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  维森塔尔出生于奥匈帝国的布恰奇(现属乌克兰的利维夫州)一个犹太商人家庭。由于对犹太学生人数设限,他被拒入读勒沃夫理工大学(现利维夫理工学院),最终1932年他毕业于布拉格工业大学。1936年他与齐拉·缪勒 (Cyla Müller)结婚。  二战初期,维森塔尔居于波兰的勒沃夫。基于苏德互不侵犯条约,该地成为苏联的军事占领区。他的继父和弟弟遭苏联的秘密警察NKVD探员杀害。维森塔尔被迫结束公司,改于工厂工作。当纳粹德国于1941年入侵苏联时,他与家人被拘捕。  他与妻子首先被囚禁于雅诺夫斯基集中营,被迫修建铁路。波兰的地下抗德组织营救了他的妻子,以换取他所绘制的铁路交点分布图。她的金色头发让她得以隐藏犹太人的身份;虽然被迫在莱茵河地工作,但逃过屠杀厄运。  1943年,纳粹开始屠杀营内犹太人,维森塔尔逃离集中营,但于当年六月被捉回。经过两次自杀不遂,他与营中仅余的34名囚犯被押解至波兰和德国不同的集中营,最后抵达奥地利的毛陶森集中营。他被释放时,已前后被囚禁于12个集中营,其中5个是进行屠杀的集中营,多次差点被杀害。在大屠杀中,他与妻子共失去了89名亲人。

  1945年5月5日,维森塔尔被美军救出。美军发现他时,身高6英尺,却只有45公斤重。当他回复健康,他随即为纽伦堡审讯搜证。1947年,他与其余30个志愿者于奥地利林茨成立犹太人档案中心,为日后的审讯搜集资料。可惜,美国和苏联对进一步审判战争罪行失去兴趣,志愿者纷纷离去。维森塔尔全职为受二战影响的人提供协助,同时继续搜证工作。  1962年,阿道夫·艾希曼被处死后,维森塔尔重开犹太人档案中心,继续搜证,把纳粹战犯送上法庭。其中最为人熟知的是协助成功拘捕卡尔·修伯尔鲍尔(Karl Silberbauer)。他是当时拘捕安妮·法兰克的盖世太保军官。根据修伯尔鲍尔的口供,推翻了《安妮的日记》是子虚乌有的指责。他成功找出另外9名在逃纳粹战犯,并以谋杀犹太人的罪名送往西德的法庭受审。他协助拘捕弗兰茨·施坦格尔(Franz Stangl,特雷布林卡灭绝营和索比布尔集中营的指挥官)和赫尔明娜·布劳恩施泰因纳尔(Hermine Braunsteiner,曾任纳粹集中营的女性军官,战后居于长岛。她曾下令虐待和杀害大量在迈丹尼克集中营的小孩。)

  1977年, 一个犹太人大屠杀纪念组织命名为西蒙·维森塔尔中心。中心提倡人们关注反犹太主义、监察新纳粹团体、于洛杉矶和耶路撒冷举办展览会、以及把纳粹战犯送上法庭受审。

  1970年代,维森塔尔涉足奥地利政坛,始于他指控由社会党首相布鲁诺·克赖斯基新组成的内阁中有成员曾经是纳粹党人。本身是犹太人的克赖斯基攻击维森塔尔是「用石头砸自己脚的人」( "Nestbeschmutzer")。其实,奥地利要数十年时间才能接受自己在纳粹罪行中扮演的角色,期间,维森塔尔常被忽略,甚至被揶揄。  多年来,维森塔尔接过多次死亡恐吓。1982年,德国和奥地利的新纳粹份子在他维也纳的家外引爆炸弹。  维森塔尔90岁后仍常留在位于维也纳的犹太人档案中心的细小办公室中工作。  2003年4月,维森塔尔宣布退休,声称他已找到他要找的屠杀者,又说:「我比他们活得久。如果仍有漏网之鱼,他们已衰老得不能接受审判。我的工作已经完成。」根据维森塔尔,最后一个仍在生的奥地利主要战犯是阿罗伊斯·布鲁纳尔(Alois Brunner),他是阿道夫·艾希曼的心腹,相信他藏身于叙利亚,受到巴沙尔·阿萨德政权的保护。  维森塔尔的晚年在维也纳渡过。陪伴他的妻子于2003年11月10日因病逝世,享年95岁。维森塔尔于2005年9月20日在睡梦中离世。

  维森塔尔指非犹太人在大屠杀中的死亡人数达500万,新纳粹分子Peter Novick和Yehuda Bauer批评数字是维森塔尔捏造。  另一名纳粹猎人Tuviah Friedman批评维森塔尔,指他在利用艾希曼的事件中吹嘘自己的能力和说谎,并在事件中获得厚利。,,  美国特别调查处处长 Eli Rosenbaum 在他关于 Kurt Waldheim 事件的书 "Betrayal: The Untold Story of the Kurt Waldheim Investigation and Coverup"中写道:  他向维森塔尔的自传作家形容维森塔尔为「天生的说谎者」。

  作家艾拉·莱文以维森塔尔作为小说《巴西来的男孩们》角色以斯拉·利柏文的蓝本。在弗雷德里克·福赛斯的小说《敖德萨档案》中,维森塔尔曾出现,向一名德国记者提供寻找纳粹战犯的线索。电影方面,班·金斯利在《战犯就在你身边:西蒙·维森塔尔传》一片中饰演主角西蒙·维森塔尔。
西蒙·维森塔尔(,1908年-12月31日-2005年-9月20日)是犹太裔奥地利籍建筑工程师、犹太人大屠杀的幸存者,是著名的。他一生致力追查纳粹党人和搜证,把他们送上法庭,要他们为战争罪行和非人道罪行负责。西蒙·维森塔尔中心为纪念他而设立。