Urodzony i wychowany w San Diego, Prior zatrudnił Toma House'a jako swojego nauczyciela w liceum. Kariera na Uniwersytecie Południowej Kalifornii, gdzie zdobył nagrodę Golden Spikes, sprawiła, że stał się jednym z najlepszych kandydatów na drafcie MLB w 2001 roku, kiedy był drugim wyborem generalnym Cubs. Przed debiutem w drużynie w 2002 roku wystąpił tylko w sześciu rozgrywkach w małej lidze. W 2003 roku zajął trzecie miejsce w głosowaniu na nagrodę Cy Young w National League (NL), zajmując miejsce wśród liderów z 18 zwycięstwami, średnią wygranych 2,43 i 245 strikeoutami. Pomógł Cubs wygrać tytuł NL Central, wyprzedził Grega Madduxa w NL Division Series i wygrał mecz 2 w NL Championship Series, ale był na kopcu w meczu 6 kiedy Steve Bartman
uniemożliwił Moisés Alou złapanie piłki faulowej (Bartman był jednym z kilku kibiców, którzy próbowali złapać piłkę faulową, która była wyraźnie na trybunach).