Dalam politik, McGuire adalah seorang aktivis terkemuka untuk republikanisme Australia (gerakan untuk menggantikan Ratu Australia sebagai kepala negara Australia). Ia terpilih sebagai delegasi untuk mewakili Victoria pada Konvensi Konstitusi 1998, yang mengarah pada referendum 1999 yang akhirnya tidak berhasil.
Aku tahu. Ia adalah saudara dari politisi Partai Buruh Australia Frank McGuire. Meskipun menjadi saudara Frank McGuire, dan memiliki hubungan dengan anggota partai Buruh, akhirnya Eddie McGuire menyatakan pada tahun 1999 bahwa ia akan bertentangan mewakili Partai Buruh Australia atau Partai Liberal Australia. Dia mencatat perbedaan yang membingungkan antara kebijakan ekonomi dan sosial dari masing-masing partai dan disonansi yang tidak dapat didamaikan dalam ingin mewakili ekonomi bergaya Partai Liberal dengan hati nurani Partai Buruh. Pada tahun 2002, McGuire menyatakan bahwa ia tidak akan mencari sanctum dalam politik, tetapi bahwa ia tidak akan mengatakan tidak untuk setiap pemikiran masa depan tentang masalah ini. McGuire diberi kesempatan untuk mewakili kursi Scullin oleh Partai Buruh Australia pada tahun 2005, namun, usaha bisnisnya diprioritaskan bersama McGuire menjadi CEO Nine Network pada tahun 2006.