Setelah kembali ke Amerika Serikat pada pertengahan 1942, Wilkes menghadiri Naval War College, kemudian menjadi Komandan Kapal Pesiar ringan baru, membawanya ke Laut Mediterania untuk berpartisipasi dalam invasi Sisilia pada bulan Juli 1943. Dari Agustus 1943, Laksamana Wilkes memiliki komando pasukan amfibi di Inggris dan Prancis, memainkan peran penting dalam persiapan invasi Normandia pada Juni 1944, dan invasi Prancis Selatan
dua bulan kemudian. Saat serangan darat Sekutu bergerak ke Jerman, Wilkes bertanggung jawab atas Pelabuhan dan Pangkalan AS di Prancis, secara material membantu serangan dengan pengelolaan logistiknya.