen, ob diese angemessen auf die Therapie ansprechen (z. B. Senkung des HbA1c). Bei Patienten, die nicht adäquat auf die Therapie ansprechen, solle Incresync abgesetzt werden. Im Hinblick auf die potenziellen Risiken bei längerer Therapiedauer sollen die verschreibenden Ärzte bei den nachfolgenden Routine-Untersuchungen bestätigen, dass der Nutzen von Incresync weiterhin fortbesteht (siehe Abschnitt 4.4).
  Für die verschiedenen Dosierungsschemata ist Incresync in den Stärken 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg, 12,5 mg/30 mg und 12,5 mg/45 mg Filmtabletten erhältlich.
  Die Incresync-Dosis soll auf Grundlage des aktuellen Behandlungsschemas individuell auf den Patienten abgestimmt werden.
  Bei Patienten, die Metformin nicht vertragen oder bei denen Metformin kontraindiziert ist, und deren Blutzucker trotz einer Monotherapie mit Pioglitazon unzureichend eingestellt ist, soll die empfohlene Incresync-Dosis eine Tablette mit 25 mg/30 mg oder 25 mg/45 mg einmal täglich betragen, abhängig von der bereits eingenommenen Pioglitazon-Dosis.
  Bei Patienten, deren Blutzucker trotz einer Zweifachtherapie mit Pioglitazon und maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist, soll die Metformin-Dosis beibehalten und Incresync begleitend gegeben werden. Die empfohlene Dosis ist eine Tablette mit 25 mg/30 mg oder 25 mg/45 mg einmal täglich, abhängig von der bereits eingenommenen Pioglitazon-Dosis.
  Bei Patienten, die bisher Alogliptin und Pioglitazon separat eingenommen haben, sollen die Dosen sowohl von Alogliptin als auch Pioglitazon anhand der bereits eingenommenen täglichen Dosis bemessen werden.
  Die maximal empfohlene tägliche Dosis von 25 mg Alogliptin und 45 mg Pioglitazon soll nicht überschritten werden.
  Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht notwendig (siehe Abschnitt 4.4). Die Dosierung von Alogliptin soll jedoch bei Patienten im fortgeschrittenen Alter aufgrund des Potenzials für verminderte Nierenfunktion bei dieser Patientengruppe konservativ sein.
  Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 50 bis ≤ 80 ml/min) ist keine Anpassung der Incresync-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
  Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 30 bis ≤ 50 ml/min) soll die Hälfte der empfohlenen Alogliptin-Dosis gegeben werden. Daher wird bei Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion eine Tablette mit
  12,5 mg/30 mg oder 12,5 mg/45 mg einmal täglich empfohlen, abhängig von der bereits genommenen Pioglitazon-Dosis (siehe Abschnitt 5.2).
  Incresync wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder mit einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium.
  Eine adäquate Überprüfung der Nierenfunktion wird vor der erstmaligen Gabe von Incresync und danach in regelmäßigen Zeitabständen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
  Incresync darf bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
  Die Sicherheit und Wirksamkeit von Incresync bei Kindern und Jugendlichen18< Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
  Incresync wird einmal täglich mit oder ohne Mahlzeit eingenommen. Die Tabletten sollen unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.
  Wenn eine Dosis vergessen wurde, soll sie eingenommen werden, sobald sich der Patient daran erinnert. An ein und demselben Tag soll keine doppelte Dosis eingenommen werden.
  •Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Anamnese (NYHA-Stadien I bis IV; siehe Abschnitt 4.4)
  •Diabetische Ketoazidose
  •Bestehender Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der medizinischen Vorgeschichte (siehe Abschnitt 4.4)
  •Ungeklärte Makrohämaturie (siehe Abschnitt 4.4)
  Incresync soll nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus angewendet werden. Incresync ist kein Ersatzstoff für Insulin bei insulinpflichtigen Patienten.
  Pioglitazon kann eine Flüssigkeitsretention hervorrufen, die zu einem Auftreten oder zu einer Verschlechterung einer Herzinsuffizienz führen kann. Bei Patienten, die durch das Vorhandensein mindestens eines Risikofaktors (z. B. früherer Herzinfarkt oder symptomatische koronare Herzkrankheit oder ältere Patienten) gefährdet sind, eine dekompensierte Herzinsuffizienz zu entwickeln, soll der Arzt die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen und die Dosis stufenweise erhöhen. Die Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme oder Ödeme hin beobachtet werden; besonders jene mit reduzierter kardialer Reserve. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Herzinsuffizienz berichtet, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde oder bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz in der Anamnese aufwiesen. Die Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödeme hin beobachtet werden, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wird. Da Insulin und Pioglitazon beide mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko eines Ödems erhöhen. Nach der Markteinführung wurden Fälle von peripheren Ödemen und Herzinsuffizienz bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Pioglitazon und nichtsteroidalen Entzündungshemmern, inklusive COX-2-Hemmern, behandelt wurden. Bei einer Verschlechterung der Herzfunktion muss Pioglitazon abgesetzt werden.
  Eine kardiovaskuläre Outcome-Studie mit Pioglitazon bei Patienten unter 75 Jahren mit Typ-2- Diabetes mellitus und vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung wurde durchgeführt. Über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren wurde Pioglitazon oder Placebo zur bereits bestehenden antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie hinzugefügt. In dieser Studie zeigte sich eine Zunahme der Berichte über Herzinsuffizienz, was jedoch nicht zu einer Zunahme der Mortalität in der Studie führte.
  Im Hinblick auf altersbedingte Risiken (insbesondere Blasenkarzinom, Frakturen und Herzinsuffizienz, die mit der Pioglitazon-Komponente assoziiert werden), soll vor als auch während der Behandlung mit Incresync bei älteren Patienten das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
  Fälle von Blasenkarzinomen wurden in einer Meta-Analyse von kontrollierten klinischen Studien unter Pioglitazon häufiger berichtet (19 Fälle bei 12.506 Patienten, 0,15 %) als in den Kontrollgruppen (7 Fälle von 10.212 Patienten, 0,07 %) HR = 2,64 (95 % KI 1,11 - 6,31, p = 0,029). Nach Ausschluss von Patienten, die der Studienmedikation zum Zeitpunkt der Blasenkarzinom-Diagnose weniger als
  1 Jahr exponiert waren, gab es 7 Fälle (0,06 %) unter Pioglitazon und 2 Fälle (0,02 %) in den Kontrollgruppen. Epidemiologische Studien deuteten ebenfalls auf ein leicht erhöhtes Risiko von Blasenkarzinomen bei Diabetes-Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, hin, wobei nicht in allen Studien ein statistisch signifikant erhöhtes Risiko festgestellt wurde.
