Kairo asub Niiluse alamjooksul jõe mõlemal kaldal, vahetult lõunas sellest kohast, kus Niilus hargneb ja moodustab delta. Vanalinn paikneb jõe paremal ehk idakaldal, ent 19. sajandil laienes ta eeskätt lääne poole ning linna euroopalikumad linnaosad on Niiluse vasakul ehk läänekaldal.