Leo XII oli aastaid viletsa tervisega ja detsembris 1823 oleks ta peaaegu surnud, kuid oli piiskop Vincenzo Strambi palvetamise mõjul jäänud ellu. Leo XII haigestus 5. veebruaril 1829 pärast kardinal Tommaso Bernettile antud eraaudientsi ja tema ihuarst otsustas opereerida tema urotrakti (vie orinarie). Operatsiooni järel paavsti seisund halvenes, ta suri 10. veebruari hommikul arvatavasti kusepõie põletikku ja maeti 15. veebruaril Rooma Peetri kirikusse. 5. detsembril 1830 maeti tema säilmed ümber.