Dia akhirnya kehilangan gelarnya pada tahun 1985 kepada Garry Kasparov, yang gaya taktiknya yang agresif sangat kontras dengan gaya posisi Karpov. Mereka berdua bertarung lima pertandingan kejuaraan dunia yang sangat ketat, Kejuaraan Catur Dunia 1984
(diakhiri secara kontroversial tanpa hasil dengan Karpov memimpin +5 −3 =40), Kejuaraan Catur Dunia 1985 (di mana Kasparov memenangkan gelar, 13<unk>11), Kejuaraan Catur Dunia 1986 (dipertahankan oleh Kasparov, 121⁄2<unk>111⁄2), Kejuaraan Catur Dunia 1987 (dipertaruhkan 12<unk>12, Kasparov mempertahankan gelar), dan Kejuaraan Catur Dunia 1990 (lagi-lagi dimenangkan oleh Kasparov, 121⁄2<unk>111⁄2).