text: Guanfacin in retardierter Form wurde 2015 zugelassen und kam 2016 mit der Indikation für AD(H)S bei Kindern und Jugendlichen auf den Markt.1
  Guafacin ist ein selektiver postsynaptischer α-2A-Adrenorezeptor-Agonist in frontalen pyramidenförmigen Neuronen.2
  Frühere Bezeichnung: BS 100-141 (in den 1970er Jahren)
  AD(H)S-Wirksamkeit wahrscheinlich durch erhöhte α-2A-adrenerge Signalübertragung, postsynaptisch im PFC.3
  Ein selektiver α-2A-Adrenorezeptor-Antagonist erhöhte bei Ratten Noradrenalin-, Serotonin- und Dopamin-Spiegel signifikant, was mit einem verringerten Monoaminumsatz korrelierte.4
  Guanfacin sollte nicht mit Grapefruitsaft eingenommen werden.5
  Metabolismus auch über CYP450 3A, daher Potential für Wechselwirkungen mit Medikamenten wie Ketoconazol und Rifampicin.5
  1.1. Wirkung von Guanfacin auf Symptome
  1.2. Effektstärke von Guanfacin
  1.3. Wirkmechanismen von Guanfacin
  3. Wechselwirkungen von Guanfacin
  3.1. CYP3A4-Induzierer
  3.1.1. CYP3A4-Induzierer und Guanfacin
  3.2. CYP3A4-Inhibitoren
  3.2.1. CYP3A4-Inhibitoren und Guanfacin
  3.3. Sonstige Wechselwirkungen von Guanfacin
  4. Langzeitwirkung: Keine Gewöhnungseffekte von Guanfacin
  5. Theoretische Überlegungen zu Guanfacin: nur bei ADHS, nicht bei ADS / SCT?
  Etliche Untersuchungen haben die Wirksamkeit von Guanfacin bei AD(H)S bestätigt.56
  Bei Kindern und Jugendlichen, die auf Stimulanzien nicht optimal ansprechen, ist Guanfacin gut wirksam.78 Hierfür ist Guanfacin in Europa auch zugelassen.9
  Nach einer Untersuchung wurde in einem akademischen medizinischen Behandlungszentrum (wahrscheinlich in den USA) bei Kindern mit AD(H)S, Verhaltensstörungen (DBD) oder Autismusspektrumsstörung zwischen 2 und 5 Jahren vornehmlich ein Alpha-Agonist (wie Guanfacin) eingesetzt. Bei Kindern ohne Autismusspektrumsstörung wurden vornehmlich Stimulantien verwendet.10
  In Bezug auf erwachsene AD(H)S-Betroffene, die auf Stimulanzien nicht optimal ansprechen, gibt es keine eindeutigen Wirkungsnachweise. Eine Studie fand Verbesserungen bei Guanfacin und bei Placebo gegenüber bisheriger Medikation.11
  Es wird vertreten, dass Guanfacin selektiver auf den PFC und die dort beherbergten Unaufmerksamkeits- und Organisationsprobleme wirke, während Stimulanzien breiter wirkten und neben dem PFC auch das Striatum beeinflussen, das primär für Hyperaktivität und Impulsivität verantwortlich ist.12
  Arbeitsgedächtnis verbessert3
  Aufmerksamkeit verbessert313
  Reduzierung des ADHS-RS-IV-Gesamtscores durch Guanfacin um 8,9, Atomoxetin lediglich um 3,8.14
  Rejection Sensitivity und/oder Dysphorie bei AD(H)S: Eine Kombination von Clonidin und Guanfacin soll hilfreich sein.15
  Hyperaktivität161713
  Impulsivität16313
  komorbide Störungen bei Kindern und Jugendlichen mit AD(H)S1819
  oppositionelles Trotzverhalten17
  emotionale und verhaltensmäßige Dysregulation aufgrund traumatischer Stresserfahrungen.19
  möglicherweise auf Tics
  keine Wirkung auf Angstsymptome
  Auswirkungen auf Depression ist offen
  Die Nebenwirkungen von Guanfacin sind bei komorbiden Erkrankungen und bei reinem AD(H)S ähnlich
  Wirkung vergleichbar gut bei ADS und Mischtyp.13
  Guanfacin wird bereits seit langem als Mittel gegen Bluthochdruck angewendet. Bei AD(H)S hat es insbesondere Vorteile bei der Behandlung von komorbiden Ticstörungen.20
  Während Stimulanzien primär den Dopaminwirkspiegel und sekundär den Noradrenalinspiegel erhöhen, verbessert Guanfacin als Alpha2-Rezeptor-Agonist die Signalübertragung im Frontallappen, indem es das Signal klarer und deutlicher macht.20
  Die mittlere Effektstärke von Guanfacin soll bei 0,76 liegen. Stimulanzien liegen demgegenüber bei 0,9 bis 1,1 (bei Respondern).1 Weitere Studien kommen zu vergleichbaren Ergebnissen.21
  Reduzierung des ADHS-RS-IV-Gesamtscores durch Guanfacin um 8,9, Atomoxetin lediglich um 3,814
