Kamilisha sentensi ifuatayo: Kuanzia mwaka wa 1493, wakati Wahispania walipohamia kisiwa hicho, na rasmi kuanzia Agosti 5, 1498, Santo Domingo ikawa jiji la kale zaidi la Ulaya katika Amerika. Bartholomew Columbus alianzisha makazi hayo na kuyaita La Nueva Isabela, baada ya makazi ya awali kaskazini yaitwayo kwa jina la Malkia wa Hispania Isabella I. Katika 1495 ilibadilishwa jina kuwa "Santo Domingo", kwa heshima ya Mtakatifu Dominika. Santo Domingo ilikuja kujulikana kuwa "Lango la Karibea" na mji mkuu wa Hispaniola tangu wakati huo na kuendelea. Maandamano ambayo yalisababisha ukoloni wa Puerto Rico na Ponce de León, ukoloni wa Cuba na Diego Velázquez de Cuéllar, ukoloni wa Hernando Cortes
Ushindi wa Mexico, na uvumbuzi wa Bahari ya Pasifiki wa Vasco Núñez de Balboa wote ulianzishwa kutoka Santo Domingo.