Po sprzedaży Marlins, Henry prowadził kupno Boston Red Sox z partnerami Tomem Wernerem i New York Times Company od Yawkey Trust kierowanego przez Johna Harringtona. Henry, jako główny właściciel, a Werner, jako prezes, zebrali zespół zarządzający kierowany przez Larry'ego Lucchino z wyraźnym celem "złamania klątwy Bambino". Zatrudnił również pioniera baseball sabermetryki Billa Jamesa, którego praca stała się powszechnie znana po publikacji "Moneyball" w 2003 roku. Henry osiągnął swój cel mistrzowski w serii światowej w 2004 roku, przeciwko swoim dawnym ulubionym kardynałom z dzieciństwa, i ponownie pokonał kardynałów w 2013 roku. Zespół wygrał również World Series 2007 przeciwko franczyzie, z którą Henry miał zaangażowanie przed ekspansją, Rockies, i World Series 2018
przeciwko Dodgerom. Henry jest również odpowiedzialny za uratowanie Fenway Park przed kulą niszczącą. Poprzedni właściciele Red Sox planowali budowę nowego Fenway Park obok, ale Henry zdecydował się zachować i odnowić (w tym nowe fotele nad Green Monster) obecny Fenway Park, który obchodził swoje stulecie w 2012 roku.