أول إشارة معروفة للمناعة كانت خلال طاعون أثينا في 430 قبل الميلاد. لاحظ ثوسيديدس أن الناس الذين تعافوا من نوبة سابقة من المرض يمكن أن يمرضوا المرضى دون الإصابة بالمرض مرة ثانية. في القرن الثامن عشر، بيير لويس موراو دي ماوبرتوا أجرى تجارب مع سم العقرب ولاحظ أن بعض الكلاب والفئران كانت محصنة ضد هذا السم. في القرن العاشر، كتب الطبيب الفارسي الرزيز (المعروف أيضا باسم رزيز) أول نظرية مسجلة للمناعة المكتسبة، مشيرًا إلى أن ناجين صغيرين من مرضه في المستقبل. على الرغم من أنه أشار إلى اكتشاف "المناعة المكتسبة" من خلال العدوى في أثينا في 430 قبل الميلاد، إلا أنه لم يقترح في عام 1891 من قبل لويس ميتشوف ريد، الذي قدم العديد من المساهمات المهمة في اكتشاف نظرية المناعة المكتسبة من خلال المرض، إلا أنه تم تقديمها في
430 قبل الميلاد