Villa kemudian memimpin serangan terhadap sebuah kota perbatasan kecil AS-Meksiko yang mengakibatkan Pertempuran Columbus pada tanggal 9 Maret 1916, dan mundur untuk menghindari pembalasan AS. Pemerintah AS mengirim Jenderal Angkatan Darat AS John J. Pershing pada sebuah ekspedisi
untuk menangkapnya, tapi Villa terus menghindar dari penyerangnya dengan taktik gerilya selama serangan sembilan bulan yang gagal ke wilayah berdaulat Meksiko. Misi berakhir ketika Amerika Serikat memasuki Perang Dunia I dan Pershing dipanggil kembali untuk tugas lain.