Pada bulan Desember 2007, Witherspoon mulai bekerja dengan Vince Vaughn, syuting komedi liburan Four Christmases, sebuah cerita tentang pasangan yang harus menghabiskan hari Natal mereka mencoba untuk mengunjungi keempat orang tua mereka yang bercerai. Film ini dirilis pada tanggal 17 Desember 2008. Meskipun mendapat sambutan buruk dari para kritikus, film ini menjadi sukses box office, menghasilkan lebih dari $ 120 juta domestik dan $ 157 juta di seluruh dunia. Pada tahun 2009, Witherspoon menyuarakan Susan Murphy, karakter utama dalam film animasi komputer DreamWorks 'Monsters vs. Aliens, dirilis pada bulan Maret 2009, menjadi hit terbesarnya pada saat itu. Dia juga koproduksi Legally Blonde spin-off Legally Blondes, dibintangi Milly dan Becky Rosso. Namun, Witherspoon tidak muncul dalam film live-action selama dua tahun setelah rilis Four Christmases.
November 2008