Falcao alianza kazi yake ya kitaalamu katika ligi ya pili ya Colombia akiwa na umri wa miaka 13 katika klabu ya Lanceros Boyacá, kabla ya kuhamia klabu ya River Plate ya Argentina, ambapo alicheza na shule yao ya vijana kuanzia mwaka 2001 hadi 2005 na baadaye alishinda mashindano ya 2007-08 ya Clausura. Mwaka 2009, alijiunga na klabu ya Ureno Porto, ambapo alishinda mataji kadhaa, ikiwa ni pamoja na Europa League na Primeira Liga mara mbili mwaka 2011. Falcao akawa mfungaji bora wa mabao katika mashindano ya kimataifa ya klabu na kuweka rekodi ya mabao mengi (17) katika kampeni ya Uropa. Pia akawa Colombia wa kwanza kupokea Ureno Golden Ball tuzo. Mnamo Agosti 2011, Falcao alihamishiwa Atlético Madrid kwa rekodi ya klabu ya € milioni 40, na kuwaongoza kwenye Ligi ya Europa na Kombe la Super
ushindi katika 2012. Falcao alimaliza kama mfungaji bora wa mabao kwa mwaka wa pili mfululizo na akawa mchezaji wa kwanza kushinda mataji ya Europa League mfululizo na timu mbili. Alitajwa katika FIFA FIFPro World XI mwaka 2012, na kumaliza katika nafasi ya tano kwa 2012 FIFA Ballon d'Or.