פרבר בדאלאס חיה מדריכת אירובי בת 40 וקצת, שרמת הכולסטרול שלה כה נמוכה (שישית משל אדם רגיל) עד שהמדענים סבורים כי היא פטורה באופן ודאי כמעט ממחלות לב – ולא חשוב מה היא אוכלת. בברלין, גרמניה, הגיע ילד קטן לבית החולים עם שרירים מפותחים להדהים. בגיל ארבע הוא הצליח להחזיק משקולת של 3 ק”ג בכל אחת מזרועותיו הפשוטות לצדדים.
אנשים אלה – מוטנטים גנטיים שנראים כמו לקוחים מסיפורי אקס מן – לא רק בורכו בידי הטבע. הם המפתח לעתיד הבריאות האנושית שאליה שואף אחד מציידי התרופות הפוריים ביותר בדורו: ג’ורג’ ינקופולוס, 53, המדען הראשי של רג’נרון פרמצבטיקלס. הטיפול הניסיוני שלו, המבוסס על מוטציה של הלב, הוא אחד הניסויים החמים של תעשיית התרופות. ניסוי שני, המבוסס על הפעוט השרירי, עשוי לסייע לחולי סרטן ששריריהם מתנוונים. תרופות אחרות של ינקופולוס – לאסטמה, לדלקת מפרקים שגרונית ולסרטן – נמצאות אף הן בניסוי. כולן מתבססות על שיטה ייחודית שפיתח צוותו, הכוללת הכנסת רצועות רחבות של די.אן.איי אנושי לעכברים, ושימוש במכרסמים כדי לייצר במהירות תרופות לבני אדם. “בשביל זה אתה נכנס לעסק הזה”, אומר ינקופולוס. “אתה חושב שאתה מבין ביולוגיה. אתה חושב שיש לך תובנה. ואתה חושב שהיא יכולה לרפא מחלות”.
שלוש מהתרופות שלו כבר נמצאות בשוק, הישג מדהים בתעשייה שבה החוקרים עמלים כל חייהם כדי לפתח תרופה יחידה, וזוכים ליחס של סופרסטארים אם הם מצליחים לפתח שתיים. למרבה הצער, שתיים מהשלוש היו כישלונות מסחריים: טיפול להפרעה גנטית נדירה ותרופה לסרטן, שהיתה דומה מדי לאווסטין של ג’ננטק. אולם פריצת הדרך הרצינית שלו הגיעה בסוף 2011 עם תרופה בשם אייליאה (Eylea) לטיפול בסיבה העיקרית לעיוורון אצל מבוגרים. בתקופה שבה וול סטריט היתה משוכנעת שלתעשיית הפרמצבטיקה נגמרו המוצרים שוברי הקופות, הכניסה התרופה 838 מיליון דולר ב־12 החודשים הראשונים שלה, והמכירות צפויות לזנק השנה ב־55%, עד הסכום המסחרר של 1.3 מיליארד דולר.
אז הם שרדו, ואז היו להם עוד כמה להיטים. בניגוד למגמה הרווחת בענף, מצאה החברה דרכים ליצור טיפולים חדשים ויעילים בתקציבים נמוכים. לפי ניתוח פורבס של 220 תרופות של חברות הנסחרות בבורסה, שאושרו במהלך העשור האחרון, החברות שפיתחו שלוש תרופות או יותר הוציאו בממוצע 4.3 מיליארד דולר על המחקר והפיתוח הנדרש לכל תרופה. החברות הגדולות הוציאו עוד יותר: 5.5 מיליארד דולר אצל מרק, 7.8 מיליארד דולר אצל פייזר, וסנופי, השותפה ברבים מהפרויקטים של רג’נרון, הוציאה 10 מיליארד דולר פר תרופה שיצאה לשוק. ומה העלות של רג’נרון לכל תרופה ששוחררה? 736 מיליון דולר בלבד. “הוא הצליח מעבר לכל מה שיכולתי לדמיין”, אומר פרד אלט, הגנטיקן מביה”ס לרפואה בהרווארד, שסיפר לשלייפר לראשונה על ינקופולוס.
