Meninggalkan permusuhan dan ketegangan yang diperbarui di sepanjang perbatasan mereka menyebabkan Perang Punic Kedua (218-201 SM), yang melibatkan faksi dari seluruh Mediterania barat dan timur. Perang ini ditandai dengan perjalanan Hannibal yang mengejutkan melalui darat ke Roma, terutama penyeberangan Alpen yang mahal dan strategis. Masuknya ke Italia utara diikuti oleh bala bantuan dari sekutu-sekutu Gaul dan kemenangan besar atas tentara Romawi dalam Pertempuran Trebia
dan penyergapan raksasa di Trasimene. Melawan keahliannya di medan perang, orang-orang Romawi menggunakan strategi Fabian, yang menggunakan pertempuran ringan sebagai ganti pertempuran langsung, dengan tujuan menunda dan secara bertahap melemahkan pasukannya. Meskipun efektif, pendekatan ini tidak populer secara politik, karena bertentangan dengan strategi militer tradisional. Orang-orang Romawi dengan demikian melakukan pertempuran besar di medan perang di Cannae, tetapi meskipun jumlah mereka lebih besar, mereka mengalami kekalahan yang menghancurkan, menderita, dikatakan, 60.000 korban.