  Risikofaktoren für Blasenkarzinome sollen vor Beginn einer Incresync-Behandlung beurteilt werden (zu den Risiken zählen Alter, Rauchen in der Anamnese, Exposition gegenüber einigen berufsbedingten oder chemotherapeutischen Stoffen, z. B. Cyclophosphamid oder frühere Strahlenbehandlung im Beckenbereich). Jegliche Makrohämaturie soll vor Aufnahme der Therapie abgeklärt werden.
  Patienten sollen angehalten werden, umgehend ihren Arzt aufzusuchen, wenn während der Behandlung eine Makrohämaturie oder andere Symptome wie Dysurie oder vermehrter Harndrang auftreten.
  Aus den Erfahrungen nach Markteinführung von Pioglitazon liegen seltene Berichte über eine hepatozelluläre Dysfunktion vor (siehe Abschnitt 4.8). Nach der Markteinführung von Alogliptin gab es Berichte über Funktionsstörungen der Leber, darunter Leberversagen. Es wird daher empfohlen, Patienten, die mit Incresync behandelt werden, einer regelmäßigen Kontrolle der Leberenzyme zu unterziehen. Die Leberenzyme sind bei allen Patienten vor Beginn der Therapie zu kontrollieren. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangs-Leberenzymwerten (ALT > 2,5 x Obergrenze des Normbereichs) oder mit anderen Anzeichen einer Lebererkrankung darf Incresync nicht eingesetzt werden.
  Nach Beginn der Therapie mit Incresync wird empfohlen, die Leberenzyme regelmäßig zu überprüfen, wenn dies klinisch angezeigt ist. Wenn die ALT-Spiegel bis zum 3-Fachen der Obergrenze des Normbereichs erhöht sind, sind die Leberenzymwerte so bald wie möglich erneut zu kontrollieren. Falls die ALT-Spiegel über dem 3-Fachen der Obergrenze des Normbereichs bleiben, ist die Therapie abzusetzen. Falls ein Patient Symptome entwickelt, die auf eine hepatische Dysfunktion hinweisen, wie z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und/oder dunkler Harn, sind die Leberenzymwerte zu überprüfen. Die Entscheidung, ob die Behandlung des Patienten mit Incresync fortgesetzt wird, soll bis zum Vorliegen der Laborparameter von der klinischen Beurteilung geleitet sein. Falls ein Ikterus auftritt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.
  Da bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Einschränkung der Nierenfunktion oder dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium die Alogliptin-Dosis angepasst werden muss, wird vor der erstmaligen Gabe von Incresync und danach in regelmäßigen Zeitabständen eine adäquate Überprüfung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
  Incresync wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion oder mit einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium. Es stehen keine Informationen zur Anwendung von Pioglitazon und Alogliptin bei dialysierten Patienten zur Verfügung. Daher sollen Alogliptin plus Pioglitazon bei diesen Patienten nicht zusammen angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
  In klinischen Studien mit Pioglitazon wurde eine dosisabhängige Gewichtszunahme nachgewiesen, die von Fetteinlagerungen herrühren kann und in einigen Fällen mit einer Flüssigkeitsretention verbunden ist. In einigen Fällen kann eine Gewichtszunahme Symptom einer Herzinsuffizienz sein; deshalb ist das Gewicht engmaschig zu kontrollieren. Ein Teil der Behandlung des Diabetes ist die diätetische Kontrolle. Den Patienten soll geraten werden, sich strikt an eine kalorienkontrollierte Ernährung zu halten.
  Als Folge einer Hämodilution trat unter der Therapie mit Pioglitazon eine geringfügige Reduktion der mittleren Hämoglobinwerte (relative Reduktion um 4 %) und des Hämatokrits (relative Reduktion um 4,1 %) auf. Ähnliche Veränderungen wurden bei vergleichenden kontrollierten Studien mit Pioglitazon bei Patienten unter Metformin (relative Reduktion des Hämoglobins um 3–4 % und des Hämatokrits um 3,6 - 4,1 %) und zu einem geringeren Ausmaß auch bei Patienten unter Sulfonylharnstoff und Insulin (relative Reduktion des Hämoglobins um 1 - 2 % und des Hämatokrits um 1 - 3,2 %) beobachtet.
  Aufgrund des erhöhten Risikos einer Hypoglykämie in Kombination mit Metformin kann eine niedrigere Dosierung der Metformin- oder Pioglitazonkomponente in Betracht gezogen werden, um dieses Risiko zu reduzieren, wenn diese Kombination verwendet wird (siehe Abschnitt 4.2).
  Die Wirksamkeit und Sicherheit von Incresync als Dreifachtherapie mit einem Sulfonylharnstoff ist nicht nachgewiesen, weshalb die Anwendung nicht empfohlen wird.
  Incresync sollte nicht in Kombination mit Insulin angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination nicht erwiesen ist.
  Nach der Markteinführung wurde unter der Behandlung mit Thiazolidindionen, einschließlich Pioglitazon, über ein Auftreten oder eine Verschlechterung eines diabetischen Makulaödems mit einer Verminderung der Sehschärfe berichtet. Bei vielen dieser Patienten traten gleichzeitig periphere Ödeme auf. Es ist unklar, ob es zwischen der Einnahme von Pioglitazon und dem Auftreten von Makulaödemen einen direkten Zusammenhang gibt, aber verordnende Ärzte sollen sich der Möglichkeit eines Makulaödems bewusst sein, wenn Patienten über Störungen der Sehschärfe berichten; eine geeignete ophthalmologische Abklärung soll in Betracht gezogen werden.
  Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter anaphylaktische Reaktionen, Angioödem und exfoliative Hautleiden, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, wurden bei DPP-4- Hemmern beobachtet und für Alogliptin nach der Markteinführung spontan berichtet. In klinischen Studien zu Alogliptin wurden anaphylaktische Reaktionen mit niedriger Inzidenz berichtet.
  Die Anwendung von DPP-4-Hemmern wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis in Zusammenhang gebracht. In einer gepoolten Analyse der Daten aus 13 Studien betrugen die Gesamtraten der Pankreatitisbefunde bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin, 12,5 mg Alogliptin, dem Vergleichspräparat bzw. mit Placebo behandelt wurden, 2, 1, 1 bzw. 0 Fälle pro 1.000 Patientenjahre. In einer kardiovaskulären Outcome-Studie wurden unter Alogliptin oder Placebo 3 bzw. 2 Fälle von Pankreatitis pro 1.000 Patientenjahre berichtet. Nach der Markteinführung gab es spontan berichtete Nebenwirkungen einer akuten Pankreatitis. Patienten sollen über das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis informiert werden: anhaltende, starke Bauchschmerzen, die in den Rücken ausstrahlen können. Wenn Verdacht auf eine Pankreatitis besteht, soll Incresync abgesetzt werden; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, soll mit der Anwendung von Incresync nicht erneut begonnen werden. Bei Patienten mit einer Pankreatitis- Krankheitsgeschichte ist Vorsicht geboten.
