פרופ' עמי באלין, מנהל מחלקת ילדים, המרכז הרפואי ע"ש א. וולפסון חולון.
חסר ברזל מהווה עדיין בעיה תזונתית שכיחה, בעיקר בארצות מתפתחות, אך גם בישראל. תינוקות בגיל 1-3 שנים חשופים לכמות הברזל הנמוכה ביותר מכל בני גיל אחר.
חסר ברזל, ובמיוחד אנמיה על רקע זה, עלול לגרום לעיכוב בהתפתחות פסיכומוטורית בתינוקות עד גיל שלוש שנים, ולחולשה, עייפות, ירידה בכוח פיזי וירידה בתפקודים מוחיים בעיקר במתבגרים ומתבגרות.
נראה, כי בשנות החיים הראשונות ובגיל ההתבגרות, הקפדה על תפריט עשיר בברזל אינה מספיקה למניעת החסר, ולפיכך העשרת המזון בברזל הינה בהחלט אפשרות שהוכיחה עצמה.
חסר ברזל הוא החסר התזונתי השכיח ביותר בעולם ותופס את המקום הראשון בין הסיבות לאנמיה בילדים ונוער. ההערכה היא, כי 43% מילדי העולם סובלים מחסר ברזל, בעיקר אלה הגרים באסיה ואפריקה (1). בארצות מתפתחות מגיע שעור חסר הברזל ל- 50% (2).
שכיחות חסר ברזל קשורה לרמת החיים של האוכלוסייה. CROWELL וחב' מדווחים, כי 38% מהתינוקות עד גיל 3 שנים מאוכלוסייה ענייה בארה"ב נצפו עם אנמיה, בעיקרה על רקע חסר ברזל (3). בנורווגיה נמצא כי 10% – 20% מהתינוקות בגיל 1-2 שנים סובלים מחסר ברזל (4). באוכלוסיה הלבנה בארה"ב, נצפו רק 7% מהתינוקות בשנתיים הראשונות לחייהם כסובלים מחסר ברזל. בקרב האוכלוסייה השחורה וההיספאנים השיעור גבוה פי שניים ויותר (5). בארץ נצפו כ-20% – 15% מתינוקות בשנתיים הראשונות לחייהם כאנמיים (6,7). בעבודה אחרת, שהסתיימה עתה, נבדקו 464 תינוקות בגיל 1-3 שנים מדרום תל-אביב. ב- 7% מהם נצפתה אנמיה (המוגלובין נמוך מ- 10.5 גר'%), ב- 20.3% וב- 20.9% נמצאו ערכים נמוכים של MCV (פחות מ-fL 71) וגבוהים של RDW (מעל 14.8%) בהתאמה. השוני בשכיחות האנמיה בין העבודות נובע ממתודולוגיה והגדרות אנמיה שונות.
גיל ההתבגרות מועד גם הוא לחסר ברזל (על הסיבות – בהמשך). בתורכיה דווח לאחרונה על כ- 9% אנמיה מחסר ברזל אצל מתבגרות וכ- 3% אצל מתבגרים (8). בין רבע לשליש מ- 222 נערות בגיל 16 – 17 שנים, הגרות באזור עירוני בארץ, נמצאו כסובלות מדלדול במשק הברזל (על סמך רמות נמוכות של ברזל, פריטין ורוויון טרנספרין בסרום) (9). שיעור דומה של חסר ברזל נצפה בעבודה, שהתבססה על ספירות דם, שנשלחו דרך הרופא המטפל בקהילה, אצל 189 נערים ונערות בגיל 12 – 16 שנים באזור תל-אביב (6). שיעור האנמיה (המוגלובין < SD 2- ) בקבוצת גיל זו היה 16.4%. בארה"ב שכיחות חסר הברזל בגיל ההתבגרות נמוכה יותר: 5% אצל בנים ו- 9% אצל בנות (5).
ייתכן בהחלט מצב של חסר ברזל אסימפטומתי. חשוב מאד להדגיש, כי התמונה הקלינית של חסר ברזל מאד לא ספציפית ואין כל אפשרות לכמת אותה. זו הסיבה שברב המקרים (פרט למקרים הקשים) חסר הברזל נעלם מעיני ההורים, הילדים עצמם וגם ממודעות הרופאים.
