Cain mencapai playoff untuk kedua kalinya dalam karirnya saat Giants memenangkan NL West setelah melewatkan playoff pada tahun 2011. Dalam Game 1 dari NL Division Series melawan Cincinnati Reds pada tanggal 6 Oktober, ia mengizinkan tiga lari dalam lima inning dan mengambil kerugian saat Reds mengalahkan Giants 5-2. Dalam Game 5 pada tanggal 11 Oktober, ia memulai pertandingan dengan empat inning tanpa gol; Cain akan mengizinkan tiga run over innings saat Giants menang 6 <unk> 4 untuk maju ke babak berikutnya dari playoff. Dalam Game 3 dari NLCS
melawan Cardinals pada tanggal 17 Oktober, Cain mengizinkan tiga lari dalam satu inning dan dituduh dengan kekalahan karena Giants kalah 3-1. Pada tanggal 29 Oktober, dalam Game 7, Cain melemparkan inning shutout dan mendapatkan kemenangan saat Giants menang 9 <unk> 0, menandai kedua kalinya dalam playoff bahwa Cain telah memenangkan permainan seri-clinching. Dalam Game 4 dari World Series 2012 melawan Tigers pada tanggal 28 Oktober, Cain mengizinkan tiga lari dalam tujuh inning, mendapatkan keputusan tanpa keputusan saat Giants menang 4-3 dalam 10 inning untuk memenangkan World Series untuk kedua kalinya dalam tiga tahun.