בהתאם לנסיבות, שלייפר מתקרב למעמד של מיליארדר. לפי אומדני פורבס, הוא שווה 800 מיליון דולר, חלקם הגדול במניות רג’נרון. בינתיים מרוויח ינקופולוס כסף רב יותר מכל ביולוג מחקרי כמעט בהיסטוריה. בשנה שעברה קיבל חבילת תגמולים בהיקף של 82 מיליון דולר, סכום שעלה על השכר של כל מנכ”ל באמריקה למעט לארי אליסון (אורקל). השווי נטו שלו מוערך ב־400 מיליון דולר.
למרות ההצלחות בתחום התרופות ובתחום הפיננסי, ינקופולוס עדיין לא ייצר את התרופה ששינתה את העולם. הפרויקטים החדשים שלו, התרופה ללב והתרופה לאסטמה, עשויים להיות בדיוק מהסוג שמציל אלפי חיים או הופך למותג המוכר בכל בית. בביקור שנערך לא מזמן במרכז החדש של רג’נרון בטריטאון, ניו יורק, הוא נראה כמו אדם שחי במעבדה. אניצי שיער אפורים משתלטים על זקנו המטופח, שרוכי נעלי היוקרה שלו לא קשורים ובחולצה יש חור. הלוח במשרדו מלא בהודעות מילדיו בני העשרה, שמבקרים אותו בעבודה. “כל מה שאנחנו עושים כבר 25 שנה מתחבר עכשיו”, הוא אומר. “לא שינינו כיוון באמצע הדרך, לא ניסינו טריק חדש. הכל מושתת על יסודות הרעיונות המוקדמים שלנו, ואנחנו פשוט מקדמים אותם לשלב הבא”.
רג’נרון נולדה במסעדה סינית ב־1988. באפר איסט סייד של מנהטן, שלייפר, אז פרופסור זוטר לנוירולוגיה בווייל קורנל מדיקל קולג’, שרבט עסקה על מפית עם משקיע הון סיכון ממריל לינץ’ ועזב את המקום עם מימון בהיקף של מיליון דולר, משרת מנכ”ל וחברה חדשה ששמה לה למטרה לרפא מחלות עצבים. לאחר מכן גייס מדענים מובילים שישמשו כיועצים, כולל שלושה זוכי פרס נובל.
אחד היועצים סיפר לשלייפר שינקופולוס, שהיה אז פרופסור צעיר בן 28 באוניברסיטת קולומביה, הוא “הסופרסטאר של הדור שלו”. לינקופולוס היתה סיבה מיוחדת להקשיב דווקא לפיתויים של שלייפר. אביו היה מהגר יווני שהגיע לאמריקה בתקווה לצבור מחדש את הונו של אביו, שהוחזק כעבד בטורקיה בטרם נמלט והקים את אחת מתחנות החשמל הראשונות של יוון, הון שנפל בידי הנאצים.
האב שנא את הבחירה של בנו המבריק בקריירה אקדמית, שהשכר בה מוגבל כל כך. לינקופולוס היו שני מיליון דולר במענקים שהיו אמורים לממן אותו במשך שמונה שנים, אבל רק 35 אלף דולר עשו את דרכם לכיסו. אמריקה, כך אמר לו אביו, צריכה לשלם לו הרבה יותר.
שלייפר וינקופולוס גרו במרחק קצר זה מזה באזור קווינס בולוורד, ולא נפגשו מעולם. ינקופולוס הגיע עד לשלב של חיפוש אחר מקומות פוטנציאליים להקמת מעבדה יחד עם שלייפר, אבל בפועל לא חתם על כלום. לבסוף, בפגישה במסעדה איטלקית במחוז ווסטצ’סטר בניו יורק, הופיע ינקופולוס לפגישה עם אביו. “אביו רצה לראיין אותי, במקום שאני אשכנע את ג’ורג'”, אומר שלייפר. האב אישר, וינקופולוס חתם.
אולם החוקרים שהסכימו לעבוד עם ינקופולוס בקולומביה לא הלכו בעקבותיו לחברה החדשה. באותם ימים הצטרפות לחברת ביוטק היתה משולה להשלכת הקריירה האקדמית לכל הרוחות. הם לא היחידים שנרתעו. לינקופולוס היתה מעבדה מרשימה של יותר מ־900 מ”ר, אבל לא היה לו עם מי לעבוד. חודשים חלפו עד שהצליח לבצע את הגיוס הראשון, ועוד שנתיים עד שבנה את צוות המחקר המרכזי שלו.