הסימפטומים העיקריים לחסר ברזל הם: חולשה, עייפות, חסר תיאבון, ירידה בכוח פיזי ואיריטביליות (10). הסימן העיקרי בבדיקה הפיסיקלית הוא חיוורון. כן, נציין טכיקרדיה ואוושה פונקציונאלית מעל הלב. כל הנאמר לעיל, על שכיחות חסר בברזל, כמו גם על התמונה הקלינית, מתייחס לחסר ברזל לבדו, ללא אנמיה. מובן, שהחרפת המצב מביאה לאנמיה והקצנה של הביטוי הקליני.
עבודות רבות, משנים קודמות ומהזמן האחרון, מצביעות על ירידה בתפקוד הקוגניטיבי של תינוקות הסובלים מחסר ברזל. במצבים קיצוניים של אנמיה מחסר ברזל תהיה התמונה של עיכוב בהתפתחות הפסיכו- מוטורית בלתי הפיכה (11). בחיות מעבדה נצפה, כי ברזל הוא חיוני להתפתחות המוח (12) ולתפקוד של אנזימים מסוימים ברקמה עצבית (13). חסר ברזל בנערות מתבגרות עלול להתבטא בירידה ביכולת הקוגניטיבית ובכישורים לפתרון בעיות מתמטיות (14-15).
הסיבה העיקרית לחסר ברזל היא, כמובן, תזונתית. בשנה הראשונה לחיים נתייחס בראש ובראשונה לחלב פרה. חלב פרה עני בברזל ונספג באחוז נמוך (16). חלב פרה גם מונע אכילת מאכלים עשירי ברזל ומגביר דימומים מדרכי העיכול (17).
המזון הטבעי ביותר לתינוק הוא חלב אם, ולחלופין (או בתוספת) פורמולה המועשרת בברזל (לפחות 12 מ"ג ברזל לליטר) (18). גם אם חלב-אם הוא עני בברזל, הרי שהזמינות הביולוגית שלו גבוהה (19).
לפחות שני מחקרים מהשנים האחרונות (20-21) מראים, כי מידת ספיגת הברזל מפורמולות דומה לזו מחלב-אם ומוערכת ב- %15 – 20%. חומצה פיטית, המצויה בפורמולות על בסיס סויה, מעכבת ספיגת ברזל (22), ולכן מומלץ להעשיר את הפורמולות האלה בברזל בריכוז שהוא פי 1.5 מזה של פורמולות על בסיס חלב פרה.
ברוטנק וחב' (23) בדקו 2121 תינוקות בגיל 1 – 3 שנים ומצאו, כי אלה שקבלו חלב מבקבוק למשך פחות משנה סבלו מחסר ברזל ב- 3.8%, לעומת 11.5% מהתינוקות שניזונו מחלב בקבוק במשך 13-23 חודשים ו- 12.4% מאלה שקבלו חלב מבקבוקים במשך 24-48 חודשים. חלק הארי של "חלב מבקבוק" הוא חלב פרה (25-24).
בשנה השנייה לחיים יש סכנה גדולה יותר לדלדול משק הברזל. בשנה השנייה ואילך אין התינוקות מקבלים, בדרך כלל, חלב אם. הפורמולות עשירות הברזל מוחלפות בחלב פרה ומוגשים לקטנים גם דגנים שאינם מועשרים בברזל 18)). אדן וחב' בדקו ומצאו, כי תינוקות בגיל 1-3 שנים חשופים לכמות הברזל הנמוכה ביותר מכל בני גיל אחר (24).
בגיל ההתבגרות קיימים לפחות שלושה מנגנונים, המוליכים לחסר ברזל. הראשון הוא התזונה דלת הברזל של בני הנוער, שכוללת "מזון מהיר" ודיאטת הרזיה, הנקוטה ע"י בנות רבות. השני הוא איבוד הדם במחזור הוסת אצל הנערות. המנגנון השלישי משותף גם לתינוקות בשנה הראשונה לחיים. שתי תקופות אלה בחיינו מאופיינות ע"י עליה מהירה במשקל הגוף. עם העלייה המואצת במשקל הגוף יש גם עלייה מקבילה בנפח הדם ובכמות ההמוגלובין הצורך ברזל. מכאן הדרישה המוגברת לברזל בשתי תקופות חיים אלה, שלרב לא מקבלת מענה בתזונה.
