Messi membuka musim 2015-16 dengan mencetak dua gol dari tendangan bebas dalam kemenangan Barcelona 5-4 (setelah perpanjangan waktu) atas Sevilla di Piala Super UEFA
Aku tahu. Pada tanggal 16 September, ia menjadi pemain termuda yang membuat 100 penampilan di Liga Champions UEFA dalam hasil imbang 1<unk>1 tandang melawan Roma. Setelah cedera lutut, ia kembali ke lapangan pada tanggal 21 November, membuat penampilan sebagai pemain pengganti dalam kemenangan 4×0 Barcelona atas rivalnya Real Madrid di "El Clásico". Messi mengakhiri tahun dengan memenangkan Piala Dunia Klub FIFA 2015 pada tanggal 20 Desember, mengumpulkan trofi klub kelima tahun 2015 saat Barcelona mengalahkan River Plate 3-0 di Yokohama. Pada tanggal 30 Desember, Messi mencetak gol pada penampilan ke-500 untuk Barcelona, dalam kemenangan kandang 4-0 atas Real Betis.