  Frakturen wurden bei 2,6 % der Frauen beobachtet, die Pioglitazon einnahmen, verglichen mit 1,7 % bei Frauen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,3 % bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 1,5 % bei Einnahme einer Vergleichsmedikation).
  In der PROactive-Studie, einer Studie über 3,5 Jahre zur Untersuchung von kardiovaskulären Ereignissen, traten Frakturen bei 44/870 (5,1 %; 1,0 Frakturen pro 100 Patientenjahre) der mit Pioglitazon behandelten Patientinnen auf, verglichen mit 23/905 (2,5 %; 0,5 Frakturen pro
  100 Patientenjahre) bei Patientinnen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,7 % bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden, versus 2,1 % bei Einnahme einer Vergleichsmedikation).
  Einige epidemiologische Studien lassen auf ein ähnlich erhöhtes Frakturrisiko bei Männern und Frauen schließen. Bei der Langzeittherapie mit Incresync soll bei Patienten das Frakturrisiko berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).
  Durch die verbesserte Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom zum Wiedereinsetzen der Ovulation führen. Bei diesen Patientinnen besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft. Die Patientinnen sollen sich der Möglichkeit einer Schwangerschaft bewusst sein, und falls eine Patientin eine Schwangerschaft wünscht oder diese eintritt, ist die Incresync-Behandlung abzusetzen (siehe Abschnitt 4.6).
  Bei gleichzeitiger Anwendung von Cytochrom P450 2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) oder -Induktoren (z. B. Rifampicin) soll Incresync mit Vorsicht angewendet werden. Die
  Blutzuckereinstellung soll engmaschig kontrolliert werden. Eine Anpassung der Dosierung von Pioglitazon innerhalb der Dosierungsempfehlung oder eine Änderung der Diabetesbehandlung soll erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).
  Incresync-Tabletten enthalten Lactose und sollen daher von Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht eingenommen werden.
  Die gleichzeitige Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich und 45 mg Pioglitazon einmal täglich über einen Zeitraum von 12 Tagen bei gesunden Probanden hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Alogliptin, Pioglitazon oder deren aktiven Metaboliten.
  Es wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Incresync durchgeführt. Der folgende Abschnitt erläutert die bei den einzelnen Komponenten von Incresync (Alogliptin/Pioglitazon) beobachteten Wechselwirkungen gemäß den jeweiligen Berichten in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation).
  Bei gesunden Probanden hatte Alogliptin keine Auswirkung auf die Prothrombinzeit oder den Internationalen Normalisierten Referenzwert (INR-Wert), wenn begleitend Warfarin gegeben wurde.
  Die Ergebnisse von Alogliptin-Studien mit Metformin, Pioglitazon (Thiazolidindion), Voglibose (Alpha-Glucosidase-Hemmer) und Glibenclamid (Sulfonylharnstoff) haben keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen gezeigt.
  Wechselwirkungen mit Pioglitazon
  Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Gemfibrozil (einem Cytochrom P450 2C8- Inhibitor) resultierte in einer Erhöhung der AUC von Pioglitazon um das 3-fache. Wegen des möglicherweise erhöhten Risikos dosisabhängiger Nebenwirkungen kann eine Verringerung der Pioglitazon-Dosierung erforderlich sein, wenn Gemfibrozil gleichzeitig angewendet wird. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle soll erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
  Die gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon mit Rifampicin (einem Cytochrom P450 2C8-Induktor) resultierte in einer Senkung der AUC von Pioglitazon um 54 %. Eine Erhöhung der Pioglitazon- Dosierung bei gleichzeitiger Gabe mit Rifampicin kann erforderlich sein. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle soll erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
  Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen haben gezeigt, dass Pioglitazon keine relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin, Phenprocoumon und Metformin ausübt. Eine gleichzeitige Anwendung von Pioglitazon und Sulfonylharnstoffen scheint keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des Sulfonylharnstoffes zu haben. In Humanstudien fanden sich keinerlei Hinweise auf eine Induktion des hauptsächlich induzierbaren Cytochroms P450, 1A, 2C8/9 und 3A4. In-vitro-Studien zeigten keine Hemmung von Cytochrom P450-Subtypen. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden, z. B. orale Kontrazeptiva, Cyclosporin, Calciumkanalblocker und HMGCoA-Reduktasehemmer sind nicht zu erwarten.
  Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Incresync bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit einer Kombinationstherapie mit Alogliptin und Pioglitazon haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (geringfügige Zunahme der Pioglitazon-abhängigen Wachstumshemmung beim Fötus und der fötalen viszeralen Variationen, siehe Abschnitt 5.3). Incresync darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
  Mit Pioglitazon verbundene Risiken
  Es liegen keine ausreichenden Daten am Menschen vor, um die Sicherheit von Pioglitazon während der Schwangerschaft zu belegen. In tierexperimentellen Studien mit Pioglitazon wurde ein verzögertes Wachstum des Föten beobachtet. Dies ist darauf zurückzuführen, dass unter Behandlung mit Pioglitazon die in der Schwangerschaft entstehende Hyperinsulinämie und erhöhte Insulinresistenz des Muttertieres vermindert und dadurch die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringert wird. Die Bedeutung dieses Wirkmechanismus für den Menschen ist unklar.
  Es wurden keine Studien mit den kombinierten Wirkstoffen von Incresync bei säugenden Tieren durchgeführt. Bei Studien zu den einzelnen Wirkstoffen traten sowohl Alogliptin als auch Pioglitazon in die Milch von laktierenden Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Alogliptin und Pioglitazon in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
  Incresync soll während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
  Die Auswirkung von Incresync auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien zu Alogliptin haben keine Auswirkung auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Tierexperimentelle Fertilitätsstudien zu Pioglitazon zeigten keine Auswirkung auf Kopulation, Befruchtung oder Fertilitätsindex.
  Alogliptin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Pioglitazon hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dennoch sollen Patienten, bei denen Sehstörungen auftreten, vorsichtig sein beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen. Patienten sollen auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Incresync in Kombination mit anderen Antidiabetika angewendet wird, von denen bekannt ist, dass sie Hypoglykämien verursachen.
  Klinische Studien, die durchgeführt wurden, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Incresync zu belegen, beinhalteten die gleichzeitige Gabe von Alogliptin und Pioglitazon als separate Tabletten. Die Ergebnisse von Bioäquivalenzstudien haben jedoch gezeigt, dass Incresync-Filmtabletten bioäquivalent zu den entsprechenden Alogliptin- und Pioglitazon-Dosen sind, wenn diese gleichzeitig als separate Tabletten gegeben werden.
