1522. aastal läks kuningas taas prantslaste vastu sõtta, olles keiser Karl V ustavaim liitlane. Tema ettevalmistused sõjaks võtsid siiski pikka aega ning 1525. aastal, kui inglased olid valmis suure armeega Prantsusmaale tungima, oli Karl juba François'd Pavia lahingus otsustavalt võitnud. Viimane langes esimese kätte vangi ning keiser dikteeris talle rängad rahutingimused. Henry soovidele oli selline rahu risti vastupidine, üksinda prantslaste vastu jäädes oli ta sunnitud samuti rahu tegema. Seetõttu halvenesid tunduvalt ka Henry ja Karli suhted, mida süvendas veelgi keisri loobumine abielust Henry tütre Maryga, milles oldi enne sõjalise liidu sõlmimist kokku lepitud. Nõnda sai alguse Henry ja François' lähenemine, mis halvendas veelgi ka Henry ja Katariina omavahelisi suhteid.