作为荷兰的统治王子,他把布鲁塞尔,特别是库登堡宫作为他的主要住所和宫廷:在那里,他在1515年宣布他的遗产,并在1555年宣布他的退位. 作为西班牙的统治者,他继承了意大利南部的阿拉贡王冠的财产,并批准了卡斯蒂利亚征服者的征服:赫尔南·科尔特斯在特诺契蒂特兰的<unk>落之后吞并了阿兹特克人并征服了中美洲
在卡哈马卡战役之后, 弗朗西斯科·皮萨罗征服了印加人并将殖民统治扩展到南美洲. 作为圣罗马帝国皇帝,他成功地保护了他在奥地利的德国领土免受苏莱曼大帝的奥斯曼人 (维也纳围攻) 和他在米兰公国的意大利领土免受弗朗西斯一世的法国人 (帕维亚战役) 的侵占:为了资助奥斯曼-哈布斯堡战争和意大利战争,帝国大量利用来自美洲的黄金和白银. 然而,这种贵金属的流入也导致了普遍的通货膨胀. 查理五世还批准了德国殖民美洲, 并资助了探险家马盖伦环球探险. 查尔斯五世无法建立一个普世君主制,也无法抵抗新教的兴起, 他的退位将他的领土划分为他的儿子西班牙国王菲利普二世,他接管了殖民地领土,他的兄弟奥地利,波希米亚和匈牙利国王费迪南德接管了圣罗马帝国. 哈布斯堡荷兰和米兰公国继续成为圣罗马帝国的一部分,但也与西班牙国王保持个人联盟.