По време на втора експедиция за колонизиране на Флорида през 1521 г. Понсе дьо Лийн е тежко ранен по време на нападение от индианци; изследователят се надяваше да се върне в Пуерто Рико, но загуби битката си за живот на връщане в Хавана, Куба.
Понсе де Лийн загуби живота си в битка във Флорида.