  Die vorliegenden Informationen basieren auf einer Gesamtheit von 3.504 Patienten mit Typ-2- Diabetes mellitus, darunter 1.908 mit Alogliptin und Pioglitazon behandelte Patienten, die an
  4 klinischen doppelblinden, placebo- oder aktiv kontrollierten Phase-3-Studien teilgenommen haben. Durch diese Studien wurden die Auswirkungen von gleichzeitig gegebenem Alogliptin und Pioglitazon hinsichtlich der Regulierung des Blutzuckers sowie deren Sicherheit als anfängliche Kombinationstherapie, als Zweifachtherapie bei Patienten, die anfänglich mit Pioglitazon allein behandelt wurden (mit oder ohne Metformin oder Sulfonylharnstoff), und als Zusatztherapie zu Metformin beurteilt.
  Das Sicherheitsprofil von gleichzeitig gegebenem Alogliptin und Pioglitazon stimmte mit dem Profil der einzelnen Komponenten überein, das aus klinischen Studien zu Alogliptin und aus den verfügbaren umfassenden Daten zu Pioglitazon ersichtlich war. Daher erläutert der folgende Abschnitt die Nebenwirkungen der einzelnen Komponenten von Incresync (Alogliptin/Pioglitazon) gemäß den jeweiligen Berichten in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation).
  Die vorliegenden Informationen basieren auf einer Gesamtheit von 9.405 Patienten mit Typ-2- Diabetesmellitus, darunter 3.750 mit 25 mg Alogliptin behandelte Patienten und 2.476 mit 12,5 mg Alogliptin behandelte Patienten, die an einer klinischen Phase-2-Studie oder an einer der 12 klinischen Phase-3-Studien teilgenommen haben, welche doppelblind und placebo- oder aktiv kontrolliert waren. Darüber hinaus wurde eine kardiovaskuläre Outcome-Studie mit 5.380 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einem aktuellen akuten Koronarsyndrom-Ereignis durchgeführt, in der 2.701 Patienten randomisiert Alogliptin und 2.679 Patienten Placebo erhielten. Durch diese Studien wurden die Auswirkungen von Alogliptin in Bezug auf die Regulierung des Blutzuckers und die Sicherheit von Alogliptin als Monotherapie, als anfängliche Kombinationstherapie mit Metformin oder Pioglitazon sowie als Zusatztherapie zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff oder Pioglitazon (mit oder ohne Metformin oder Sulfonylharnstoff) oder Insulin (mit oder ohne Metformin) beurteilt.
  In einer gepoolten Analyse der Daten aus 13 Studien war die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und unerwünschten Ereignissen, die zum Therapieabbruch geführt haben, bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin, 12,5 mg Alogliptin, dem Vergleichspräparat oder mit Placebo behandelt wurden, vergleichbar. Die häufigste Nebenwirkung bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin behandelt wurden, waren Kopfschmerzen.
  Tabelle 1: In den gepoolten, kontrollierten klinischen Phase-3-Pivot-Studien beobachtete
  Die Nebenwirkungen, welche in den gepoolten, kontrollierten klinischen Phase-3-Pivot-Studien zu Alogliptin als zusätzliche Therapie zu Pioglitazon unter Einbeziehung von 3.504 Patienten beobachtet wurden, sind nachfolgend aufgeführt (Tabelle 2).
  Tabelle 2: In den gepoolten, kontrollierten klinischen Phase-3-Pivot-Studien beobachtete
  Die in doppelblinden Studien zu Pioglitazon als Monotherapie beobachteten Nebenwirkungen werden unten stehend aufgegliedert (Tabelle 4).
  Tabelle 4: Häufigkeit von Nebenwirkungen von Pioglitazon
  (einschl. Zysten und Polypen)
  Überempfindlichkeits- und allergische Reaktionen
  Nach der Markteinführung wurden bei mit Pioglitazon behandelten Patienten Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödeme und Urtikaria.
  Sehstörungen wurden überwiegend im Frühstadium der Behandlung berichtet und sind eine Folge der Veränderungen der Blutzuckerwerte bedingt durch eine vorübergehende Veränderung des Turgors und des Brechungsindexes der Linse, wie sie auch bei anderen hypoglykämischen Wirkstoffen beobachtet wird.
  Ödeme traten bei 6 - 9 % der Patienten auf, die in kontrollierten, klinischen Studien über ein Jahr mit Pioglitazon behandelt wurden. Die Häufigkeiten von Ödemen in den Vergleichsgruppen (Sulfonylharnstoff, Metformin) betrugen 2 - 5 %. Die Ödeme waren in der Regel leicht bis mäßig ausgeprägt und machten für gewöhnlich keinen Therapieabbruch erforderlich.
  Es wurde eine zusammenfassende Analyse von Nebenwirkungsmeldungen hinsichtlich Knochenbrüchen aus randomisierten, kontrollierten, doppelblinden klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren mit mehr als 8.100 Patienten in den mit Pioglitazon behandelten Gruppen und über 7.400 Patienten in den mit Vergleichsmedikation behandelten Gruppen durchgeführt. Bei Frauen, die Pioglitazon einnahmen, wurde eine höhere Frakturrate (2,6 %) beobachtet, verglichen mit 1,7 % bei Frauen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,3 % bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 1,5 % bei Einnahme einer Vergleichsmedikation). In der über einen Zeitraum von 3,5 Jahre laufenden PROactive Studie, traten Frakturen bei 44/870 (5,1 %) der mit Pioglitazon behandelten Patientinnen auf, verglichen mit 23/905 (2,5 %) bei Patientinnen, die mit einer Vergleichsmedikation behandelt wurden. Bei Männern wurde unter Therapie mit Pioglitazon keine erhöhte Frakturrate ermittelt (1,7 % bei Männern, die mit Pioglitazon behandelt wurden versus 2,1 % bei Einnahme einer Vergleichsmedikation). Nach der Markteinführung wurden Knochenbrüche sowohl bei männlichen als auch weiblichen Patienten berichtet, (siehe Abschnitt 4.4).
  In kontrollierten Studien versus Vergleichsmedikation betrug die mittlere Gewichtszunahme innerhalb eines Jahres unter Pioglitazon als Monotherapie 2 - 3 kg. Dies ist vergleichbar mit der Gewichtszunahme, die in der Vergleichsgruppe unter Sulfonylharnstoff beobachtet wurde. In Kombinationsstudien führte die Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kg und von Pioglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zu einer Gewichtszunahme von 2,8 kg innerhalb eines Jahres. In Vergleichsgruppen, in denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, betrug die mittlere Gewichtszunahme
  1,3 kg. Bei Gabe von Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zeigte sich eine Gewichtsreduktion um 1,0 kg.
