Prost memulai karirnya dengan McLaren (yang dikelola oleh Teddy Mayer) pada tahun 1980 bersama Ulsterman John Watson. Pada debutnya di Buenos Aires, Argentina, ia finis di posisi keenam, mendapatkan satu poin, sesuatu yang hanya dicapai oleh segelintir pembalap. Prost menambahkan empat poin lagi untuk penghitungan selama musim ini, mencetak poin di Interlagos, Brands Hatch dan Zandvoort. Prost menempati posisi ke-15 di Kejuaraan Pengemudi, menyamai poin dengan mantan juara dunia Emerson Fittipaldi. Meskipun musim debutnya yang menggembirakan, Prost mengalami beberapa kecelakaan, patah pergelangan tangannya saat berlatih di Kyalami dan menderita gegar otak saat berlatih di Watkins Glen
Aku tahu. Dia juga pensiun dari putaran Kanada di Montreal seminggu sebelumnya karena kegagalan suspensi belakang. Pada akhir musim, meskipun memiliki dua tahun tersisa di kontraknya, ia meninggalkan McLaren dan menandatangani kontrak dengan Renault. Prost mengatakan bahwa dia pergi karena banyaknya kerusakan pada mobil dan karena dia merasa tim menyalahkan dia untuk beberapa kecelakaan.