Fred Duesenberg juga merancang mesin Duesenberg untuk mobil balap yang memenangkan tiga Indianapolis 500 mil balapan: 1924 balapan dengan pembalap Lora L. Corum dan pembalap pengganti Joe Boyer; 1925 balapan
dengan pembalap Pete DePaolo dan pembalap pengganti Norman Batten; dan balapan 1927 dengan George Sanders di mobil yang dibangun Duesenberg milik Bill White. Pada tahun 1925 sebuah mobil balap Duesenberg dengan Pete DePaolo sebagai sopir menjadi pemenang Indianapolis 500 mil pertama dengan rata-rata lebih dari. Pada tahun 1926, DePaulo finis di posisi kelima dalam balapan yang disingkat karena hujan, sementara mobil tim Duesenberg lainnya yang dikendarai oleh pembalap pemula Ben Jones mengalami masalah mekanis dan menabrak sebelum akhir balapan. Tim Duesenberg terus berada di sepuluh besar dalam balapan Indianapolis 500 mil 1928 dan 1929. Pada balapan 1928, Fred Frame mengendarai pembalap Duesenberg untuk finis di tempat kedelapan, sementara Jimmy Gleason mengendarai mobil tim Duesenberg untuk finis di tempat kelima belas. Pada balapan 1929 hasil tim meningkat dengan Gleason menempati posisi ketiga dan Freddy Winnai menempati posisi kelima.