W wieku 16 lat Armstrong zaczął rywalizować w triatlonie i w latach 1989 i 1990 był krajowym mistrzem w triatlonie. W 1992 roku rozpoczął karierę jako profesjonalny rowerzysta w zespole Motorola. Miał sukcesy między 1993 i 1996 z Mistrzostwami Świata w 1993
, Clásica de San Sebastián w 1995 roku, Tour DuPont w 1995 i 1996 roku oraz kilka zwycięstw etapów w Europie, w tym etap 8 Tour de France w 1993 roku i etap 18 Tour de France w 1995 roku. W 1996 roku zdiagnozowano u niego potencjalnie śmiertelny przerzut raka jąder. Po wyzdrowieniu założył Fundację Lance'a Armstronga (obecnie Fundacja Livestrong) w celu pomocy innym osobom, które przeżyły raka.