Dubois County dibentuk pada tanggal 20 Desember 1818, dari Orange, Pike dan Perry county. Nama daerah ini diambil dari nama Toussaint Dubois, seorang Prancis yang berperang dalam Perang Revolusi Amerika, Pertempuran Tippecanoe dan Perang 1812. Dubois adalah seorang pedagang yang tinggal di Vincennes. Ia tenggelam pada tahun 1816 saat menyeberangi Sungai Little Wabash dekat Lawrenceville, Illinois. Pada tahun 1818, sebanyak setengah dari penduduk daerah meninggal karena penyakit susu. Ada satu pandangan bahwa ibu Abraham Lincoln, Nancy Hanks Lincoln meninggal karena penyakit ini pada saat itu.
Orang Prancis