Meskipun virus ini tampaknya telah menyebabkan epidemi sepanjang sejarah manusia, data sejarah tentang influenza sulit untuk ditafsirkan, karena gejalanya dapat mirip dengan penyakit pernapasan lainnya. Penyakit ini mungkin telah menyebar dari Eropa ke Amerika pada awal penjajahan Eropa di Amerika, karena hampir seluruh penduduk asli Antillen terbunuh oleh epidemi yang menyerupai influenza yang pecah pada tahun 1493, setelah kedatangan Christopher Columbus. Catatan pertama yang meyakinkan tentang pandemi influenza adalah wabah pada tahun 1580, yang dimulai di Rusia dan menyebar ke Eropa melalui Afrika. Di Roma, lebih dari 8.000 orang terbunuh, dan hampir beberapa kota Spanyol dihancurkan. Pandemi terus berlanjut secara sporadis sepanjang abad ke-17 dan ke-18, dengan pandemi influenza hitam menyebar pada tahun 1830-1830; penyakit ini juga telah menyebabkan kematian secara langsung dari infeksi bakteri yang sangat tinggi, terutama infeksi paru-paru. Pertanyaan terakhir yang ditulis oleh seorang pengamat pada tahun 1918 adalah: "Apa yang paling mencolok dari wabah influenza yang menyebabkan kematian secara langsung dari infeksi paru-paru atau hidung, yang paling sering menyebabkan kematian akibat infeksi bakteri, terutama dari infeksi paru-paru atau hidung?" (Sumber: H11918) "Penyakit ini juga telah menyebabkan kematian yang sangat tinggi,
pendarahan dari membran mukus