Pada 13 September 1959, Olympiacos melakukan debut di Eropa melawan Milan untuk Piala Eropa 1959-1960 dan menjadi klub Yunani pertama yang pernah bermain di kompetisi Eropa. Pertandingan leg pertama berlangsung di Stadion Karaiskakis di Piraeus dan Olympiacos memimpin dengan gol oleh (1<unk>0), yang merupakan gol pertama yang pernah dicetak oleh klub Yunani (dan oleh pemain Yunani juga) di kompetisi Eropa. Pencetak gol Milan yang produktif José Altafini menyamakan pertandingan dengan sundulan di menit ke-33, setelah tembakan Giancarlo Danova. Ilias Yfantis mencetak gol yang luar biasa dan memberi Olympiacos memimpin lagi di menit ke-45 pertandingan, ketika ia mengendalikan bola antara Cesare Maldini dan dan melepaskan pukulan voli yang kuat, mengubur bola ke belakang gawang (2<unk>1). Altafini mencetak gol keduanya sekali lagi dengan sundulan (72 menit), setelah tendangan bebas oleh Nils Liedholm. Pertandingan berakhir 2-2, dengan Olympiacos memberikan penampilan hebat melawan juara Italia
, meskipun mereka tidak memiliki pemain asing dalam daftar mereka, sementara Milan memiliki empat pemain asing kelas dunia, seperti Altafini, Liedholm, Juan Alberto Schiaffino dan Ernesto Grillo. Di leg kedua Milan menang 3<unk>1 (Giancarlo Danova 12', 26', 85'; 68') dan lolos ke babak berikutnya, meskipun kinerja Olympiacos yang baik terutama di babak kedua.