Katika Novemba 2004, Clinton alitangaza kwamba atajitahidi kwa muhula wa pili Seneti. Clinton kwa urahisi alishinda uteuzi wa Kidemokrasia juu ya upinzani kutoka kwa mwanaharakati wa kupambana na vita Jonathan Tasini. mwanariadha wa mapema kwa uteuzi wa Republican, Mwanasheria wa Wilaya ya Westchester Jeanine Pirro, alijiondoa kutoka kwenye mashindano baada ya miezi kadhaa ya utendaji mbaya wa kampeni. Mpinzani wa mwisho wa Clinton katika uchaguzi mkuu alikuwa mgombea wa Republican John Spencer, Meya wa zamani wa Yonkers. Clinton alishinda uchaguzi mnamo Novemba 7, 2006, na asilimia 67 ya kura kwa asilimia 31 ya Spencer, akichukua kaunti zote isipokuwa nne za New York. Kampeni yake ilitumia dola milioni 36 kwa ajili ya uchaguzi wake wa urais, zaidi kuliko mgombea mwingine yeyote wa Seneti katika uchaguzi wa 2006.
Mwaka wa 2008