Ia mencalonkan diri untuk Senat Amerika Serikat pada tahun 2002, tetapi dikalahkan oleh lawan Republik John Cornyn. Setelah kekalahannya, Kirk bekerja sebagai mitra di firma hukum Vinson & Elkins yang berbasis di Houston dan bekerja sebagai pelobi untuk Energy Future Holdings dan Merrill Lynch. Kirk dinominasikan oleh Presiden Barack Obama untuk menjabat sebagai Perwakilan Perdagangan AS dan pada tanggal 18 Maret 2009, dan dikonfirmasi oleh Senat AS dalam sebuah konfirmasi 925. Pada tanggal 22 Januari 2013, Kirk mengumumkan bahwa ia akan mundur sebagai Perwakilan Perdagangan AS.
John Cornyn