Cavani mencetak gol pada debutnya di Uruguay melawan Kolombia pada 6 Februari 2008, dan sejak itu telah mendapatkan 123 caps dan mencetak 53 gol internasional, hanya di belakang striker Luis Suárez di antara pemain internasional Uruguay. Dia telah berpartisipasi dalam sembilan turnamen internasional besar: Piala Dunia FIFA pada tahun 2010, 2014 dan 2018, Copa América pada tahun 2011, 2015, 2016
, 2019 dan 2021, dan Piala Konfederasi FIFA pada tahun 2013. Dia mencetak satu gol di Piala Dunia 2010 untuk membantu Uruguay ke tempat keempat di turnamen, dan pada tahun 2011 adalah bagian dari skuad Uruguay yang memenangkan rekor lima belas Copa América gelar. Dia menempati posisi sebagai pencetak gol terbanyak kualifikasi Piala Dunia CONMEBOL 2018 dengan sepuluh gol.