في نوفمبر 2004، أعلنت كلينتون أنها ستسعى لفترة ثانية في مجلس الشيوخ. فازت بسهولة بالترشيح الديمقراطي على معارضة الناشط المناهض للحرب جوناثان تاسيني. الرائدة في الترشيح الجمهوري، محامية مقاطعة ويستشستر جانين بيرو، انسحبت من المسابقة بعد عدة أشهر من أداء الحملة الضعيف. كان خصم كلينتون في النهاية في الانتخابات العامة هو المرشح الجمهوري جون سبنسر، عمدة يونكرز السابق. فازت كلينتون في 7 نوفمبر 2006، بـ 67 في المئة من الأصوات مقابل 31 في المئة لسبنسر، وحصلت على جميع المقاطعات في نيويورك باستثناء أربع. أنفقت حملتها 36 مليون دولار على إعادة انتخابها، أكثر من أي مرشح آخر في مجلس الشيوخ في انتخابات 2006. انتقدها بعض الديمقراطيين على إنفاقها على المنافسة من جانب واحد، في حين أن بعض المؤيدين كانوا قلقين، ولم تترك
عام 2008