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  在大火的前一年(1665年),伦敦爆发了大规模的瘟疫,死亡人数超过10万人。1665年的6月以来的3个月内,伦敦的人口减少了十分之一。鼠疫由伦敦向外蔓延,英国王室逃出伦敦暂住牛津,市内的有钱人纷纷携家带口急忙出逃,有病人的住房都用红粉笔打上十字标记。伦敦不再有扰人的官司问题,因为法律界人士已全都移居乡下。1666年9月2日凌晨2点,一位布丁巷的面包师傅法里诺忘了关上烤面包的炉子,使得火势一发不可收拾,布丁巷位于伦敦旧城拥挤地区的中心,也是附近的伊斯特奇普市场的垃圾堆放地,一般的老百姓都住在那里。一年前,国王查理二世曾致函伦敦市长,敦促他实施严格的灯火管制。火灾发生时伦敦市长在凌晨就接到了失火通知,但他毫不在意,这一天是星期日,他没心情工作。到下午,大火已经烧到泰晤士河畔,结果一发不可收拾。到了星期三整个伦敦已有1300间房屋被烧毁、87个教区的教堂被烧毁,300公亩的土地化为焦土。圣保罗大教堂被烧毁,连带古墓也遭殃,露出了像是木乃伊的尸首。 伦敦大火只有8个人罹难,大多数市民有充裕的时间逃离灾区,是不幸中的大幸,伦敦的驿道上挤满了装载着各种家产的手推小车。而且伦敦大火彻底切断了自1665年以来伦敦的鼠疫问题,这场大火烧死了数量庞大的老鼠,地窖中的老鼠根本没有藏身之处。重建后的伦敦市以石头房子代替了原有木屋,个人卫生也得到改善,使得瘟疫不再爆发。日记名家塞缪尔·佩皮斯(Samuel Pepys)忠实地在日记中记载了这次瘟疫与大火的接连事件,“目睹瘟疫的惨状,心中极为不安,口中只好嚼嚼烟草,以避开细菌的侵袭。”“我从床上爬起来,穿上睡衣,走到窗前观看,以为失火地点在最远处的马克基的后面,尔后又上床蒙头大睡。”  大火之后重建伦敦的迫切要求强而有力地带动了内需,科学家出身的虎克这时担任测量员及伦敦市政检查官。1666年10月1日,建筑师雷恩爵士(Sir Christopher Wren)提出了全伦敦市灾后的修复方案,其中的圣保罗大教堂工程从1675年开始,直到1710年才告完工,共花费了75万英镑。他参与的建筑工程还包括皇家的肯辛顿宫、汉普顿宫、大火纪念柱、皇家交易所、格林尼治天文台。这些工程使得英国的经济开始突飞猛进。笛福说过,如果没有那场大火,伦敦乃至整个英国的经济不会有那么快的起色。

  英国的清教徒,把大火视为上帝在惩罚荒淫邪恶的国王查理二世(喜好外遇偷情、纵乐享受);不过大部分的英国新教徒,却偏执地相信,大火是罗马教皇指使天主教徒,阴谋纵火而成的,英国社会长期的反天主教情绪,因此被强烈激化,近乎理盲疯狂;查理二世更巧妙地把大火的行政责任,推给执政的克拉伦敦政府,让民怨全部集中在克拉伦敦身上,迫使宰相克拉伦敦在1667年逃亡外国。
1666年伦敦大火(英语:Great Fire of London)是英国伦敦历史上最严重的火灾,火势自儒略历9月2日(星期日)开始蔓延,至9月5日(星期三)才扑灭。火灾烧毁了不列颠尼亚城墙内的中世纪伦敦市建筑,并直逼贵族势力范围西敏市、查理二世的怀特霍尔宫和许多近郊贫民区,但幸及时获得控制。火灾损失包括13200户住宅、87座教区教堂、圣保罗大教堂以及多数市政府建筑,估计造成城市8万人口之中的7万居民无家可归。火灾的死亡人数已不可考,但传统上推测伤亡甚少。然而,出现了挑战此推想的观点,认为贫民和中产阶级的死亡人数并未列入纪录,且火灾可能焚毁了受害者的尸首,才没有留下易于辨认的遗体。