בארצות מתפתחות מוכר גורם נוסף לחסר ברזל. מדובר בטפילים, כסקיסטוזומה, הגורמים לדימומים במעיים ואיבוד דם כרוני (26). גם HELICOBACTER PYLORI גורם לאמנמיה. שתי עבודות, האחת מקוריאה הדרומית (27) והשנייה מארה"ב (28) מצביעות על שכיחות גבוה של חסר ברזל בחולים הסובלים מ- HELICOBACTER PYLORI. העבודה הראשונה מוכיחה כי החיידק הוא אשר גורם לחסר הברזל.
בדקנו שתי דרכים לשיפור משק הברזל בתינוקות בגיל 1 – 3 שנים. העברנו ל"קבוצת ההדרכה" הנחיות לתזונה עשירת ברזל ע"י תזונאיות מוסמכות. קבוצה שניה טופלה בתכשיר ברזל (25 מ"ג ליום, במשך שישה חודשים), וקבוצת בקורת – ללא טיפול. רק בקבוצת התינוקות, שטופלו בתכשיר ברזל, נצפתה עליה משמעותית בריכוז ההמוגלובין. ב"קבוצת ההדרכה" לא אובחנה עליה דומה.
אין בספרות הרלוונטית אחידות דעים לגבי המדדים, הקובעים מצב של חסר ברזל או אנמיה מחסר ברזל. מקובלים שילובים שונים של מדדים, הקשורים למשק הברזל. גם "גבולות הנורמה" ו"נתוני הייחוס" שונים ממחקר למחקר ומקשים על ההשוואה של תוצאותיהם. ספירת דם פשוטה אמורה לתת תמונה אמינה לגבי משק הברזל, כששילוב של רמות MCV ו-MCH נמוכים ביחד עם RDW גבוה מספקים בהחלט לקביעת מצב של חסר ברזל. גם צרוף של שני מדדים מהנ"ל דיו לקביעת אבחנה של חסר ברזל. לגבי בדיקת פריטין ורמת ברזל בדם יש הסתייגויות מוכרות. הפריטין – המהווה מדד למחסני הברזל – הוא חלבון, שריכוזו בדם עולה כתגובה לכל דלקת או זיהום. ריכוז הברזל בדם מהווה רק 0.1% מכמות הברזל בגוף וגם תנודות ברמתו בחלקי היום השונים מורידות את אמינותו. ריכוז הקולטנים לטרנספרין הוא מדד טוב, שעשוי להבדיל בין אנמיה מחסר ברזל (ריכוז גבוה) לאנמיה של מחלות כרוניות, אלא שבדיקה זו אינה שגרתית במרכזים רפואיים רבים.
לאחרונה מדווחים חוקרים על חלבון HEPCIDIN, המיוצר בכבד, ותפקידו להקטין ספיגת הברזל במעיים ומעברו ממקרופגים לדם (29). הגן, המביא ליצור פפטיד זה ((HAMP מושפע מציטוקינים דלקתיים, ומכאן הירידה במשק הברזל בזמן דלקות (30). הפרשת ה- HEPCIDIN מופחתת במצבי אנמיה והיפוקסיה. הורמון זה פועל ע"י התקשרות וזירוז הפירוק של FERROPORTIN, מוליך הברזל (31). יש מקום להניח, כי בחלק מהחולים, שאין לנו כיום הסבר לחסר הברזל שלהם, מדובר בהפרעה גנטית, משפחתית לעיתים, של חלבון זה, הגורמת לירידה בספיגת ברזל במעי. בעתיד נצפה לכימות שגרתי של ה- HEPCIDIN ואולי גם לטיפולים (נוגדנים?), המתבססים על חלבון זה.
מצב זה, של חסר ברזל באוכלוסיות נרחבות – בעיקר משכבות סוציו אקונומיות נמוכות ובעלות הכנסה ירודה – הביא לחיפוש דרכים, אשר ישפרו את משק הברזל בציבור זה.
