Truman poprosił członków gabinetu Roosevelta, by pozostali na swoich stanowiskach, mówiąc im, że jest otwarty na ich rady. Podkreślił zasadę swej administracji: to on będzie podejmował decyzje, a oni będą go wspierać. Podczas II wojny światowej, gdy zbliżała się inwazja na Japonię, zatwierdził plan zrzucenia dwóch bomb atomowych, aby uniknąć kosztownej inwazji na kontynent japoński. Według szacunków wojskowych inwazja na Japonię mogłaby potrwać rok i spowodować od 250 000 do 500 000 ofiar amerykańskich. 6 sierpnia Stany Zjednoczone zbombardowały Hiroszimę, a trzy dni później Nagasaki, zabijając 105.000 ludzi. Związek Radziecki wypowiedział wojnę Japonii 9 sierpnia i zaatakował Mandżurię
- Co? Japonia zgodziła się poddać następnego dnia. Truman powiedział, że ataki na Japonię bombami atomowymi uratowały wiele istnień po obu stronach. Po zakończeniu II wojny światowej Truman wdrożył Plan Marshalla. Oprócz wyborów i kampanii wyborczej w 1948 roku, Truman zajmował się blokadą Berlina, która jest uważana za pierwszy poważny kryzys dyplomatyczny zimnej wojny. Podczas jego prezydentury, wskaźniki poparcia Trumana spadły znacznie z 80% na początku 1945 do 30% na początku 1947. Wybory w połowie kadencji w 1946 roku alarmowały Trumana, gdy Republikanie zdobyli kontrolę nad obydwoma izbami Kongresu po raz pierwszy od lat dwudziestych. W 1947 roku Truman powiedział sekretarzowi obrony Jamesowi Forrestalowi, że oprócz nagrody za służbę, niewiele zadowolenia czerpał z bycia prezydentem.