Termofiilide puhul tekib ka see küsimus, kuidas on stabiliseeritud nende DNA. Üheks kaitsemehhanismiks on DNA positiivse  superspiralisatsiooni suurendamine. Lisaks on DNA kaetud histoonilaadsete ja teiste DNA-ga seonduvate valkudega. Mitmete hüpertermofiilide puhul on leitud, et nende rakkudes on kõrge (>1mM) K-ioonide kontsentratsioon, mis peaks DNA-d kaitsma kõrgel temperatuuril toimuva depurineerimise vastu.