Untuk musim 2010, dia merasa Penske telah mencapai potensi mobil Dallara-Honda yang menua, dan takut tim lain akan mengeksploitasi ini untuk menutup kesenjangan kinerja. Castroneves memenangkan Grand Prix Indy pertama Alabama untuk memperpanjang rekornya memenangkan balapan ke sepuluh musim berturut-turut. Setelah lolos di posisi terdepan untuk Indianapolis 500
, stall di pit stop menundukkan dia ke sembilan. Lima balapan kemudian, di Honda Indy Edmonton, Castroneves adalah yang pertama menyelesaikan, tetapi diturunkan ke posisi kesepuluh setelah ia dianggap telah memblokir rekan setimnya Power. Dia memenangkan dua balapan berturut-turut, di Kentucky Speedway dan Motegi, sebelum mengakhiri musim dengan yang kelima di Homestead-Miami. Dengan 531 poin, Castroneves berada di posisi keempat di klasemen pembalap.