השיטה המקובלת ביותר היא תוספת ברזל כתרופה מונעת. טיפול שבועי בתכשיר ברזל וחומצה פולית למשך 5 חודשים הוריד את שכיחות האנמיה בילדים בני 5 עד 11 בקמבודיה מ- 60% ל- 18% (32). טיפול יומי בברזל (10 מ"ג) לתינוקות בגיל 4-7 ח' מויאטנם הביא לאחר חצי שנה עליה משמעותית ברמות ההמוגלובין והפריטין (33). MAHALANABIS וחב' בדקו את השפעת החיידק HELICOBACTER PYLORI (HP) על התגובה למתן תכשיר ברזל (34). 169 ילדים בני שנה עד 10 שנים טופלו בתכשיר ברזל (20 מ"ג פעמיים ביום) או אינבו לשמונה שבועות. שכיחות אנמיה או חסר ברזל הייתה דומה בשתי הקבוצות, אך בעקבות הטיפול נצפתה (בקבוצת הברזל) עליה משמעותית יותר של ריכוז ההמוגלובין בחסרי החיידק (כפי שנקבע במבחן נשיפה) לעומת נשאי ה- HP. גם בארץ מומלץ זה שנים על תוספת ברזל לתינוקות מגיל 4 – 12 חודשים (לפגים מגיל חודשיים).
בעבודתנו, שהסתיימה לאחרונה, בדקנו שתי דרכים לשיפור משק הברזל בתינוקות בגיל 1 – 3 שנים. בהשוואה לקבוצת ביקורת, שלא קבלה כל טיפול, העברנו ל"קבוצת ההדרכה" הנחיות לתזונה עשירת ברזל ע"י תזונאיות מוסמכות. קבוצה שלישית טופלה בתכשיר ברזל (25 מ"ג ליום, במשך שישה חודשים). רק בקבוצת התינוקות, שטופלו בתכשיר ברזל, נצפתה עליה משמעותית בריכוז ההמוגלובין. ב"קבוצת ההדרכה" לא אובחנה עליה דומה. אין ספק, כי על סמך הידוע בספרות, יש מקום להמליץ על תוספת ברזל לאוכלוסיות, הסובלות מחסר ברזל.
מדוע אין חשש מהמלצה גורפת לתוספת ברזל יומית לאוכלוסיות בסיכון (תינוקות, מתבגרות)? ראשית, מידת הספיגה של ברזל במעי תלויה בכמות הברזל של הפרט ובהיקף האריתרופויזיס. מנגנון זה, של ויסות משק הברזל, מבשיל בחצי השנה השני לחיי התינוק (35). אם אין חסר ברזל ואין אריתרופויזיס מואץ תקטן הספיגה של מינרל זה בצורה משמעותית. שנית, מח העצם שלנו עשוי להגביר את מידת האריתרופויזיס עם תוספת הברזל ועדיין בגבולות הפיסיולוגיים. שלישית, במינונים המקובלים של ברזל אין כל חשש מסיבוכים כלשהם (למשל, היווצרות רדיקלים חמצונים, או ירידה בספיגת נחושת ובריכוזה בדם).
שתי עבודות לפחות מראות יעילות העשרה של חלב בברזל לשיפור משק הברזל של הילדים. IOST וחב' (36) בדקו 185 ילדים ברזילאים לאחר 222 ימים, בהם קבלו חלב מועשר ב 3 מ"ג ברזל לליטר ליממה. שכיחות האנמיה ירדה מ 87% ל 57%. YUYAL וחב' (37) מדווחים על ילדים בני 1-3 שנים, שניזונו בחלב מועשר בברזל (10 מ"ג ל 100 גרם אבקה) ולאחר שנה חל שיפור משמעותי במשק הברזל שלהם ובשכיחות האנמיה.
שיטה פחות מקובלת לשיפור משק הברזל היא העשרת ברזל במוצרי מזון מסוימים. בשנת 1993 הונהגה בצ'ילי תכנית להעשרת תירס וחיטה לבנה בברזל, ויטמין A, תיאמין, ניאצין וריבופלבין (38). תוך שנה מהפעלת התכנית ירד שיעור חסר הברזל (שנמדד ע"י רמת פריטין) אצל ילדים בני 7, 11 ו- 15 שנים מ- 37% (ב- 1992) ל- 16% (ב- 1994). באותה תקופה ירד שיעור הילדים עם אנמיה מ- 19% ל- 10% .
העשרת מזון בברזל כרוכה בבעיות רבות: שינוי בטעם המוצר, בצבעו, ביציבות שלו ובזמינות הביולוגית שלו. שיטות שונות (כימיות ואחרות) פותחו במגמה למנוע התופעות הנלוות להעשרת המזון בברזל (39).