  In klinischen Studien mit Pioglitazon traten ALT-Anstiege über das Dreifache der Obergrenze des Normbereichs hinaus gleich häufig auf wie unter Placebo, jedoch seltener als in Vergleichsgruppen unter Metformin oder Sulfonylharnstoff. Die mittleren Leberenzymwerte nahmen unter Behandlung mit Pioglitazon ab. Seltene Fälle erhöhter Leberenzymwerte und hepatozellulärer Dysfunktion sind nach Markteinführung aufgetreten. Obwohl in sehr seltenen Fällen ein tödlicher Ausgang berichtet wurde, konnte ein Kausalzusammenhang jedoch nicht nachgewiesen werden.
  Hinsichtlich Überdosierung von Incresync liegen keine Daten vor.
  Die höchsten Alogliptin-Dosen, die in klinischen Studien gegebenen wurden, waren Einzelgaben von 800 mg an gesunde Probanden sowie Dosen von 400 mg, einmal täglich, 14 Tage lang an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (entsprechend dem 32-Fachen bzw. 16-Fachen der empfohlenen täglichen Dosis von 25 mg Alogliptin).
  Eine Hypoglykämie kann in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin auftreten.
  Geringfügige Mengen von Alogliptin werden durch Hämodialyse beseitigt (circa 7 % der Substanz wurden während einer 3-stündigen Hämodialysebehandlung entfernt). Daher ist eine Hämodialyse bei Überdosierung nur von geringem klinischem Nutzen. Es ist nicht bekannt, ob Alogliptin durch eine Peritonealdialyse entfernt wird.
  Incresync kombiniert zwei antihyperglykämische Arzneimittel mit verschiedenartigen Wirkmechanismen, die sich gegenseitig ergänzen, um die Regulierung des Blutzuckers bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zu verbessern: Alogliptin, ein Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4)-Hemmer sowie Pioglitazon, welches zur Klasse der Thiazolidindione gehört. Studien in Diabetes-Tiermodellen haben gezeigt, dass eine begleitende Behandlung mit Alogliptin und Pioglitazon sowohl additive als auch synergistische Verbesserungen der Regulierung des Blutzuckers, einen erhöhten Insulingehalt der Bauchspeicheldrüse und eine normalisierte Verteilung der Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse mit sich bringt.
  Alogliptin ist ein leistungsfähiger und hoch selektiver Hemmer von DPP-4 und ist über 10.000-mal selektiver für DPP-4 als für andere verwandte Enzyme, darunter DPP-8 und DPP-9. DPP-4 ist das wichtigste Enzym, das am schnellen Abbau von Inkretinhormonen, Glucagon-like-Peptide 1 (GLP-1) und GIP (Glukose-abhängigem insulinotropem Polypeptid) beteiligt ist, welche vom Darmtrakt ausgeschieden werden und deren Konzentrationen in Abhängigkeit von der Mahlzeit erhöht werden. GLP-1 und GIP erhöhen die Insulin-Biosynthese und die Sekretion aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse, während GLP-1 auch die Glukagon-Sekretion und die hepatische Glukoseproduktion hemmt. Alogliptin verbessert daher anhand eines Glukose-abhängigen Mechanismus die Regulierung des Blutzuckers, wobei die Insulinfreisetzung verstärkt und die Glucagonspiegel unterdrückt werden, wenn die Blutzuckerspiegel hoch sind.
  Die Wirkungen von Pioglitazon werden wahrscheinlich über eine Verringerung der Insulinresistenz vermittelt. Pioglitazon scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisome Proliferator activated Receptor-γ (PPAR-γ)) zu wirken, was im Tiermodell zu einer erhöhten Insulinsensitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass Pioglitazon die Glukoseproduktion in der Leber reduziert und die periphere Glukoseverwertung im Falle einer Insulinresistenz steigert.
  Die HOMA-Analyse zeigt, dass Pioglitazon sowohl die Betazellfunktion verbessert als auch die Insulinsensitivität erhöht. Klinische Studien über zwei Jahre haben die Aufrechterhaltung dieser Wirkung belegt.
  In klinischen Studien über ein Jahr zeigte sich unter Pioglitazon durchgängig eine statistisch signifikante Abnahme des Albumin/Kreatinin-Quotienten im Vergleich zu den Ausgangswerten.
  Die Wirkung von Pioglitazon (Monotherapie mit 45 mg versus Placebo) wurde in einer kleinen, auf 18 Wochen ausgelegten Untersuchung an Typ-2-Diabetikern geprüft. Die Einnahme von Pioglitazon war mit einer signifikanten Gewichtszunahme verbunden. Dabei nahm das viszerale Fettgewebe signifikant ab, während sich die Masse an extra-abdominalem Fettgewebe vergrößerte. Vergleichbare Veränderungen der Körperfettverteilung unter Pioglitazon gingen mit einer Verbesserung der
  Insulinsensitivität einher. In den meisten klinischen Studien wurden im Vergleich zu Placebo eine Reduktion der Gesamtplasma-Triglyzeride und der freien Fettsäuren und ein Anstieg der HDL- Cholesterinspiegel sowie geringfügig, jedoch klinisch nicht signifikant erhöhte LDL- Cholesterinspiegel beobachtet.
  In klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren reduzierte Pioglitazon im Vergleich zu Placebo, Metformin oder Gliclazid die Gesamtplasmatriglyzeride und die freien Fettsäuren und erhöhte die HDL-Cholesterinspiegel. Im Vergleich zu Placebo wurde unter Pioglitazon kein statistisch signifikanter Anstieg der LDL-Cholesterinspiegel festgestellt, während unter Metformin und Gliclazid verminderte Werte beobachtet wurden. In einer Studie über 20 Wochen reduzierte Pioglitazon nicht nur die Nüchtern-Triglyceride, sondern verbesserte darüber hinaus auch die postprandial erhöhten Triglyceridspiegel, dies sowohl über einen Effekt auf die Triglyzerid-Absorption als auch auf die hepatische Triglyzerid-Synthese. Diese Wirkungen waren unabhängig von den Pioglitazon-Effekten auf den Blutzuckerspiegel. Im Vergleich zu Glibenclamid gab es statistisch signifikante Unterschiede.
  Klinische Studien, die durchgeführt wurden um die Wirksamkeit und Sicherheit von Incresync zu belegen, beinhalteten die gleichzeitige Gabe von Alogliptin und Pioglitazon als separate Tabletten. Die Ergebnisse von Bioäquivalenzstudien haben jedoch gezeigt, dass Incresync-Filmtabletten bioäquivalent zu den entsprechenden Alogliptin- und Pioglitazon-Dosen sind, wenn diese gleichzeitig als separate Tabletten gegeben werden.
  Die gleichzeitige Gabe von Alogliptin und Pioglitazon wurde als Zweifachtherapie bei Patienten, die anfangs nur mit Pioglitazon behandelt wurden (mit oder ohne Metformin oder Sulfonylharnstoff) sowie als Zusatztherapie zu Metformin untersucht.
