Pada akhir tahun 2002, Murphy mulai berkencan dengan Ashton Kutcher, co-starnya di Just Married. Setelah bertunangan dengan manajer bakat Jeff Kwatinetz, Murphy bertunangan dengan Joe Macaluso pada Desember 2005, asisten produksi yang dia temui saat bekerja di film Little Black Book. Pada Agustus 2006, mereka mengakhiri pertunangan mereka. Pada Mei 2007, Murphy menikah dengan penulis skenario Inggris Simon Monjack dalam sebuah upacara Yahudi pribadi di Los Angeles. Selama tiga setengah tahun terakhir hidupnya, Murphy, ibunya dan Monjack tinggal bersama di rumah yang sama. Pada awal 2000-an, Murphy kehilangan berat badan dalam jumlah besar, yang menyebabkan desas-desus kecanduan kokain.
Jeans Jordache