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  1951年8月10日,桑托斯在哥伦比亚首都波哥大出生,曾就读于波哥大的私立高中圣卡洛斯学院(Colegio San Carlos)。后来因为入伍哥伦比亚海军而转学到哥伦比亚卡塔赫纳的卡塔赫纳海军学院,1969年毕业。  毕业后他前往美国就读于堪萨斯大学,1973年获得经济管理学士学位,后前往伦敦就读于伦敦政治经济学院,1975年获经济发展学硕士学位。此后返回美国,在哈佛大学约翰·F·肯尼迪政府学院攻读公共管理硕士,1981年毕业。  学业结束后,他在1981年通过福布莱特计划前往塔夫茨大学担任访问学者,1988年成为哈佛大学尼曼学者。

  1991年,桑托斯出任哥伦比亚对外贸易部长。2000年,出任财政和公共信贷部长。  2005年,桑托斯创立哥伦比亚民族团结社会党,并得到总统阿尔瓦罗·乌里韦·贝莱斯的支持,民族团结社会党成为执政党,并与保守党结为中间偏右执政联盟。2006年至2009年,出任国防部长。

  2010年,由于最高法院驳回修宪,时任总统乌里韦无法再透过修宪寻求连任,因此桑托斯作为执政党民族团结社会党的候选人参与哥伦比亚总统选举,在6月20日举行的总统选举第二轮投票中,桑托斯以高票战胜在野中间派抉择绿党候选人安塔纳斯·莫茨库斯,成功当选为哥伦比亚总统。成为总统后,执政党民族团结社会党与中间派的自由党组建联合政府。前总统乌里韦后因不满桑托斯转向中间派,以及反对桑托斯与武装组织及游击队FARC进行和平谈判,另组右派政党民主中心。  2014年6月,在总统选举第二轮投票中成功连任,击败右派政党民主中心党的候选人。  2016年6月23日,反政府武装组织哥伦比亚革命武装力量-人民军与哥伦比亚总统胡安·曼努埃尔·桑托斯在哈瓦那签订停战条约,虽然还须经过公投决定,但此举已经结束长达50年的内战。8月24日,哥伦比亚政府与哥伦比亚革命武装力量在古巴首都哈瓦那达成最终全面和平协议,协议包括停战、农村改革、打击贩毒、被遣散的游击队员可参与政治、建立过渡性司法机构等内容,公民投票时间订在10月2日。但公投以支持 49.77%,反对 50.22%,意外遭到否决,与先前民调结果大相径庭。不过虽然如此,同年10月7日他仍获得诺贝尔和平奖。他将把诺贝尔和平奖奖金捐给哥伦比亚内战受难者。

  他出生于一个显赫的家族。他的叔祖父爱德华多·桑托斯曾于1938年到1942年担任哥伦比亚总统,并且是该国主要报纸《El Tiempo》的拥有者。他的父亲恩里克·桑托斯·卡斯蒂略(Enrique Santos Castillo)担任该报编辑超过50年。他的兄弟恩里克·桑托斯·卡尔德隆(Enrique Santos Calderón)担任该报主任达10年直到它于2007年售予西班牙的Planeta公司。他的侄子弗朗西斯科·桑托斯·卡尔德隆(Francisco Santos Calderón)在乌里韦政府中担任副总统(2002-2010)。  1987年他与平面设计师玛丽亚·克莱门丝娅·罗德里格斯·穆内拉(María Clemencia Rodríguez Múnera)结婚。两人育有三个孩子:马丁(Martín)、玛丽亚·安东妮娅(María Antonia)和埃斯特班(Esteban)。
胡安·曼努埃尔·桑托斯·卡尔德隆(Juan Manuel Santos Calderón,1951年-8月10日),哥伦比亚政治人物,经济学家,前任哥伦比亚总统,2016年诺贝尔和平奖得主。