Andika mwendelezo wa aya hii - Higuaín alianza kazi yake na klabu ya Argentina River Plate, kabla ya kuhamishwa kwa Real Madrid mnamo Januari 2007 kwa € milioni 12. Wakati wake nchini Uhispania alimwona akishinda heshima kadhaa za ndani, pamoja na mataji matatu ya La Liga, na akafunga mabao 107 katika mechi 190 za ligi. Alijiunga na klabu ya Italia ya Napoli kwa € milioni 40 mnamo Julai 2013, ambapo alishinda Coppa Italia wakati wa msimu wake wa kwanza. Katika msimu wa 2015/16
, alifunga mabao 36 ya ligi, akishinda taji la "Capocannoniere" na kulinganisha rekodi ya miaka 87 ya Gino Rossetti ya mabao katika msimu wa juu wa Italia. Kama matokeo ya mafanikio yake ya kufunga mabao huko Naples, mabingwa wa Italia Juventus walimsaini kwa € milioni 90 mnamo 2016, na kuwa moja ya uhamishaji wa juu zaidi wa mpira wa miguu wa wakati wote na uhamishaji wa juu kabisa kwa kilabu cha Italia. Alishinda doubles za ndani katika misimu yake miwili ya kwanza na Juventus, pia alifikia fainali ya Ligi ya Mabingwa ya 2017 na kilabu hicho. Mnamo 2018, alipelekwa kwa mkopo kwa Milan, na baadaye kwa upande wa Kiingereza Chelsea mnamo Januari 2019, ambapo alishinda Ligi ya Europa ya UEFA, kabla ya kurudi Juventus katika msimu wa joto wa mwaka huo, akiongeza jina lingine la Serie A kwenye baraza lake la mabingwa msimu uliofuata.