Cena dokonał niespodziewanego powrotu jako ostatni uczestnik meczu Royal Rumble, wygrywając go i tradycyjny strzał do tytułu WrestleMania XXIV, eliminując Triple H. Zamiast czekać do WrestleManii, strzał do tytułu został zrealizowany przeciwko ówczesnemu mistrzowi WWE Randy'emu Ortonowi w 2008 roku w meczu No Way Out, w którym Cena wygrał dyskwalifikacją, a zatem nie został nagrodzony mistrzostwem. Następnego wieczoru w "Raw", Cena został ponownie umieszczony w meczu WWE Championship WrestleManii, pokonując Ortona w meczu bez tytułu z Triple H jako specjalnym gościem sędzią, co czyniło go potrójnym zagrożeniem między trzema mężczyznami, podczas którego został przypięty przez Ortona. W Backlash, Cena nie udało się odzyskać tytuł w śmiertelnym czterostronnym meczu eliminacyjnym, w którym został wyeliminowany przez Ortona. Podczas tego meczu Cena wyeliminował JBL, odnawiając ich spór z 2005 roku. Cena pokonał JBL w Dniu Sądu Ostatecznego.
a potem w One Night Stand w First Blood. Cena również nie odzyskał mistrzostwa WWE od Triple H w Night of Champions. Później, JBL pokonał Cenu w walce na parkingu w Nowym Jorku podczas Great American Bash w lipcu, aby zakończyć spór. W odcinku "Raw" z 4 sierpnia Cena po raz drugi został Mistrzem Świata Tag Team, współpracując z Batistą, aby pokonać Cody'ego Rhodesa i Teda DiBiase'a, ale nie udało mu się utrzymać tytułu mistrza w następnym tygodniu przeciwko byłym mistrzom. Cena przegrał z Batistą w SummerSlam. Wkrótce po tym, Cena został nazwany jednym z czterech pretendentów do CM Punk's World Heavyweight Championship w Championship Scramble match na Unforgiven, ale został zastąpiony przez Rey Mysterio po cierpieniu na przepuklinę krążka w szyi w jego meczu na SummerSlam, który wymagał operacji. Cena przeszedł pomyślną operację, aby naprawić ranę.