Jackson rozpoczął swoją karierę w armii Stanów Zjednoczonych jako drugi porucznik w Kompanii K 1st US Artillery Regiment, przechodząc przez Pensylwanię, w dół rzek Ohio i Mississippi do Nowego Orleanu, a stamtąd oddziały wyruszyły do Point Isabel w Teksasie i zostały wysłane do walki w wojnie meksykańsko-amerykańskiej w latach 1846-1848. Dowództwo Jacksona otrzymało polecenie, aby zgłosić się do generała Taylora i natychmiast udać się przez Matamoros i Camargo do Monterey, a następnie do Saltillo. Przed bitwą pod Buena Vista, dowództwo porucznika Jacksona otrzymało rozkaz wycofania się z armii generała Taylora i marszu do ujścia Rio Grande, gdzie zostaną przeniesieni do Veracruz. Służył w
Oblężenie Veracruza i bitwy pod Contreras, Chapultepec i Mexico City, w końcu zdobywając dwa promocje i rangę pierwszego porucznika. To w Meksyku Thomas Jackson po raz pierwszy spotkał Roberta E. Lee.