  1 bis 2 Stunden zur maximalen Hemmung von DPP-4 und überschritt sowohl nach einer einzelnen 25 mg Dosis als auch nach 14 Tagen einer einmal täglichen Dosierung einen Wert von 93 %.
  Nach 14 Tagen Dosierung blieb die Hemmung von DPP-4 im 24-Stunden-Zeitraum über 81 %. Wenn die 4-Stunden-postprandialen Glukosekonzentrationen nach Frühstück, Mittagessen und Abendessen gemittelt wurden, führten 14 Tage Behandlung mit 25 mg Alogliptin zu einer mittleren placebokorrigierten Senkung von -35,2 mg/dl bezogen auf den Ausgangswert.
  Insgesamt nahmen 3.504 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, darunter 1.908 mit Alogliptin und Pioglitazon behandelte Patienten, an vier klinischen Phase-3-Studien teil, welche doppelblind und placebo- oder aktiv kontrolliert waren. Studienziele waren die Beurteilung der Wirksamkeit von gleichzeitig gegebenem Alogliptin und Pioglitazon in Bezug auf die Regulierung des Blutzuckers sowie die Sicherheit. In diesen Studien waren 312 mit Alogliptin/Pioglitazon behandelte Patienten ≥ 65 Jahre alt. Im Rahmen dieser Studien wurden 1.269 Patienten mit einer leichten Einschränkung
  der Nierenfunktion und 161 Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion mit Alogliptin/Pioglitazon behandelt.
  Insgesamt verbesserte die Behandlung mit der empfohlenen täglichen Dosis von 25 mg Alogliptin in Kombination mit Pioglitazon die Blutzuckerkontrolle. Dies wurde durch klinisch relevante und statistisch signifikante Senkungen des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) und der Nüchternplasmaglukose, verglichen mit der Kontrollgruppe ab Studienbeginn bis zum Studienendpunkt, ermittelt. Die Senkungen des HbA1c-Werts waren in verschiedenen Untergruppen
  ähnlich; dazu zählten eingeschränkte Nierenfunktion, Alter, Geschlecht und Körper-Gewichts-Index. Die Unterschiede bei der ethnischen Herkunft (z. B. Weiße und Nicht-Weiße) waren gering. Klinisch aussagekräftige Senkungen des HbA1c-Werts im Vergleich zur Kontrollgruppe wurden unabhängig von der Hintergrund-Arzneimitteldosis zu Studienbeginn beobachtet. Ein höherer HbA1c-Wert zu Studienbeginn war mit einer größeren HbA1c-Senkung verbunden. Im Allgemeinen waren die Auswirkungen von Alogliptin auf Körpergewicht und Lipide neutral.
  Alogliptin als Zusatztherapie zu Pioglitazon
  Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Pioglitazon-Therapie (mittlere Dosis = 35,0 mg, mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoff) führte in Woche 26 im Vergleich zur zusätzlichen Gabe eines Placebos zu statistisch signifikanten Verbesserungen der
  HbA1c- und Nüchternplasmaglukose-Werte im gegenüber den Ausgangswerten (Tabelle 5). Klinisch aussagekräftige Senkungen des HbA1c-Werts im Vergleich zum Placebo wurden auch bei 25 mg Alogliptin beobachtet, und zwar unabhängig davon, ob die Patienten eine begleitende Metformin- oder Sulfonylharnstoff-Therapie erhielten. Signifikant mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin erhielten (49,2 %), erreichten in Woche 26 im Vergleich zu den Placeboempfängern (34,0 %) HbA1c-Zielwerte
  Alogliptin als Zusatztherapie zu Pioglitazon mit Metformin
  Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Therapie mit 30 mg Pioglitazon in Kombination mit Metforminhydrochlorid (mittlere Dosis = 1.867,9 mg) führte in Woche 52 zu Verbesserungen des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert, im Vergleich zu den Verbesserungen, die durch eine Therapie mit 45 mg Pioglitazon in Kombination mit Metforminhydrochlorid erreicht wurden, sowohl nicht unterlegen als auch statistisch überlegen waren (mittlere Dosis = 1.847,6 mg, Tabelle 6). Die bei 25 mg Alogliptin plus 30 mg Pioglitazon und Metformin beobachteten signifikanten Senkungen des HbA1c-Werts waren im Vergleich zu 45 mg Pioglitazon und Metformin über den gesamten 52-wöchigen Behandlungszeitraum konsistent (zu allen Zeitpunkten p < 0,001). Darüber hinaus war die mittlere Veränderung des Nüchternplasmaglukose- Werts gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 für 25 mg Alogliptin plus 30 mg Pioglitazon und Metformin signifikant größer als die für 45 mg Pioglitazon und Metformin (p < 0,001). Signifikant mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin plus 30 mg Pioglitazon und Metformin erhielten (33,2 %), erreichten in Woche 52 im Vergleich zu den Patienten, die 45 mg Pioglitazon und Metformin erhielten
  (21,3 %), HbA1c-Zielwerte von ≤ 7,0 % (p < 0,001).
  Placebo-korrigierte
  des HbA1c-Werts im
  Pioglitazon ±
  Metformin oder einem
  † Die Mittelwerte wurden gemäß Status der blutzuckersenkenden Therapie und an die Ausgangswerte angepasst. * p < 0,001 im Vergleich mit Placebo oder einer Placebo- und Kombinationstherapie
  Ausgangswert (in %)
  (in %)†
  Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Pioglitazon + Metformin im Vergleich zu einem titrierten Pioglitazon + Metformin
  Incresync wird nicht empfohlen für Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion oder mit einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium (siehe Abschnitt 4.2).
  Die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Alogliptin- und Pioglitazon-Dosen in einer Untergruppe von Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ≥ 65 Jahre wurden überprüft. Es wurde herausgefunden, dass diese mit dem bei Patienten < 65 Jahre erhaltenen Profil übereinstimmen.
  In einer gepoolten Analyse der Daten aus 13 Studien war die Gesamtinzidenz für kardiovaskulären Tod, nicht tödlichen Myokardinfarkt und nicht tödlichen Schlaganfall bei Patienten unter 25 mg Alogliptin, aktiver Kontrolle, und Placebo vergleichbar.
