text: 10. Oktober 2018	Sequenztherapie beim mCRC: Trifluridin/Tipiracil – Empfehlungen, Erfahrungen und Perspektiven
  Nach Empfehlung der aktualisierten S3-Leitlinie zum metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) sollte Trifluridin/Tipiracil (Lonsurf®) bei Patienten, welche alle verfügbaren Chemotherapien/Antikörper durchlaufen haben oder für diese nicht geeignet sind, eingesetzt werden. Über die Bedeutung der Sequenztherapie beim mCRC, Erfahrungen mit Trifluridin/Tipiracil und dessen weitere Einsatzmöglichkeiten berichteten Experten auf dem Servier-Satellitensymposium im Rahmen der Jahrestagung der DGHO in Wien.
  Der größte Überlebenszeitgewinn ist in der Erstlinie realisierbar, deshalb sollte die effektivste Therapie zuerst eingesetzt werden, erinnerte Prof. Seufferlein, Ulm. Die Effektivität der Zweitlinientherapie ist gewöhnlich deutlich geringer als die der Erstlinientherapie und sollte sich nach Effektivität und Nebenwirkungen der Vortherapie richten. Für die Dritt- und weitere Therapielinien stehen TAS 102 (Trifluridin/Tipiracil; Lonsurf®) und Regorafenib zur Verfügung. Mit Trifluridin/Tipiracil kombiniert mit bester supportiver Behandlung (BSC) konnte in der RECOURSE-Studie ein signifikanter Überlebensvorteil von 1,8 Monaten erzielt werden im Vergleich zu Placebo plus BSC (1). Eingeschlossen waren 800 Patienten mit mCRC, die gegenüber Standardtherapien refraktär waren oder diese nicht vertrugen. Regorafenib als Option hat in Deutschland an Relevanz verloren, sagte Seufferlein, da die Substanz nur noch über die internationale Apotheke verfügbar ist. Entsprechend lautet die Empfehlung in der S3-Leitlinie: Trifluridin/Tipiracil sollte bei Patienten, welche alle verfügbaren Chemotherapien/Antikörper durchlaufen haben oder für diese nicht geeignet sind, eingesetzt werden (Empfehlungsgrad B). Regorafenib kann bei mit allen verfügbaren Chemotherapien/Antikörpern vorbehandelten Patienten eingesetzt werden (Empfehlungsgrad 0). Als weitere mögliche Drittlinienoptionen nannte Seufferlein Trastuzumab und Lapatinib bei Patienten mit therapierefraktären KRAS WT-Tumoren und Her2-positiven mCRC (2) sowie PD1-Blockade bei Tumoren mit MSI-Defizienz (3).
  Über erste Erfahrungen 2 Jahre nach Einführung von Trifluridin/Tipiracil berichtete Prof. Dr. Thomas Winder, Feldkirch/Österreich. Häufige Fragen aus der Praxis betreffen Dosisanpassungen und Auswirkung der Therapieverzögerung aufgrund von Hämatotoxizitäten. In der RECOURSE-Studie waren bei 14% der Patienten aufgrund von Hämatotoxizität Dosisanpassungen notwendig geworden. Zu einer Therapieverzögerung von ≥ 4 Tage vor Initiierung des nächsten Behandlungszyklus kam es bei 53%. In der RECOURSE-Studie zeigte sich aber auch, dass eine Grad 3-4 Neutropenie mit einem signifikant verbesserten Überleben assoziiert war. Daten aus dem klinischen Alltag weisen in die gleiche Richtung (4). Eine Behandlungsverzögerung von 4 bis > 8 Tagen hatte in RECOURSE keinen Nachteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS).
  Ebenso scheint das Alter der Patienten keinen Einfluss auf das Überleben zu haben. In der RECOURSE-Studie waren die Überlebenskurven bei Patienten < 65 und ≥ 65 Jahre überlappend (5) Ein ähnliches Bild ergibt sich bei Patienten < 70 J. und ≥ 70 Jahre. Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist bei Therapiebeginn nicht notwendig, sagte Winder. Der Performance-Status (ECOG PS) blieb bei 85% der Patienten in der RECOURSE-Studie unter Therapie mit Trifluridin/Tipiracil erhalten und die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG PS von 0-1 auf ≥2 war im Vergleich zu Placebo verlängert (1, 6). Gastrointestinale Toxizitäten (Nausea, Erbrechen, Diarrhoe) nehmen über die Behandlungszeit hinweg ab. Desweiteren hob Winder das günstige kardiale NW-Profil von Lonsurf hervor. Ein Grund dafür ist, dass Triflurin nicht über DPD (Dihydropyrimidin Dehydrogenase) metabolisiert wird, sondern über die Thymidinphosphorylase und sich ein DPD-Mangel somit nicht auf Sicherheit und Wirksamkeit einer Trifluidin/Tipiracil-Therapie auswirkt.
  Lonsurf® könnte auch eine neue Therapieoption bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom werden, die refraktär auf Standardtherapien sind, berichtete Prof. Sylvie Lorenzen, München. In der Phase-III-Studie TAGS (7) verbesserte sich bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom, die ≥ 2 Vortherapien erhalten hatten und auf die vorherige Therapie refraktär oder intolerant waren, das mOS signifikant um 2,1 Monate im Vergleich zu Placebo (5,7 vs. 3,6 Monate; HR=0,69;1-sided p=0,0003). Optimale Kandidaten für eine Salvage-Therapie mit Trifluridin/Tipiracil sind laut Lorenzen relativ gut zu definieren. Sie sollten einen guten ECOG PS oder einen krankheitsbedingten reduzierten ECOG PS aufweisen sowie eine mäßige Tumorlast, die nicht die Organfunktion einschränkt, und es sollte der Wunsch nach einer nebenwirkungsarmen Therapie und möglichst wenig Krankenhausaufenthalten bestehen.
  Quelle: Satellitensymposium "Fokus GI-Tumore – Standards und Perspektiven", DGHO, 28.9.2018, Wien; Veranstalter: Servier