  Eine Kombinationsmedikation aus Methylphenidat und Guanfacin erreicht eine höhere Responderrate als Guanfacin oder Methylphenidat alleine. In einer Studie erwies sich Guanfacin alleine bei 68% der Betroffenen mit einer Symptomreduzierung um mindestens 50% gegenüber Methylphenidat alleine (81% der Betroffenen Symptomreduzierung um mindestens 50%) als unterlegen. Am erfolgreichsten war jedoch eine Kombinationsmedikation aus MPH und Guanfacin (91% der Betroffenen mit einer Symptomreduzierung um mindestens 50%).22
  Die Wirkung auf AD(H)S-Symptome sei etwas schlechter als die von Stimulanzien, wenn letztere gut ansprechen. Die Wirkung sei bei Kindern besser als bei Jugendlichen.19
  Als Alpha-2-Adrenoceptor-Agonist reduziert Guanfacin (wie Clonidin) im Labor die Dopaminausschüttung im Nucleus accumbens signifikant.23
  Methylphenidat und Amphetaminmedikamente erhöhen die Power von Alpha (bei Ratten), während Atomoxetin und Guanfacin dies nicht tun.24
  Guanfacin scheint mehrere Wirkwege zu haben:
  verringert die direkte noradrenerge Übertragung zwischen Locus coeruleus und orbitofrontalem Cortex (OFC) im Ruhezustand2
  reduziert die Noradrenalinfreisetzung im Locus coeruleus, orbitofrontalen Cortex und retikulären Thalamuskern2
  verbessert die direkte katecholaminerge Übertragung vom Locus coeruleus zum orbitofrontalen Cortex (OFC)2
  verbesserte die Katecholaminfreisetzung durch Hemmung von GABA im intermediären Pfad Locus coeruleus – retikulärer Thalamuskern – mediodorsaler Thalamuskern – orbitofrontaler Cortex (OFC)2
  reduzierte GABA-Freisetzung im mediodorsalen Thalamuskern2
  verstärkte AMPA-induzierte Freisetzung von L-Glutamat, Noradrenalin und Dopamin im orbitofrontalen Cortex (OFC) durch subchronische Gabe2
  Guanfacingabe direkt in den OFC veränderte die Katecholaminfreisetzung im OFC nicht2
  Akute lokale Gabe in Locus coeruleus in therapeutischer Dosierung bewirkt25
  verringerte Noradrenalinfreisetzung in OFC, VTA und Nucleus reticularis (des Thalamus)
  unveränderte Dopaminfreisetzung im OFC
  Chronische Gabe (14 Tage) in therapeutischer Dosierung bewirkt25
  Downregulation des α2A-Adrenozeptors in Locus coeruleus, OFC und VTA, dadurch
  erhöhte basale Noradrenalinfreisetzung in OFC, VTA, Nucleus reticularis (des Thalamus)
  erhöhte Dopaminfreisetzung im OFC
  unveränderte GABAerge Übertragung innerhalb des Thalamus
  phasenweise erhöhte glutamaterge Übertragung zwischen Thalamus und Cortex.
  Alpha-2A-Rezeptor-Agonisten wie Guanfacin und Clonidin sollen die phasische Noradrenalinausschüttung im Nucleus coeruleus verbessern, was die Aufmerksamkeit sowie das Arbeitsgedächtnis und das visuomotorisch assoziierte lernen verbessert (im Gegensatz zu einer langfristigen tonischen NE-Ausschüttung, die die Leistung verschlechtert.26
  Vor dem Hintergrund, dass hohe Noradrenalinstressantworten die zu häufige Abschaltung des PFC bei ADS bewirken, könnte unserer Ansicht nach fraglich sein, ob Guanfacin bei ADS ebenfalls positiv wirkt oder ob die positive Wirkung nicht eher auf ADHS beschränkt ist. Hierzu liegen uns keine Erfahrungswerte vor.
  Höhere Nebenwirkungen als Methylphenidat und Atomoxetin3
  Die Nebenwirkungen von Guanfacin sind bei komorbiden Erkrankungen und bei reinem AD(H)S ähnlich18
  Geringere Nebenwirkungen als Clonidin (weniger blutdrucksenkend und weniger sedierend)27
  Aufgrund der blutdrucksenkenden Wirkung sollte Guanfacin nicht abrupt abgesetzt werden.5
  Es sind keine Leberschädigungen oder erhöhten Enzymwerte im Blutserum durch Guanfacin bekannt.28
  Guanfacin ist insbesondere in den Fällen eine Überlegung wert, wenn Stimulanzien stark blutdruckerhöhend wirken.
  Guanfacin wird über das Cytochrom P450 3A4, kurz CYP3A4, abgebaut.
  Bei Frauen ist dieses Cytochrom aktiver als bei Männern,29 so dass Frauen möglicherweise eine höhere Dosis benötigen könnten als Männer.
  Weiter ergeben sich Wechselwirkungen, die die Enzymtätigkeit von CYP3A4 erhöhen (Induzierer) oder hemmen (Inhibitoren).