  Darüber hinaus wurde eine prospektive randomisierte kardiovaskuläre Outcome-Studie zur Sicherheit mit 5.380 Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko durchgeführt, um die Wirkung von Alogliptin im Vergleich zu Placebo (zusätzlich zur Standardbehandlung) auf schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE, major adverse cardiovascular events) einschließlich der Zeit bis zum Eintritt des ersten Ereignisses (kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall) bei Patienten mit einem aktuellen (vor 15
  bis 90 Tagen) akuten koronaren Ereignis zu untersuchen. Zu Beginn der Studie hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 61 Jahren, durchschnittlich 9,2 Jahre Diabetes und einen mittleren HbA1c von 8,0 %.
  kardiovaskulärer Tod*
  nicht tödlicher Myokardinfarkt
  In kontrollierten klinischen Studien war die Häufigkeit von Berichten über Herzinsuffizienz unter der Therapie mit Pioglitazon gleich der in den Placebo-, Metformin- und Sulfonylharnstoff- Behandlungsgruppen, aber erhöht bei Anwendung im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Insulin. In einer Outcome-Studie bei Patienten mit vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung war die Häufigkeit einer schweren Herzinsuffizienz unter Pioglitazon um 1,6 % höher als unter Placebo, wenn Pioglitazon bzw. Placebo zusätzlich zu einer Therapie gegeben wurde, die Insulin beinhaltete. Dies führte jedoch nicht zu einer Zunahme der Mortalität in dieser Studie. Seit der Markteinführung wurde selten über Herzinsuffizienz unter Pioglitazon berichtet, häufiger jedoch, wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin oder bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Anamnese angewendet wurde.
  In der PROactive-Studie, einer kardiovaskulären Outcome-Studie, wurden 5.238 Patienten mit Typ-2- Diabetes mellitus und vorbestehender fortgeschrittener makrovaskulärer Erkrankung in Gruppen randomisiert, die über einen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren zusätzlich zur bereits bestehenden antidiabetischen und kardiovaskulären Therapie entweder Pioglitazon oder Placebo erhielten. Die Studienpopulation hatte ein Durchschnittsalter von 62 Jahren; die durchschnittliche Dauer des Diabetes betrug 9,5 Jahre. Annähernd ein Drittel der Patienten erhielt Insulin in Kombination mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff. Um in die Studie aufgenommen zu werden, mussten bei den Patienten ein oder mehrere der folgenden Ereignisse aufgetreten sein: Myokardinfarkt, Schlaganfall, perkutane kardiale Intervention oder koronararterieller Bypass, akutes Koronarsyndrom, koronare Herzkrankheit oder periphere arterielle Verschlusskrankheit. Fast die Hälfte der Patienten hatte bereits einen Myokardinfarkt und annähernd 20 % einen Schlaganfall erlitten. Etwa die Hälfte der Studienpopulation wies in der Anamnese mindestens zwei der kardiovaskulären Einschlusskriterien auf. Fast alle Patienten (95 %) erhielten kardiovaskuläre Arzneimittel (Betablocker, ACE-Hemmer, Angiotensin II-Antagonisten, Calciumantagonisten, Nitrate, Diuretika, Aspirin, Statine, Fibrate).
  In einer gepoolten Analyse der Daten aus 12 Studien war die Gesamtinzidenz aller Hypoglykämie- Episoden bei den mit 25 mg Alogliptin behandelten Patienten niedriger als bei den Patienten, die mit 12,5 mg Alogliptin, dem Vergleichspräparat oder Placebo behandelten wurden (3,6 %, 4,6 %, 12,9 % bzw. 6,2 %). Der Schweregrad der meisten Episoden war leicht bis mittelschwer. Die Gesamtinzidenz der Episoden von schwerer Hypoglykämie war vergleichbar bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin oder 12,5 mg Alogliptin behandelt wurden, und niedriger als die Inzidenz bei Patienten, die mit einem Vergleichspräparat oder mit Placebo behandelt wurden (0,1 %, 0,1 %, 0,4 % bzw. 0,4 %). In der prospektiven, randomisierten, kontrollierten kardiovaskulären Outcome-Studie wurden bei Patienten, die zusätzlich zur Standardbehandlung Placebo erhielten (6,5 %) und bei den Patienten, die Alogliptin erhielten (6,7 %) vergleichbare Hypoglykämie-Ereignisse berichtet.
  In einer klinischen Studie mit Alogliptin als Monotherapie war die Inzidenz der Hypoglykämie gleich jener bei Placebo, und in einer anderen Studie als Zusatzmedikation zu einem Sulfonylharnstoff niedriger als bei Placebo. Eine höhere Hypoglykämierate wurde bei einer Dreifachtherapie mit Thiazolidindion und Metformin sowie in Kombination mit Insulin beobachtet, wie auch bei anderen DPP-4-Hemmern beobachtet.
  Patienten (≥ 65 Jahre) mit Typ-2-Diabetes mellitus gelten als anfälliger für Hypoglykämie-Episoden als Patienten < 65 Jahre. In einer gepoolten Analyse der Daten aus 12 Studien war die Gesamtinzidenz aller Hypoglykämie-Episoden bei den mit 25 mg Alogliptin behandelten Patienten ≥ 65 Jahre (3,8 %) ähnlich der Gesamtinzidenz bei Patienten < 65 Jahre (3,6 %).
  Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Incresync eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bezüglich der Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
  Die Ergebnisse von Bioäquivalenzstudien bei gesunden Probanden haben gezeigt, dass Incresync- Filmtabletten bioäquivalent zu den entsprechenden Alogliptin- und Pioglitazon-Dosen sind, wenn diese gleichzeitig als separate Tabletten gegeben werden.
  Die Einnahme von Incresync zusammen mit einer Mahlzeit führte zu keiner Änderung der Gesamtexposition durch Alogliptin oder Pioglitazon. Incresync kann daher mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
  Der folgende Abschnitt erläutert die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Komponenten von Incresync (Alogliptin/Pioglitazon) gemäß den jeweiligen Berichten in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.
  Nach Einnahme einzelner oraler Dosen von bis zu 800 mg bei gesunden Probanden wurde Alogliptin schnell aufgenommen. Maximale Plasmakonzentrationen traten dabei 1 bis 2 Stunden (mittlerer Tmax) nach der Dosisgabe auf.
  Die Gesamtexposition (AUC(0-inf)) durch Alogliptin nach Gabe einer Einzeldosis glich der Exposition während eines Dosierungsintervalls (AUC(0-24)) nach 6 Tagen mit einmal täglicher Einnahme Es zeigte sich keine Zeitabhängigkeit in der Kinetik von Alogliptin nach einer Mehrfachdosierung.
  ≤ 50 ml/min), schwer (CrCl = < 30 ml/min) und mit einer hämodialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium.
  Bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Einschränkung der Nierenfunktion bzw. mit hämodialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium wurde eine circa 2- bzw. 4-fache Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Alogliptin beobachtet. (Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium unterzogen sich umgehend nach der Alogliptingabe einer Hämodialyse. Basierend auf den mittleren Dialysatkonzentrationen wurden circa 7 % des Arzneimittels während einer 3-stündigen Hämodialysebehandlung entfernt.) Um systemische Expositionen gegenüber Alogliptin aufrechtzuerhalten, die denen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gleichen, sollen Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder mit dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium niedrigere Alogliptin-Dosen angewendet werden (siehe
  Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion war im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden die Gesamtexposition durch Alogliptin circa 10 % niedriger und die maximale Exposition circa 8 % niedriger. Das Ausmaß dieser Verringerungen wurde nicht als klinisch relevant angesehen. Daher ist für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation 5 bis 9) keine Dosisanpassung erforderlich. Alogliptin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation > 9, siehe Abschnitt 4.2) untersucht.
