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  刚继位的安条克三世面对的是一个逐渐分离的国家,除了小亚细亚的城邦脱离,连东部的省份也从帝国里分裂,如巴克特里亚在希腊人狄奥多特一世领导下独立、帕提亚遭受阿尔沙克一世占据。在安条克三世即位后,东部的米底总督莫伦、波西斯总督亚历山大两兄弟也发动叛乱。  安条克三世在权臣赫米亚斯误导下,派遣两位将军率军前往平息莫伦兄弟的叛乱,而自己亲自进攻托勒密王国的犹太,然而在这两方面都遭到惨败,靠着国王的表兄弟阿凯夫斯在小亚细亚成功击退帕加马的势力,使塞琉古帝国威信不至于崩溃。

  前220年安条克亲自在阿波罗尼亚战役击败叛军,平定莫伦和的亚历山大的叛乱,迫使原本为塞琉古帝国属国的阿特罗帕特尼君主阿尔托巴札涅斯取消独立。之后,安条克暗杀了心怀恶意的赫米亚斯,并在前220年回到叙利亚。此时小亚细亚的阿凯夫斯宣布叛乱,并冠上国王的称号,但阿凯夫斯实力不足以向叙利亚进攻。此时埃及因宫廷阴谋及民心的不稳定,国力大幅衰落,安条克三世便决定趁着这个机会入侵托勒密王国的犹太地区,爆发了第四次叙利亚战争。  在前219年到前218年的行动中,塞琉古军成功把托勒密王国逼入困境,使安条克占领柯里叙利亚、腓尼基和巴勒斯坦等地,但在前217年托勒密四世在拉菲亚战役与安条克三世对决中,塞琉古遭到彻底击败,除了使安条克丧失先前的战果,还被赶回北黎巴嫩。结束第四次叙利亚战争后,前216年安条克三世北上处理叛乱的阿凯夫斯,迫使阿凯夫斯退回根据地萨第斯,在两年的包围下,在前213年夺取萨第斯。

  

  收复小亚细亚中部后,安条克默许帕加马、比提尼亚和卡帕多细亚的存在,并把注意力转到北方和东部。前212年迫使南亚美尼亚王国国王薛西斯承认塞琉古为宗主国。前209年安条克三世入侵帕提亚并攻占首府赫卡通皮洛斯,并在拉马倪山击败安息国王阿尔沙克二世,推进到希尔卡尼亚,迫使阿尔达班求和并把安息纳入属国。  矛头一转,安条克三世接着在前209年开始入侵独立已久的巴克特里亚。而推翻狄奥多特王朝的巴克特里亚国王欧西德莫斯一世率领大军御敌,在阿利乌河战役遭到安条克三世痛击,欧西德莫斯只能撤退回首都薄知(Bactra)坚守。在成功抵抗三年的围困后,公元前206年,安条克给予欧西德莫斯一个体面的和约,承诺把女儿嫁给欧西德莫斯一世的儿子德米特里一世,并使巴克特里亚成为属国。

  如同步随亚历山大大帝的足迹似的,安条克三世越过兴都库什山脉侵入喀布尔山谷,与当地的印度王公幸军王重续两国友谊,之后经锡斯坦和克尔曼的道路回到西方。据古希腊历史学家波利比乌斯描述:  在前205、204年间,安条克三世从底格里斯河畔塞琉西亚出发,针对波斯湾阿拉伯沿岸的加尔拉进行一次短暂的远征。安条克多年来对东方的争战,使帝国东部重新获得的控制,这些成就让他冠上大帝()的称号。

  随着埃及托勒密四世于前204年的逝世,王位继承人托勒密五世仍只是一个五岁小孩子,而爆发一场争夺摄政权的血腥冲突,国力大幅衰退。趁着这个机会安条克三世立刻准备发起新的战争,拿下帝国百年来朝思暮想的腓尼基和巴勒斯坦领土。前202年安条克率大军南侵,迂回进入巴勒斯坦,并策动托勒密当地总督叛变。安条克绕过难以攻陷的要塞,一路直指有重要战略价值的加萨,花了数月的时间攻陷了它,来阻止托勒密军队从埃及增援。安条克随后回头攻击绕过的巴勒斯坦要地,成功拿下巴勒斯坦大部。  前201年冬季,托勒密将军斯科帕斯趁着安条克把一部分军队带回叙利亚过冬,从埃及发动大军突袭,在短短的时间内几乎夺回失去的领土。隔年春天,安条克从叙利亚带着大军南下巴勒斯坦对抗敌军,在约旦河源头附近的帕尼翁战役中击败斯科帕斯,使埃及军队损失惨重,更夺取巴勒斯坦和腓尼基等底。接着,安条克转往余下的托勒密的领土,夺取包含奇里乞亚和以弗所在内的小亚细亚沿岸托勒密领土,才结束第五次叙利亚战争。

  然而,安条克三世夺取托勒密在小亚细亚沿岸和其他独立的希腊城邦如士麦那和兰萨库斯等这个举动,使罗马与塞琉古帝国关系愈趋紧张,而当安条克在前196年进军色雷斯时更为恶化,罗马要求塞琉古势力必须从欧洲撤离,而安条克三世声称色雷斯本为塞琉古一世时的疆域,还收留流亡的迦太基将军汉尼拔。 在前192年安条克三世率领10,000名步兵、500名骑兵和六头战象横过爱琴海并在色萨利的德米特里阿斯登陆,来支援埃托利亚同盟对罗马的战事,爆发罗马-叙利亚战争。  安条克三世原本打算以希腊解放者的姿态获得更多资源,然而,其他希腊势力却选择与站在罗马那方,连前盟友马其顿腓力五世都愿意对罗马提供帮助,安条克三世期望能在温泉关抵挡罗马军,但战役结果使他的大军遭受惨重损失,安条克三世只能撤回小亚细亚重整旗鼓。随后,罗马和罗德岛以及其他盟国联合舰队在一连串的海战中击败塞琉古舰队,使塞琉古海军遭到彻底摧毁,使得罗马大军成功横越达达尼尔海峡,在罗马新任执政官卢基乌斯·科尔内利乌斯·西庇阿率领下将战事转移到小亚细亚,其兄长大西庇阿作为特使而随军行动。  前190年,安条克三世率领从帝国各地招集大军,在马格尼西亚战役被罗马彻底击败,安条克签下难堪的阿帕米亚和约,结束罗马-叙利亚战争。根据条约,塞琉古帝国割让欧洲及托鲁斯山脉以西的小亚细亚,限定海军的数量,并付出一大笔赔款给罗马。

  与罗马的战争失败,使塞琉古帝国元气大伤,原先被安条克三世所征服而从属的国家,纷纷宣布独立。而为筹给罗马庞大赔款,安条克三世计划一次新的东方远征,前187年在远征洛雷斯坦时,安条克企图掠夺苏萨巴尔神庙的财富而被杀,王位由其子塞琉古四世继承。
安条克三世(大帝),或译安提阿哥三世 (希腊语:); 前241年-前187年, 统治期间为公元前223年-前187年,塞琉古二世的小儿子。前223年时,安条克三世以18岁年龄即位为塞琉古帝国第六位国王,虽然年纪轻轻就即位,但安条克三世充满雄心壮志。虽然在与托勒密王国的战争失利,但随后的争战中,安条克三世证明自己是从开国的塞琉古一世之后,历届塞琉古国王中最优秀的君主,他传统称号大帝可能是在东部征服行动结束后获得绰号,安条克三世似乎还有一个头衔,即波斯传统称号大王的意思,可能在征服柯里叙利亚之后采用。