Musim berikutnya melihat Milan mendominasi liga. Milan menjadi tuan rumah melawan Genoa pada tanggal 25 September 2010, dengan Pirlo memberikan bola yang diangkat di atas pertahanan untuk membuat striker Zlatan Ibrahimović bebas untuk mencetak gol tunggal pertandingan. Pada tanggal 2 Oktober, Pirlo mencetak gol 40 yard melawan Parma untuk memberi Milan kemenangan tandang pertama mereka di musim 2010-11. Pada tanggal 14 Mei 2011, Pirlo tampil di pertandingan terakhirnya untuk Milan, masuk sebagai pengganti Ambrosini saat klub merayakan gelar Serie A mereka.
dengan kemenangan 4-1 atas Cagliari. Empat hari kemudian, Pirlo mengkonfirmasi bahwa ia akan meninggalkan Milan pada akhir musim 2010-11, setelah keputusan bersama untuk tidak memperpanjang kontraknya. Pada musim terakhirnya di Milan, Pirlo tampil di liga hanya 17 kali di bawah manajer Massimiliano Allegri, mencetak hanya satu gol dan tiga assist, memenangkan gelar Serie A keduanya dengan Milan musim itu, juga mencapai babak 16 besar di Liga Champions UEFA, dan di semifinal Coppa Italia.