ZLOTKIN וחב' (40) פרסמו שיטה להעשרת התזונה בברזל ואבץ ע"י "SPRINKLES" (גרגירים קטנים). מסקנת המחברים היא, כי שיטה זו יעילה וגם חסכונית במדינות מתפתחות כמו פקיסטאן. תומכים בשיטה זו רופאים ממילנו, שהראו יעילות רבה ל "SPRINKLES " בקרב תינוקות בני חצי שנה מקמבודיה (41). לאחר טיפול יום-יומי במשך שנה בתכשיר זה חל שיפור משמעותי במשק הברזל (בהשוואה לקבוצת הביקורת).
א) חסר ברזל מהווה עדיין בעיה תזונתית שכיחה, בעיקר בארצות מתפתחות, אך גם בישראל.
ב) חסר ברזל, ובמיוחד אנמיה על רקע זה, עלול לגרום לעיכוב בהתפתחות פסיכומוטורית בתינוקות עד גיל שלוש שנים ולחולשה, עייפות, ירידה בכוח פיזי וירידה בתפקודים מוחיים בעיקר במתבגרים ומתבגרות.
ג) ההמלצות למניעת מצב של חסר ברזל בתינוקות: 1. להניק לפחות 4 – 6 חודשים ולהוסיף (אם נדרש) פורמולות עשירות בברזל. 2. להימנע מחלב פרה עד גיל שנה. 3. לתת תוספת ברזל יומית כטיפול מונע.
ד) ההמלצות למניעת מצב של חסר ברזל במתבגרים ומתבגרות: 1. להימנע מ"מזון מהיר" עני בברזל. 2. להרבות במאכלים עתירי ברזל כבשר אדום, כבד, קטניות. 3. לשקול תוספת יומית של תכשיר ברזל.
ה) החלטה על העשרת המזון בברזל נתונה בידי שלטונות הבריאות. שיקולים רבים מעורבים בהחלטה כזו, אך זו בהחלט אפשרות שהוכיחה עצמה.
1. Wo AC, Lesperance L et al. Screening for iron deficiency. Pediatr Rev 2002;23:171-7.
2. Yip R. The challenge of improving iron nutrition: limitations and potentials of major intervention approaches. Eur J Clin Nutr 1997;51 Suppl. 4:S16-24.
3. Crowell R, Pierce MB et al. Managing Anemia In Low-income Toddlers: Barriers, Challenges And Context In Primary Care. J of Health Care for the Poor and Underserved 2005;16:791-807.
4. Hay G, Sandstad B et al. Iron status in a group of Norwegian children aged 6 – 24 months. Acta Paediatr 2004;93:592-8.
5. MMWR, Iron Deficiency – United States, 1999-2000. 2002;51:897-9.
6. Ballin A, Amsel S et al. High prevalence of iron deficiency in the pediatric population of Israel. Intern J f Pediatr Hematol/Oncol 2001;7:407-12.
7. The incidence of anemia in an Israeli population: A population analysis for anemia in 34,512 Israeli infants aged 9-18 months. Meyerovitch J, Sherf M et al. Pediatrics, in press.
8. Kara B, Cal S et al. The prevalence of anemia in adolescents: a study from Turkey. J Pediatr Hemato Oncol 2006;28:316-21.
9. Ballin A, Berar M et al. Iron State in Female Adolescents. AJDC 1992;146:803-5.
10. Eden AN. Iron Deficiency and Impaired Cognition in Toddlers. Pediatr Drugs 2005;7:347-52.
11. Lozoff B, Jimenez E et al. Long-term developmental outcome of infants with iron deficiency. N Engl J Med 1991;325:687-94.
12. Erikson KN, Jones BC et al. Iron deficiency decreases dopamine D1 and D2 receptors in rat brain. Pharmacol Biochem Behav. 2001;69:409-18.
13. Beard JL. Iron biology in immune function, muscle metabolism and neuronal functioning. J Nutr 2001;131:568S-79S.
14. Bruner AS, Joffe A et al. Randomized study of cognitive effects of iron supplementation in non-anemic iron deficient adolescent girls. Lancet 1996;348:992-6.
15. Halterman JS, Kaczorovski JM et al. Iron deficiency and cognitive achievement among school aged children and adolescents in the US. Pediatrics 2001;107:1381-6.
