The Know Nothing National Convention mencalonkan Fillmore sebagai presiden, tetapi ketidaksepakatan atas sikap platform partai terhadap perbudakan menyebabkan banyak Know-Nothings Utara meninggalkan partai. Sementara itu, Konvensi Nasional Partai Republik 1856
John C. Frémont dipilih sebagai calon presiden partai. Pemberontakan banyak Know-Nothings Utara, dikombinasikan dengan pemukulan Charles Sumner dan peristiwa lain yang memicu ketegangan bagian, mendukung Partai Republik di seluruh Utara. Selama kampanyenya, Fillmore meminimalkan isu nativisme, alih-alih mencoba menggunakan kampanyenya sebagai platform untuk unionisme dan kebangkitan Partai Whig.