Untuk memulai musim 2008, yang kedua dengan Andretti Green Racing, Patrick mencetak karir terbaiknya Homestead finis keenam. Dia mengikuti itu dengan sepuluh besar lainnya dengan mencetak finish di tempat kesepuluh di St. Petersburg. Pada Indy Japan 300 di Twin Ring Motegi pada tanggal 20 April, Patrick pindah ke bagian depan lapangan dengan tiga lap tersisa setelah para pemimpin sebelumnya dipaksa untuk membuat pit stop untuk bahan bakar dan memegang posisi pertama untuk mengamankan kemenangan IndyCar pertamanya. Ini membuatnya menjadi wanita pertama yang memenangkan acara balap mobil roda terbuka tingkat atas yang disetujui. Pada putaran keempat musim di Kansas Speedway, Patrick finis di urutan ke-19 setelah gagal hubcap. Setelah kualifikasi kelima untuk Indianapolis 500
, dia pensiun dari balapan awal setelah tabrakan dengan Ryan Briscoe di pit lane. Setelah itu, Patrick finis dalam sepuluh besar untuk lima dari enam balapan berikutnya di musim ini. Di Mid-Ohio Sports Car Course, sebuah insiden dengan Milka Duno dalam latihan berubah menjadi konfrontasi sebelum berjalan pergi. Dia mengakhiri musim dengan tiga finis di sepuluh besar dengan posisi kelima terbaik di Infineon Raceway. Patrick menempati posisi keenam di klasemen akhir dengan 379 poin, peringkat tertinggi Amerika sepanjang musim ini.