16. Dallman PR, Siimes MA et al. Iron deficiency in infancy and childhood. Am J Clin Nutr 1980;33:86-118.
17. The American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition. The use of whole cow's milk in infancy. Pediatrics 1992;89:1105-9.
18. Kazal LA, Prevention of Iron Deficiency in Infants and Toddlers. Am Fam Physician 2002;66:1217-24.
19. Oski FA. Iron deficiency in infancy and childhood. N Engl J Med 1993;329:190-3.
20. Hertrampf E, Olivares M et al. High absorption of fortification iron from current infant formulas. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998;27:425-30.
21. Abrams SA. New approaches to iron fortification: role of bioavailability studies. Am J Clin Nutr 2004;80:1436-44.
22. Hurrell R, Juillerat M et al. Soy protein, phytate and iron absorption in humans. Am J Clin Nutr 1992;56:573-8.
23. Brotanek JM, Halterman JS et al. Iron Deficiency, Prolonged Bottle-Feeding and Racial/Ethnic Disparities in Young Children. Arch Pediatr Adolesc Med 2005;159:1038-42.
24. Eden AN, Mir MA. Iron deficiency in 1 to 3 year old children: a pediatric failure. Arch Pediatr Adolesc Med 1997;151:986-8.
25. Safer DL, Bryson S et al. Prolonged bottle-feeding in a cohort of children: does it affect caloric intake and dietary composition? Clin Pediatr (Phila) 2001;40:481-7.
26. Leenstra T, Acosta LP et al. Schistosomiasis Japonica, Anemia and iron status in children, adolescents and young adults in Leyte, Philippines. Am J Clin Nutr 2006,83(2):371-9.
27. Park SA, Lee HW et al. Comparative proteomic analysis of Helicobacter pylori strains associated with iron deficiency anemia. Proteomics 2006;6(4):1319-28.
28. Cardenas VM, Mulla ZD et al. Iron Deficiency and Helicobacter pylori in the United States. Am J Epidemiol 2006;163(2):127-34.
29. Ganz T. Hepcidin – a regulator of intestinal iron absorption and iron recycling by macrophages. Best Pract Res Clin Haematol 2005;18(2):171-82.
30. Deicher R, Horl WH. New insights into the regulation of iron homeostasis. Eur J Clin Invest 2006;36(5):301-9.
31. Ganz T, Nemeth E. Iron imports. IV. Hepcidin and regulation of body iron metabolism. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006;290(2):G199-203.
32. Longfils P, Heang UK et al. Weekly iron and folic acid supplementation as a tool to reduce anemia among primary school children in Cambodia. Nutr Rev 2005;63:S139-45.
33. Berger J, Ninh NX et al. Efficacy of combined iron and zinc supplementation on micronutrient and growth Vietnamese infants. Eur J Clin Nutr 2006;60(4):443-54.
34. Mahalanabis D, Islam MA et al. Haematological response to iron supplementation is reduced in children with asymptomatic Helicobacter pylori infection. Br J Nutr 2005;94:969-75.
35. Domello M, Cohen RJ et al. Iron supplementation of breast fed Honduran and Swedish infants from 4 to 9 months of age. J Pediatr 2001;138:679-87.
36. Lost C, Name JJ et al. Repleting hemoglobin in iron deficiency anemia in young children through liquid milk fortification with bioavailable iron amino acid chelate. J Am Coll Nutr 1998;17:187-94.
37. Juyal R, Osmamy M et al, Efficacy of micronutrient fortification of milk on morbidity in pre school children and growth – a double blind randomized controlled trial. Asia Pac J Clin Nutr. 2004;13(Suppl):S44.
38. Layrisse M, Garcia-Casal MN et al. Impact of fortification of flours with iron to reduce the prevalence of anemia and iron deficiency among schoolchildren in Caracas, Venezuela: a follow-up. Food Nutr Bull 2002;23:384-9.
39. Mehansho H. Iron fortification technology development: new approaches. J Nutr 2006;136(4):1059-63.
40. Sharieff W, Horton SE, Zlotkin S. Economic gains of a home fortification program: evaluation of "Sprinkles" from the provider's perspective. Can J Public Health 2006;97(1):20-3.
41. Giovannini M, Sala D et al. Double-blind, placebo-controlled trial comparing effects of supplementation with two different combinations of micronutrients delivered as sprinkles on growth, anemia and iron deficiency in Cambodian infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;42(3):306-12.