Andy Murray rozpoczął sezon 2016 grając w
Hopman Cup, znowu z Heather Watson. Mimo to, zajęli drugie miejsce w swojej grupie. Murray zagrał swój pierwszy turniej w 2016 roku na Australian Open, gdzie zamierzał wygrać swój pierwszy tytuł po czterech runners-upów. Dotarł do piątego finału Australian Open, ale przegrał w finale z Novakiem Djokoviciem w setach. Stał się drugim mężczyzną w Open Era (po Iwan Lendl), który przegrał pięć finałów Grand Slam w jednym wydarzeniu i jedynym, który nie zdobył tytułu. Murray następnie zagrał w Pucharze Davisa, pokonując Taro Daniela w dwóch setach i Kei Nishikori w pięciu setach. Murray następnie rywalizował w Indian Wells Masters i Miami Open, ale poniósł porażki w trzeciej rundzie każdego wydarzenia z Federico Delbonis i Grigor Dimitrov, odpowiednio. Murray rozpoczął swój sezon na glinie w Monte-Carlo Rolex Masters, przegrywając z przyszłym mistrzem Rafaelem Nadalem w półfinale, mimo wygranej pierwszego seta. Murray zagrał następnie w Mutua Madrid Open jako drugi nasienie i aktualny mistrz, ale ponownie przegrał z numerem 1 Djokoviciem w trzech setach w finale. Zdobył swój pierwszy tytuł sezonu na mistrzostwach w Rzymie, zdobywając pierwsze zwycięstwo nad Djokoviciem na glinie, gdy pokonał Serba w finale. Murray następnie przeszedł do French Open, gdzie stał się pierwszym brytyjskim zawodnikiem od czasu Bunny Austin w 1937 roku, który osiągnął finał French Open. Nie był w stanie wygrać swojego pierwszego finału French Open, przegrywając z Djokoviciem w czterech setach.