Dia adalah "hijo natural" (anak haram) dari bangsawan Álvaro Yáñez de Lugo dan sepupu pertama, setelah dihapus dari Alonso Fernández de Lugo, yang menaklukkan yang terakhir dari Kepulauan Canary: La Palma dan Tenerife. Lahir di Medina del Campo, Provinsi Valladolid, Francisco de Lugo melakukan perjalanan ke Meksiko sebagai "penakluk" bersama anjingnya. Ia menjadi pendukung setia Hernán Cortés, yang bersamanya melawan Pánfilo de Narváez pada Mei 1520. Kemudian tahun itu, ia adalah salah satu pemimpin penjaga depan selama "Noche Triste", ketika tentara Spanyol diusir dari Tenochtitlan, dan salah satu penandatangan surat Segura de la Frontera. Setelah Jatuhnya Tenochtitlan
pada tahun 1521, ia bergabung dengan ekspedisi Cristóbal de Olid ke Honduras dan kemudian menetap di Coatzacoalcos, Veracruz, dengan Gonzalo de Sandoval. Ia meninggal sekitar tahun 1532 karena penyebab alami.