Pada tahun 1260, Baybars dan pasukannya Mamluk menghancurkan gereja selama serangan mereka di Nazareth. Sejumlah kecil Fransiskan berhasil tinggal di Nazareth sampai jatuhnya Acre pada tahun 1291. Dalam tiga abad berikutnya, Fransiskan berada di dalam dan di luar Nazareth, tergantung pada situasi politik lokal, yang terus berubah. Catatan Fransiskan dari periode ini mendokumentasikan pengusiran mereka pada tahun 1363, kembalinya mereka pada tahun 1468 dan pembantaian beberapa anggota mereka pada tahun 1542. Keluarga-keluarga Kristen lokal dengan dukungan Fransiskan membantu mengurus gereja juga selama periode ini. Amir Fakr ad-Din memberikan izin kepada Fransiskan untuk kembali pada tahun 1620, pada saat itu mereka membangun sebuah struktur kecil untuk mengelilingi gua suci yang dihormati sebagai rumah Maria. Pada tahun 1730, Zahir al-Umar mengizinkan pembangunan sebuah gereja Kristen baru, yang menjadi basilika pusat bagi orang-orang Nasrani sampai jatuhnya Acre pada tahun 1291.
Tahun 1954