בין המחלות שתיאר Sydenham הייתה גם מחלת הדבר אשר פקדה את לונדון בשנת 1665. לא הייתה זאת הפעם הראשונה שהדבר פקדה את לונדון, אך המגפה של שנת 1665 עלתה על קודמותיה בעוצמתה ובהרס שהיא חוללה. כאשר מימדיה של מגיפה זו הגיעו לשיאם גם סידנהם עצמו וכל משפחתו, ברחו מהעיר הבירה לאחת מערי השדה. מגיפה זו כונתה "מגיפת העניים" ובצדק, כי היא פרצה לראשונה באזור ה slums של לונדון, אזור בעל צפיפות גבוהה, ללא אספקת מים מסודרת וללא ביוב מכוסה, - תנאים מתאימים להתפתחות מגיפות. במטרה להגביל את התפשטות המגיפה המוסדות הציבוריים דאגו לסגירת כל בית בו נמצא חולה וחייבו את בני הבית להישאר בפנים גם אם הם עדיין בריאים. בנוסף לסגירה הרמטית, כביכול, של הבתים המזוהמים, הוצב שומר בפתח והבית סומן בצלב אדום גדול והמשפט "Lord have mercy on us" - ירחם עלינו האל. הכניסה לבתים אלה הייתה אסורה בהחלט, להוציא כניסת רופאים ונשים זקנות שנקראו "the searchers" שתפקידם היה לדווח על כל מקרה מוות. בתיאורים של הנשים הזקנות האלה חוזרת התצפית של כתמים אדומים שהופיעו על גוף החולה, כתמים אשר בישרו את המוות הממשמש ובא. כתמים אלה כונו "סימני האל". בעת ההיא דווח של מקרי מוות היה מקובל אך לא נדרש על פי חוק ולכן אין סטטיסטיקה מדויקת. על אף ההסגר הקפדני, אנשים הצליחו לברוח מהבתים המזוהמים ותרמו להתפשטות המחלה. Daniel Defoe הסופר הנודע שכתב את הרומן Robinson Crusoe, היה בן שש בעת המגפה. בספר שכתב כמה שנים מאוחר יותר, הוא מספר ש"משפחות שלמות חוסלו ורחובות שלמים של משפחות נמחקו מעל פני האדמה. התרופות לא הועילו והרופאים עצמם נדבקו ונכנעו למחלתם בעוד חומרי החיטוי בפיהם".
יש להעריך את הרופאים שנשארו בלונדון ונלחמו במחלה בנשק כל כך לא אפקטיבי.
Dr Nathaniel Hodges ש<?xml:namespace prefix = st1 ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags" />חי בין השנים 1629 ועד 1688הוא אחד הרופאים שנשארו בלונדון כדי להילחם בדבר. בספר שכתב נמצא אחד התיאורים הטובים של המגפה. שם הספר:- Loimologia , לוימוס ביוונית - מגפה. הדוקטור מתאר את יום העבודה שלו בעת המגפה. הוא השכים בבוקר ונטל תרופה להגן מפני המחלה. לאחר מכן בדק חולים רבים במרפאתו כאילו היה זה בית חולים. כעבור שלוש שעות אכל ארוחת בוקר ויצא לביקורי בית. בטרם נכנס לבית החולה הוא שרף חומר על גחלים או עצים להעלות עשן ולמנוע את הדבקותו במחלה. בעת הביקור הוא מצץ סוכריות שהכילו קינמון ותבלינים נוספים וכמו כן כיסה את פיו. בשובו הביתה הוא שתה כוס יין לפני ארוחת הערב ועוד כוס לאחריה. לאחר ארוחת הערב יצא והמשיך בביקורי בית עד תשע בערב. בלילה שתה כוסית liqueur לעזור לו להירדם בקלות. פעמיים בתקופה זו הוא הרגיש לא טוב ופחד שמא נדבק, אך כל פעם כוס יין החזירה אותו לקו הבריאות.
מגפת הדבר החלה בחודש יוני של שנת 1665 הגיעה לשיאה בחודש ספטמבר ודעכה עד שבסוף נעלמה בחודש נובמבר באותה שנה. בעת המגפה ברח המלך לעיר אוקספורד וכן ברחו המשפחות האמידות ואילו המשפחות העניות נשארו בלונדון. העיר הייתה משותקת והמסחר נעצר. הרחובות היו ריקים. התנועה היחידה הייתה זו של עגלות המתים שעברו ברחובות וקולו של בעל העגלה נשמע כאשר צעק:- " הוציאו את המתים". מהר מאוד בתי הקברות התמלאו והיה צורך לחפור בורות לאפשר קבורת המתים. בשיאה של המגפה מתו עד שנים עשר אלף איש בשבוע אחד – וזה באוכלוסיית לונדון שמנתה 500,000 תושבים. אך כאמור, כעבור חודשיים מספר מקרי המוות ירד, במקום הייאוש ניצחה התקווה ואזרחי לונדון שעזבו – חזרו לבתיהם. בערי השדה הדבר המשיך להתפשט עוד כמה חודשים.
אך, כפי שכתוב בספר איוב:- "עוד זה מדבר וזה בה", לאחר המגפה פרצה הדליקה הענקית של שנת 1666 כי רוב הבתים היו מעץ.
זו הייתה הפעם האחרונה שהדבר פרץ בלונדון.