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  亚历山大继承父亲腓力二世的遗志,在巩固希腊和马其顿稳定后,开始进军亚洲,此时为公元前334年。亚历山大自己带着由马其顿和其他希腊城邦组成的约30000～40000步兵和4000～5000骑兵越过了希里帕(Ελλήσποντος,今日的达达尼尔海峡)。  而小亚细亚各波斯总督也纷纷带领自己的部队集结,并在泽雷亚城外扎营。在军事会议上,希腊雇佣军将领门农建议施行焦土政策,焚烧周边的田地,迫使亚历山大得不到补给而撤退(当时亚历山大国库透支,军粮不到一个月)。但波斯赫勒斯滂弗里吉亚总督阿西提斯说:「绝不允许自己领地上有一间房屋被烧」而拒绝提议,其他将领都支持阿西提斯,也对身为希腊人的门农不信任。并决定在格拉尼库斯河边决战。

  格拉尼库斯河宽约20~30米,河床东岸堤岸是相当陡峭的高坡,波斯军队及布署在那,骑兵沿着河岸布署,步兵在后方,包含希腊雇佣军。马其顿联军按惯例骑兵放置两侧,老将帕曼纽率领左翼,亚历山大在右翼。  战役一开始,亚历山大派遣右翼1000名骑兵和1000名重装步兵朝波斯左翼进攻,其余部队依序呈斜型阵列前进。使波斯军认为马其顿联军意图侧翼突破,并调派中央部队去增强左翼。亚历山大看到波斯中央阵线因调动而松动,力量也明显削弱,立即下令朝波斯中央发动总攻,亚历山大亲率伙伴骑兵强渡格拉尼库斯河与波斯军厮杀,又因亚历山大身披铠甲亮眼,使波斯军和将领都朝亚历山大猛攻,险象环生,在克利图斯解救下亚历山大才得以保命,终于击退波斯骑兵。此时帕曼纽率领左翼也与波斯右翼交战,而溃退的波斯骑兵与后方的步兵纠缠一团,波斯军大乱,许多将领又在与亚历山大渡河对决时阵亡,波斯军全线溃败。  而波斯军中的希腊雇佣军,甚有纪律,井然有序的退到山地。但亚历山大拒绝他们的求和,为恐吓未来波斯军中庞大的希腊雇佣军,亚历山大让部队朝希腊雇佣兵猛攻,歼灭大部分雇佣兵,其余被押回马其顿做奴隶。

  波斯帝国在小亚细亚大部分的总督在此战役阵亡,阿西提斯逃出后自杀,爱琴海东岸的希腊城邦都被亚历山大自波斯手中解放,为日后东征建立先头基地。
格拉尼库斯战役(Battle of the Granicus),发生在(公元前334年)五月,是马其顿亚历山大大帝与波斯帝国三大决定性战役中的第一场战斗,战场在小亚细亚西北方的格拉尼库斯河,靠近特洛伊。在这里,亚历山大击败各波斯小亚细亚的总督,包括一支门农所率领的希腊雇佣军。