התהליך האיטי והמדויק של גיוס האנשים השתלם: אותה קבוצה מקורית של שישה חוקרים היתה שותפה עם ינקופולוס לכל פריצת דרך, וכמעט כולם נשארו ברג’נרון עד היום. “הטכניקות שבהן נעשה שימוש היו באמת מהחדשניות ביותר”, אומר ניל סטאל, יד ימינו של ינקופולוס מאז 1991. “שוכנעתי שאני יכול להתקדם כאן מבחינה מדעית הרבה יותר מאשר כפרופסור זוטר ועצמאי בכל מקום אחר”.
הדרך לתהילה נראתה פשוטה בתחילה. ינקופולוס הגיע למסקנה שחלבוני גורם־הגידול הנמצאים במוח – מולקולות־אות כימיקליות שמהוות גורם מכריע בהאצת תהליך הריפוי – זהים כמעט לחלוטין לאלה שנמצאים בכל מקום אחר בגוף. בודד אחד מהם, שים אותו במוחות של החולים, והופ! הם יעזרו לחולים להחלים ממחלת לו גריג (ALS). שלייפר השתעשע ברעיון ששניהם יישבו כמנצחים במקומות הקבועים שיוקצו להם באצטדיון היאנקיז, ליד הבסיס הראשון, המקום שבו שיחק גריג עצמו, ויספרו את הכסף בזמן שחייהם של החולים ישתנו מהקצה אל הקצה. המציאות טפחה על פניהם כשהתרופה נכשלה בניסויים הקליניים.
בייאושו הציע שלייפר לינקופולוס הצעה מטורפת: “למה שלא פשוט נתקשר פשוט לרוי וגלוס, אולי הוא יעזור לנו?” זה היה רעיון מחוצף. וגלוס, מנכ”ל מרק בימים ההם, היה הגיבור של ינקופולוס ואחד המנהלים המפורסמים והמכובדים בהיסטוריה של תעשיית הפרמצבטיקה – הודות לתרופות ששינו את הטיפול בחולי לב וריפאו את עיוורון הנהרות באפריקה. התזמון, למרבה המזל, היה מצוין. וגלוס היה בדרכו החוצה ממרק, כחלק מטלטלה בצמרת הניהולית, והסכים לפגוש את הצוות, אם יוכלו להתארגן לפגישה מיידית. ינקופולוס זימן את כולם לעבוד כל הלילה, ויחד הם יצרו מצגת. זה עבד. וגלוס זיהה פוטנציאל, והפך ליו”ר רג’נרון. “יש להם בחברה הזו מנכ”ל נהדר ומנהל מחקר נהדר”, אומר וגלוס. “וזאת התשובה בתעשייה שלנו. המנכ”לים חשובים, אבל בלי מוצרים חדשים הם בצרות”.
כך התחיל בית הספר של וגלוס. שיעור ראשון: להפסיק להמר על תרופות שחייבים לסיים את הניסויים הקליניים בהן כדי לקבל מושג כלשהו אם הן פועלות. כלל זה שלל אפשרות של התרחבות למדעי המוח – והוא מהווה את אחת הסיבות העיקריות לכך שחברות אחרות נוטשות מחלות כמו אלצהיימר. שיעור שני: להפסיק להתמקד רק בשלבים הראשונים של פיתוח התרופה ולהתעלם מהשלבים המאוחרים יותר של ניסוי על בני אדם. לא מספיק לקבל תוצאות מושלמות על צלחת פטרי. רג’נרון התמקדה בטיפול בשתי הסיבות שבגללן תרופות נכשלות: או שהביולוגיה של מחלת היעד אינה מובנית או שהתרופה עושה משהו בלתי צפוי וגורמת לתופעות לוואי.
ועדיין היו כישלונות: תרופה שנייה למחלת לו גריג, תרופה להפחתה במשקל. אולם אז, מתוך המאמצים שלהם לגלות חלבונים גורמי־גידול המופעלים באמצעות מתגי כיבוי והפעלה הקרויים רצפטורים (קולטנים), הנמצאים מחוץ לתאים, צמחה טכנולוגיה חדשה. באותו זמן היה קל למצוא רצפטורים אבל קשה למצוא גורמי־גידול. הפיזיקאי גילה דרך לדוג החוצה את גורם־הגידול הנכון בעזרת שימוש ברצפטור. ואז ינקופולוס מצא כיצד להפוך את דייגי הרצפטורים האלה למלכודת שתצוד את כל גורם־הגידול בדם, ותחסום אותו. ינקופולוס מכנה את התרופות הללו “מלכודות”.
