Grant szkolił rekrutów wojskowych Unii i został awansowany na pułkownika w czerwcu 1861. Generał major John C. Frémont, który widział w Grantzie "żelazną wolę" do zwycięstwa, mianował Granta dowódcą dystryktu Kair. Grant stał się sławny po całym kraju po zdobyciu Fortu Donelson w lutym 1862 roku i został awansowany na generała przez prezydenta Abrahama Lincolna. Po serii decydujących, ale kosztownych bitew i zwycięstw w
Grant został awansowany na generała przez prezydenta Lincolna w 1864 roku i otrzymał dowodzenie nad wszystkimi armiami Unii. Grant pokonał Roberta E. Lee po kolejnej serii kosztownych bitew w kampanii lądowej, Petersburgu i Appomattox. Po wojnie secesyjnej Grant otrzymał ostateczną promocję na generała sił zbrojnych w 1866 roku i służył do 1869 roku. Popularność Granta jako generała wojennego Unii umożliwiła mu wybór na 18 prezydenta Stanów Zjednoczonych.