Kiedy wybuchła wojna z Meksykiem w 1846 roku, 2. Pułk Piechoty został wysłany do Camargo w Meksyku i dołączył do brygady generała Davida E. Twiggsa. Od września 1846 do grudnia 1847 pułk prowadził kampanię od Rio Grande do Mexico City, walcząc w bitwach pod Veracruz
, Cerro Gordo, Contreras, Churubusco, Moline del Rey i Chapultepec.