המלכודת הראשונה של רג’נרון, לטיפול במחלת כליות נדירה, נחתה בשוק ב־2008. היא אמנם מייצרת מכירות שנתיות של 20 מיליון דולר בלבד, אולם היא סללה את הדרך לזלטראפ, לטיפול בסרטן, שהכניסה 14 מיליון דולר ברבעון הראשון לחייה, ולאייליאה, שוברת הקופות לטיפול בניוון מקולרי הקשור לגיל. הצלחתה של אייליאה הזניקה את מניות רג’נרון ביותר מ־400% מאז אישור התרופה בנובמבר 2011.
אולם ציד גורמי־גידול ועבודה מפרכת על יצירת תרופות היו רק השלב הראשון. החשיבה הייחודית של ינקופולוס כוללת יצירת טכנולוגיות שהופכות את גילוי התרופות למשימה קלה יותר, כמפתח להמצאת תרופות חדשות. וכדי לוודא שלתרופות שלו יש סיכוי טוב להצליח, הוא נדרש להמציא דרך טובה יותר להבין כיצד הגוף פועל, ולייצר תרופות יעד שישפיעו עליו. לא רק מלכודות עכברים טובות יותר, אלא גם עכברים טובים יותר.
הבעיה עם עכברי מעבדה פשוטה: הם אינם בני אדם, ולמרות כמות מדהימה של דמיון גנטי, הגופים הזעירים שלהם לא תמיד פועלים כמו גופים של בני אדם. זה כבר הפך לקלישאה: תרופות שמכווצות גידולים בעכברים אינן פועלות בצורה דומה אצל אנשים; שרשרת תרופות לזיהומי דם נכשלו משום שהמערכת החיסונית של העכבר התגלתה כשונה מזו שלנו. ינקופולוס ואנשי צוותו פיתחו שיטה להכנסת עד 6 מיליון אותיות די.אן.איי אנושי בכל פעם לתוך גנום של עכבר. המכון הלאומי לבריאות (NSH) משלם לרג’נרון עבור שימוש בטכנולוגיה הזו לזיהוי תפקודם של 3,500 גנים.
העכברים פתחו בפניהם הזדמנות גדולה אף יותר. רבות מהתרופות הבולטות ביותר של עידן הביוטק הן נוגדנים, פצצות חכמות שהמערכת החיסונית משתמשת בהן כדי לנטרל חיידקים. תרופות אלו נוצרות באופן מסורתי בעכברים, ולאחר מכן מומרות בתהליך מפרך, חומצת אמינו אחת אחרי השנייה, לנוגדנים שאותם מסוגל הגוף האנושי לקבל. אולם במקרה של העכברים של ינקופולוס, התאפשר להחליף חלק מהמערכת החיסונית של העכבר בגנים אנושיים. פירוש הדבר שניתן היה ליצור נוגדנים במהירות בעכבר, ובהליך פשוט להפוך אותם לתרופות המתאימות לבני אדם, ולקצר את התהליך בחודשים.
סנופי זיהתה את הפוטנציאל של הטכנולוגיה הזו, וב־2007 הסכימה לשלם לרג’נרון 100 מיליון דולר לשנה במימון מו”פ תמורת זכויות על 50% מהרווחים שיגיעו כתוצאה מכך מתרופות נוגדן. בשנתיים הראשונות נכנסו חמש תרופות לניסויים קליניים, ובשלב זה העלתה סנופי את המימון ל־160 מיליון דולר לשנה, ובנוסף הסכימה לטפל בחלק גדול מהניסויים הקליניים, שיווק ומכירות.
כדי להפיק תועלת אמיתית מהשיטה החדשה צריכה רג’נרון יותר מגנטיקה של עכברים. ההוכחה הטובה ביותר לכך שיעד התרופה פועל אצל אנשים מגיעה משילוב של נתוני העכברים עם גנטיקה אנושית. כיצד זה עשוי לעבוד בפועל? די אם נביט על גן בשם PCSK9, שהתגלה לראשונה אצל חולים בצרפת שסבלו מכולסטרול גבוה במיוחד, שהעמיד אותם בסיכון להתקפי לב בגיל צעיר. בדרך כלל מוטציות ששוברות גן נפוצות יותר מאלו שגורמות לו לפעול טוב יותר.
