Peale Medicide esimest valitsuperioodi, mis lõppes Piero pagendusega, oli linnas taas võimul vabariiklik valitus. Valitsus oli tugevasti mõjutatud  fanaatilise dominikaani munga Girolamo Savonarola tegevusest. Savonarola jutlustas linnas valitsevast jumalavallatusest ja korruptsioonist ning manintses rahvast loobuma liigsetest maistest naudingutest, mille alla ta liigitas ka humanistliku kultuuri väärtused. Savonarola tegevus, mis sundis linnast lahkuma hulgaliselt kunstnikke, filosoofe ja kirjanikke, tipnes 1497. aastal nn "Edevuse tuleriida" süütamisega, milles põlatati tuhaks sadu Piazza della Signoriale kuhjatud raamatuid, maale, rõivaid, mööblit jm kunstiväärtusi. Hiljem pöördus rahvas Savonarola vastu ja ta hukati 1498. aastal sealsamas Piazzal della Signorial.