  Phenobarbital (stark)3031
  Rifampin / Rifampicin (stark)3031
  Chinolone30
  Phenytoin (stark)3031
  Carbamazepin (stark)3031
  Oxcarbazepin (schwach)3031
  Modafinil (schwach)3031
  Armodafnil (schwach)31
  Topiramat (schwach)31
  Dexamethason30
  nicht: Prednison30
  Johanniskraut (schwach)3031
  Ingwer30
  Knoblauch30
  Lakritz30
  Starke CYP3A4-Induzierer verringern den Blutspiegel von Guanfacin binnen 2 bis 3 Wochen nach Einnahmebeginn, schwache und moderate CYP3A4-Induzierer können dies c bewirken.31 Umgekehrt steigt der Guanfacinspiegel 2 bis 3 Wochen nach dem Absetzen von CYP3A4-Induzierern wieder an.
  Während die Packungsbeilage eine Verdoppelung der Guanfacindosis bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Induzierern empfiehlt, erforderte eine augmentierenden Einnahme von Phenobarbital in einem Einzelfall eine 5-fache Dosis.31 Eine Vermeidung starker CYP3A4-Induzierer scheint bei einer gleichzeitigen Einnahme von Guanfacin empfehlenswert.
  Erythromycin (stark)3130
  Clarithromycin (stark)3130
  Telithromycin30
  Chloramphenicol30
  Fluconazol30
  Ketoconazol (stark)3130
  Itraconazol30
  Diltiazem (stark)31
  Grapefruitsaft (stark)3130
  Fluoxetin (schwach bis moderat)31
  Fluvoxamin (schwach bis moderat)31
  Ritonavir30
  Indinavir30
  Nelfinavir30
  Verapamil30
  Aprepitant30
  Nefazodon30
  Amiodaron30
  Cimetidin30
  Baldrian30
  Gelbwurzel30
  Starke CYP3A4-Inhibitoren erhöhen den Blutspiegel von Guanfacin nach Einnahmebeginn, schwache und moderate CYP3A4-Inhibitoren können dies gegebenenfalls bewirken.31
  Während die Packungsbeilage eine Halbierung der Guanfacindosis bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Inhibitoren empfiehlt, scheint eine Halbierung bei einer augmentierenden Einnahme von Antipsychotika nicht ausreichend zu sein.31 Eine Vermeidung von CYP3A4-Inhibitoren scheint bei einer gleichzeitigen Einnahme von Guanfacin empfehlenswert.
  Grapefruitsaft sollte bei der Einnahme psychiatrischer Medikamente stets vermieden werden.31
  Valproat soll erhöhte Plasmaspiegel zeigen, wenn es parallel zu Guanfacin eingenommen wird.32
  Guanfacin und Clonidin sollen durch trizyklische Antidepressiva und Phenothiazine antagonisiert werden.33
  Eine gleichzeitige Anwendung von Betablockern oder ein plötzliches Absetzen von Guanfacin kann zu einer hypertensiven Reaktion führen.33
  Eine Metaanalyse von 87 randomisierten placebokontrollierten doppelblinden Studien fand keine Hinweise auf ein Nachlassen der Wirkung von Methylphenidat, Amphetaminmedikamenten, Atomoxetin oder α2-Antagonisten bei längerer Einnahme.34
  Ein starker Anstieg von Noradrenalin / Dopamin fährt den PFC herunter. Diese Deaktivierung des PFC erfolgt durch Alpha-1-Adrenozeptoren, die eine geringere Noradrenalin- und Cortisolaffinität haben als Alpha-2-Adrenozeptoren und daher nur bei sehr hohen Noradrenalin- und Cortisolspiegeln adressiert werden. 3536373839
  Die Agonisierung der affineren Alpha-2-Rezeptoren ist in der Wirkung einer Antagonisierung der Alpha-1-Rezeptoren entgegengesetzt. Wie bei den Cortisolrezeptoren ist der weniger affine Rezeptor (dort: Glucocorticoidrezeptor, hier: Alpha-1-Adrenozeptor) für die Abschaltung des Systems verantwortlich und wird nur bei sehr hohen Botenstoffmengen adressiert. Sind die affineren Rezeptoren (dort: Mineralocorticoidrezeptor, hier: Alpha-2-Rezeptor) zu stark ausgeprägt, werden die weniger affinen Abschaltrezeptoren nicht erreicht. Alpha-2-Agonisten belegen die freien Kapazitäten der affineren Rezeptoren, so dass nun mehr Botenstoff frei bleibt, der nun die Alpha-1-Adrenozeptoren adressieren kann. Bei ADS müssten Guanfacin und Yohimbin daher die PFC-Abschaltung verstärken.
  Dieser Zusammenhang eröffnet die Frage, ob – zumindest theoretisch – Guanfacin und Yohimbin bei ADS vermieden werden sollten und bei ADHS einen besonders sinnvollen Einsatzzweck haben könnten, um einen überlasteten PFC herunterzufahren
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