החוקרים בסאות’ווסטרן מדיקל סנטר באוניברסיטת טקסס חיפשו במאגר נתונים ענק של חולי לב אחר אנשים עם כולסטרול נמוך. הם גילו שקבוצה אחת, שהיה לה עותק שבור אחד של הגן PCSK9, התאפיינה ברמות כולסטרול נמוכות ב־28% מהממוצע באוכלוסייה ובירידה של 88% בסיכון שלהם ללקות במחלת לב. בין היתר הם זיהו מספר זעום של אנשים עם שני גנים שבורים מסוג PCSK9, ביניהם מדריכת האירובי עם הכולסטרול הנמוך במיוחד. כולם בריאים, אבל מתאפיינים ברמות ליפופרוטאין־בצפיפות־נמוכה של 15 מ”ג לדציליטר, לעומת 100 מ”ג אצל רוב האנשים הבריאים.
זוהי לוגיקה בסיסית: הפעלת הגן גרועה, וחיסולו הוא דבר טוב, ואם חיסול מוחלט שלו הוא ממש טוב, אז גם תרופה שתחסום אותו תהיה טובה. רג’נרון וסנופי הקדימו את אמג’ן בניסויים הקליניים כדי להוכיח את התזה. האם החולים ייקחו מרצונם זריקות כדי לפקח על כולסטרול גבוה? “זה ויכוח העשור בתעשיית הפארמה”, אומר הקרדיולוג סטיבן ניסן מקליבלנד קליניק, שעובד עם אמג’ן. הוא חושב שתרופות PCSK9 יצליחו, אבל יהפכו ללהיטי ענק רק אם יוכח שהן יכולות להפחית התקפי לב ושבץ מעבר למה שניתן להשיג עם סטטין, התרופות הגנריות הזולות שמוצעות היום. אם הן ייכשלו, זה משום שינקופולוס שוב נכנס לתחום שבו פועלות כבר יותר מדי מתחרות: פייזר, אלניילם ורוש – כולן עובדות היום על PCSK9.
אם ינקופולוס יצליח להשיג עוד כמה להיטים, יש לו סיכוי להצטרף לפנתאון של חוקרי תרופות גדולים מהחיים, שבשנות ה־60 וה־70 המציאו קטגוריות שלמות של תרופות – כמו ליאו שטרנבך בחברת רוש, שהמציא את הוואליום, ומוריס הילמן ממרק, שפיתח יותר מ־36 חיסונים. “ג’ורג’ ינקופולוס הוא מדען מדהים”, אומר הביולוג ומשקיע ההון סיכון קורי גודמן. “האם הביולוגיה המולקולרית המתקדמת הזו מהדרגה הראשונה תיתרגם לתרופות – זה כבר עניין אחר”.
התרופה של ינקופולוס המבוססת על הפעוט השרירי, הנמצאת בשלבי פיתוח מוקדמים, נראית כמו דבר פשוט. הוא סבור כי נוגדנים דומים נכשלו כי לא היו טובים מספיק. יש גם תרופה לדלקת מפרקים שגרונית. אבל הוא הכי נרגש מתרופה לטיפול באלרגיות ובאסטמה, בעיות שכמעט לא היו קיימות, לדבריו, כשהיה ילד. אנשים עם מוטציות מסוימות בגן שאליו מיועדת התרופה חולים יותר, והמחקרים הראשונים בבני אדם מעלים תוצאות מבטיחות. תוצאות עבור יותר מתריסר תרופות יוכלו להגיע עד סוף העשור – תהליך שנחשב ארוך ומייגע בענפים רבים, אבל ריצת ספרינט בתחום גילוי תרופות.
ינקופולוס מביט קדימה. היכולת לקודד את הדי.אן.איי האנושי בעלות נמוכה תביא להשקתה של מערכת ניסויים שלמה עבור העכברים שלו ועבור יעדים לנוגדנים שלו. “אנחנו מתעסקים בגנטיקה כבר 25 שנה, מהיום הראשון שלנו במעבדה; זה פשוט הצעד הבא”, הוא אומר.
קודם הכירו את באפי: הסמארטפון החדש של פייסבוק?