Praha õitseaeg oli 14. sajandil keiser Karl IV valitsemisajal, mil sellest sai Saksa-Rooma riigi keskus. Tema ajal toimusid linnas suured ehitustööd: rajati Karli sild, alustati Nové Město rajamist ja Svatý Víti (Viituse) katedraali (Hradčanys) ümberehitamist. Karl IV asutas ka Kesk-Euroopa esimese ülikooli Karli ülikooli. Praha oli sel ajal suuruselt kolmas linn Euroopas[viide?] (umbes 40 000 elanikku). Linn koosnes mitmest asulast, mis koondati üheks alles 19.-20. sajandil.