Dziesięć lat później, w wojnie meksykańsko-amerykańskiej (1846-1848), marines dokonali słynnego ataku na pałac Chapultepec, z którego wychodził widok na miasto Meksyk, ich pierwsze wielkie wyprawy. Ponieważ marsz do Mexico City byłby długim i prawdopodobnie niemożliwym przedsięwzięciem, połączone siły (zawierające około 200 żołnierzy marynarki wojennej) pod dowództwem generała majora Winfielda Scotta wylądowały
9 marca 1847 roku na południe od Veracruz i zdobyli miasto 29 marca. Stamtąd walczyli do Mexico City i rozpoczęli atak 13 września. Marines otrzymali zadanie oczyszczenia zamku Chapultepec, "Hallów Montezumy", gdzie wycięli meksykańskie kolory i podnieśli flagę Stanów Zjednoczonych. Wysoki wskaźnik śmiertelności wśród oficerów i podoficerów jest upamiętniany w "krwawych paskach" munduru, a także w linii "Z sal Montezumy" w hymnie piechoty morskiej. Później na straży pałacowej zostali umieszczeni żołnierze piechoty morskiej, a kapitan Jacob Zeilin, przyszły komendant, został mianowany gubernatorem wojskowym. Marines służyli również w ramach blokady Meksyku przez Marynarkę Wojenną, która z powodzeniem zapobiegła dostaniu się zagranicznej broni i amunicji do sił meksykańskich, a także w ramach batalionu kalifornijskiego pod dowództwem majora Archibalda H. Gillespie'a; zaangażowania obejmowały bitwy o Monterey, Los Angeles, Dominguez Rancho, San Pasqual, Rio San Gabriel, La Mesa i 2nd Tabasco. Inne bitwy obejmowały 1., 2. i 3. Tuxpan, zdobycie La Paz, obrona La Paz, Mulege oraz zdobycie i obrona San José del Cabo.