Setelah memimpin investigasi yang dipublikasikan dalam kejahatan terorganisir pada awal 1950-an, dia dua kali mencari nominasi partainya untuk Presiden Amerika Serikat. Pada tahun 1956, ia dipilih oleh Konvensi Nasional Demokrat
untuk menjadi wakil calon presiden Adlai Stevenson. Dia masih memegang kursi Senat AS setelah tiket Stevenson-Kefauver kalah dari tiket Eisenhower-Nixon. Kefauver ditunjuk sebagai ketua Komite Antitrust dan Monopoli Senat AS pada tahun 1957 dan menjabat sebagai ketua sampai kematiannya.