Konfederasi Peru-Bolivia ditentang oleh negara-negara tetangga sejak awal, terutama Chili dan Argentina, sebagai potensi ancaman militer dan ekonomi, dan untuk dukungannya terhadap para pembangkang di pengasingan. Perang Konfederasi
dimulai tak lama setelah pembentukannya ketika Chili dan Argentina secara independen menyerang negara itu. Argentina dikalahkan pada tahun 1837, tetapi kekuatan gabungan dari Chile dan pembangkang Peru Utara yang dikenal sebagai Angkatan Darat Restorasi Bersatu menang dalam Pertempuran Yungay pada bulan Januari 1839, yang "de facto" mengakhiri konfederasi karena Peru dan Bolivia dipulihkan sebagai negara-negara independen, dan Santa Cruz melarikan diri ke pengasingan. Konfederasi Peru-Bolivia secara resmi dinyatakan dibubarkan pada tanggal 25 Agustus 1839, oleh Jenderal Agustín Gamarra setelah penunjukannya sebagai Presiden Peru.