1493年西班牙人定居该岛,1498年8月5日,圣多明戈正式成为美洲最古老的欧洲城市. 巴托洛米乌·哥伦布创立了这个定居点,并以西班牙女王伊莎贝拉一世的名字命名的北部早期定居点的名字命名为La Nueva Isabela.在1495年,它被改名为"圣多明戈",以纪念圣多明戈. 圣多明戈被称为"加勒比海之门", 从此成为西班牙岛的主要城市. 导致庞塞·德·莱昂殖民波多黎各的探险,迪戈·维拉斯克斯·德·库埃拉殖民古巴,埃尔南多·科尔特斯征服墨西哥的探险
瓦斯科·努涅斯·德·巴尔博亚的太平洋观测都是从圣多明戈发射的.