Frisch flygtede  fra Tyskland ved nazisternes magtovertagelse i 1933 til København, hvor han var med i Niels Bohrs internationale gruppe af fysikere. Frisch og Lise Meitner opdagede at Otto Hahn i Berlin havde lavet en ny slags kernereaktion, som de kaldte kernefission, Frisch beskrev det eksplosive potentiale i den nukleare kædereaktion. Fra 1939 var Frisch i Birmingham. Han deltog under 2. verdenskrig i Manhattan Project.