Setelah Barack Obama meraih nominasi pada bulan Juni 2008, spekulasi bahwa dia akan menjadi pesaing untuk slot wakil presiden di tiket Demokrat berlanjut. "Washington Post" mencatatkan dia sebagai prospek teratas untuk nominasi 2008. James Carville dan Bob Novak juga menyebutkan nama Sebelius, dan Wesley Clark, juga dianggap sebagai calon calon wakil presiden, secara terbuka mendukung Sebelius, menyebutnya sebagai "wakil presiden Amerika Serikat berikutnya". Spekulasi bahwa nominasi Wakil Presiden terletak di masa depannya diperkuat oleh fakta bahwa ia dipilih oleh pemimpin Kongres Partai Demokrat untuk memberikan tanggapan resmi partai mereka kepada Presiden Republik George W. Bush 2008 State of the Union Address. Hari berikutnya, dia mendukung kampanye Obama
, satu minggu sebelum caucus Kansas pada Super Selasa. Obama memenangkan caucus dengan mudah, dengan dukungan 74%.