Przed hiszpańskim podbojem
terytorium zawarte w dzisiejszym departamencie stanowiło część K'iche' Królestwa Q'umarkaj. Królestwo zostało pokonane przez Hiszpanów pod wodzą Pedro de Alvarado w kilku decydujących bitwach stoczonych w pobliżu miasta Quetzaltenango, wówczas znanego jako Xelaju. W XIX wieku terytorium nowoczesnego departamentu zostało włączone do krótkotrwałego stanu Los Altos w Ameryce Środkowej. Departament został utworzony dekretem w 1845 roku, pięć lat po tym, jak nowo powstały stan został zmiażdżony przez Rafaela Carrerę.