Downfall algab videolõiguga USG Ishimuralt, milles räsitud olemisega laeva turvaülem hoiatab kohutavate sündmuste eest, mis laevas aset leidsid ning mis ootab ees igaühte, kes jala Ishimurale tõsta kavatseb. Edasi keritakse aega tagasi ning keskendutakse kaugel planeedil olevale kaevanduskolooniale. Koloonia satub peale kummalisele artefaktile, mis oleks kui eluvormi kätetöö, kuigi planeedil ei tohiks  elusorganisme olla. Filmi tegevus leiab aset kauges tulevikus ning selles tulevikuversioonis eksisteerib usk, mida kutsutakse unitoloogiaks ja mille rajas 200 aastat varem Michael Altman. Altman õpetas tegelikku inimese päritolu ja väitis, et "tähis" (ingl. k "the marker") on inimkonna tekke alus. Kaevanduskolooniast leitud artefakt ongi väidetavalt "tähis" ning seega peab selle kiiremas korras Maale unitoloogia kirikule transportima. Paljud, kes unitoloogiasse varem ei uskunud hakkavad nüüd teisiti mõtlema, sest  keegi ei oska teisiti artefakti päritolu selgitada. USG Ishimura suundub kaevandusplaneedile, et "tähis" planeedilt ära transportida. Film jälgib turvaülema Alissa Vincenti ettevalmistusi "tähise" pardale toomisel, mis kujuneb üha ohtlikumaks, kui koloonias leiavat aset üha veidramad juhtumid, aga Ishimura kapten eirab kõiki segajaid ja jätkab "tähise" pardale toomist.   Artefakt mõjutab koloonias olevaid inimesi, mille tõttu elanikud kannatavad unetuse ja luulude all ning muutuvad üha enam agressiivsemateks. Ühel hetkel on koloonia  täis ebamaiseid olendeid, kes pühivad kogu elanikkonna planeedilt. Ainult vähesed suudavad ellu jääda ning põgenevad Ishimurale ajal, mis "tähis" on planeedi lõhestamise järel pardale veetud. Tundmatud olendid, kes koloonia vallutasid jõuvad ka Ishimura pardale ning nüüd pole enam keegi väljaspool ohtu, sest ühelt poolt tekivad olendid inimestest endist ning teiselt poolt tahab usufanaatikust kapten "tähise" tingimata Maale viia, mis lõppeks muidugi kogu inimkonnale päris kurvalt. Tekib dilemma. Peab jääma  ellu, sest keegi ei taha surra, aga samas kui mõistetakse, mida need olendid endast kujutavad ja mida unitoloogia kirik soovib, siis ei suuda ka kõige suurema elutahtega inimene pääseda, sest kosmoses ei kuule ju keegi sinu karjeid...