  Die Pharmakokinetik von Alogliptin bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahre wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).
  Nach oraler Anwendung wird Pioglitazon schnell resorbiert, wobei die Spitzenkonzentrationen an unverändertem Pioglitazon im Plasma in der Regel 2 Stunden nach Anwendung erreicht werden. Proportionale Anstiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2 - 60 mg beobachtet. Der Steady-state wird 4 - 7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht. Eine wiederholte Anwendung führt nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs oder seiner Metaboliten. Die Resorption wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit ist > 80 %.
  Das geschätzte Verteilungsvolumen beim Menschen beträgt 19 l.
  Pioglitazon und alle aktiven Metaboliten liegen überwiegend an Plasmaproteine gebunden vor (> 99 %).
  Nach oraler Anwendung von radioaktiv markiertem Pioglitazon beim Menschen wurde der Marker hauptsächlich im Fäzes (55 %) und zu einem geringeren Ausmaß im Harn (45 %) wiedergefunden. Bei Tieren lässt sich nur eine geringe Menge von unverändertem Pioglitazon im Harn oder Fäzes nachweisen. Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von unverändertem Pioglitazon beträgt beim Menschen 5 - 6 Stunden, und die der gesamten aktiven Metaboliten liegt bei 16 - 23 Stunden.
  Die Plasmakonzentrationen von Pioglitazon und seinen Metaboliten sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion niedriger als bei gesunden Probanden, wobei sich die Raten der oralen Clearance der Muttersubstanz aber ähneln. Die Konzentration von freiem (ungebundenem) Pioglitazon bleibt somit unverändert (siehe Abschnitt 4.2).
  Die Gesamtkonzentration von Pioglitazon im Plasma bleibt unverändert, aber das Verteilungsvolumen nimmt zu. Die intrinsische Clearance ist daher verringert, was zu einer größeren ungebundenen Fraktion von Pioglitazon führt (siehe Abschnitt 4.2).
  Die Pharmakokinetik im Steady-state ist bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) und jungen Patienten vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).
  Die Pharmakokinetik von Pioglitazon bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahre wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).
  Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion soll einmal täglich Incresync 12,5 mg/30 mg oder 12,5 mg/45 mg gegeben werden. Incresync wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion oder mit einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium. Bei Patienten mit einer leichten Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Anpassung der Incresync-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
  Incresync darf wegen seines Pioglitazon-Bestandteils nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).
  Tierexperimentelle Studien von bis zu 13 Wochen Dauer wurden mit der Kombination der Wirkstoffe von Incresync durchgeführt.
  Die gleichzeitige Behandlung mit Alogliptin und Pioglitazon brachte weder neue Toxizitäten hervor, noch verschlimmerte sie irgendwelche mit Pioglitazon im Zusammenhang stehenden Ergebnisse. Es wurden keine Auswirkungen auf die Toxikokinetik einer der Komponenten beobachtet.
  Eine gleichzeitige Behandlung trächtiger Ratten mit Alogliptin und Pioglitazon erhöhte die Pioglitazon-bedingte fötale Wachstumsverzögerung und die viszeralen Variationen geringfügig, löste aber keine embryofötale Mortalität oder Teratogenität aus.
  Die folgenden Daten sind Ergebnisse von Studien, die mit Alogliptin bzw. Pioglitazon jeweils einzeln durchgeführt wurden.
  Der NOAEL-Wert (no-observed-adverse-effect level, höchste Dosis ohne beobachtete schädigende Wirkung) in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunde über bis zu 26 bzw. 39 Wochen führte zu Expositionsspannen, die circa das 147- bzw. 227-fache der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin betrugen.
  Alogliptin war in einer Standard-Serie von In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität nicht genotoxisch.
  Alogliptin war mit einer systemischen Exposition gemäß den NOAEL-Werten, die weit über der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis lag, nicht teratogen bei Ratten oder Kaninchen. Höhere Alogliptin-Dosen waren nicht teratogen, führten aber zu einer maternalen Toxizität und waren mit einer retardierten und/oder mangelnden Knochenbildung sowie mit einem reduzierten Körpergewicht des Fötus verbunden.
  In toxikologischen Studien traten bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen übereinstimmend nach wiederholter Anwendung Plasmavolumen-Vergrößerungen mit Hämodilution, Anämie und reversibler exzentrischer Herzhypertrophie auf. Zusätzlich wurden vermehrte Fettablagerungen und Infiltrationen beobachtet. Bei Plasmakonzentrationen, die dem 4-fachen und weniger des Plasmaspiegels bei klinischer Anwendung entsprechen, wurden diese Befunde bei allen Spezies gefunden. In Tierstudien mit Pioglitazon traten fötale Wachstumsverzögerungen auf. Dies ist darauf zurückzuführen, dass unter Behandlung mit Pioglitazon die in der Gestation entstehende Hyperinsulinämie und erhöhte
  Insulinresistenz des Muttertieres vermindert und dadurch die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringert wird.
  Die Bildung bzw. das Vorhandensein von Harnsteinen mit nachfolgender Reizung und Hyperplasie wurde als Grundlage für die beobachtete karzinogene Reaktion bei männlichen Ratten angesehen. Eine 24-monatige mechanistische Studie an männlichen Ratten zeigte, dass die Anwendung von Pioglitazon zu einer erhöhten Inzidenz von hyperplastischen Veränderungen in der Blase führte. Eine durch Diät herbeigeführte Ansäuerung verringerte die Inzidenz von Tumoren signifikant, beseitigte sie jedoch nicht. Das Vorhandensein von Mikrokristallen verschlimmerte die hyperplastische Reaktion, wurde aber nicht als primäre Ursache für die hyperplastischen Veränderungen angesehen. Eine Relevanz der karzinogenen Befunde, die bei männlichen Ratten auftraten, kann für den Menschen nicht ausgeschlossen werden.
  In einem Tiermodell der familiären adenomatösen Polyposis führte die Behandlung mit zwei anderen Thiazolidindionen zu einer erhöhten Häufigkeit von Kolontumoren. Die Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.
  Auswirkungen auf die Umwelt werden bei klinischer Anwendung von Pioglitazon nicht erwartet.
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  Nylon/Aluminium/Polyvinylchlorid (PVC)-Blisterpackungen mit Durchdrück-Aluminiumabdeckfolie. Packungsgrößen mit 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 oder 100 Filmtabletten.