Katika Desemba 2007, Witherspoon alianza kufanya kazi na Vince Vaughn, filamu ya likizo comedy Nne Krismasi, hadithi kuhusu wanandoa ambao lazima kutumia siku yao ya Krismasi kujaribu kutembelea wote nne wa wazazi wao talaka. filamu ilitolewa katika Novemba 17, 2008. Licha ya kuwa panned na wakosoaji, filamu ikawa mafanikio ya sanduku, kupata zaidi ya $120 milioni ndani na $157 milioni duniani kote. Katika 2009, Witherspoon sauti Susan Murphy, tabia kuongoza katika DreamWorks 'computer-animated filamu Monsters vs. Aliens, iliyotolewa katika Machi 2009, kuwa hit yake kubwa wakati huo. Yeye pia co-iliyotengenezwa Legally Blonde spin-off Legally Blondes, starring Milly na Becky Rosso. Hata hivyo, Witherspoon hakuwa kuonekana katika kuishi-action filamu kwa miaka miwili baada ya kutolewa kwa nne Krismasi ya 2008.
Novemba 2008