Namun, Konfederasi menghasilkan perlawanan di antara beberapa kelompok di kedua negara yang marah dengan pencairan identitas nasional dan oleh negara-negara tetangga. Banyak politisi Peru yang menentang gagasan Konfederasi melarikan diri ke Chili, di mana mereka menerima dukungan dan ini menyebabkan Perang Konfederasi
Chili menyatakan perang pada tanggal 28 Desember 1836, dan Argentina mengikutinya pada tanggal 9 Mei 1837. Ekspedisi militer Chili melawan Santa Cruz, yang dipimpin oleh Laksamana Manuel Blanco Encalada, gagal dan harus tunduk pada penandatanganan Perjanjian Paucarpata, pada 17 November 1837.