Pierzynski był ważnym graczem White Sox w 2005 roku. W pierwszym meczu ALDS przeciwko obrońcom tytułu Red Sox, Pierzynski rozpoczął mocny start White Sox z 3-run homeruna w pierwszej inning off Matt Clement. Dodał drugi home run na końcu ósmej bronson Arroyo pomóc prowadzić White Sox do pęcherza 14 na 2 zwycięstwa. Pierzynski zakończył mecz 3 do 3 z 4 RBI. Pierzynski również trafił podwójnie i zdobył punkt ubezpieczeniowy na początku dziewiątej rundy, gdy White Sox pokonali Red Sox 5 do 3, aby zdobyć serię i przejść do
ALCS. Być może największa i najbardziej znana gra Pierzynskiego pojawiła się w meczu 2 ALCS przeciwko Los Angeles Angels of Anaheim. Pierzynski uderzył w niski piłkę z ziemi od Kelvim Escobara. Myśląc, że zakończyli inning, Angels opuścili boisko; jednak zauważając, że sędzia domowej płyty Doug Eddings nie wykonał połączenia out, Pierzynski pobiegł w dół linii do pierwszej bazy i został wybrany bezpieczny. Łapacz Angelsów Josh Paul i menedżer Mike Scioscia kłócili się z Eddingsem, ale rozmowa się utrzymała, a Pierzynskiego zastąpił Pablo Ozuna, który szybko ukradł drugą bazę. Joe Crede zakończył mecz walk-offem, doprowadzając serię do remisu 1:1. White Sox nie przegrali ponownie, wygrywając następne 3 mecze w Anaheim, aby awansować do pierwszej World Series od 1959 roku. White Sox pokonali Houston Astros i wygrali swój pierwszy tytuł mistrzowski od 88 lat, dając Pierzynskiemu pierścień. Pierzynski pobił.262 z 3 home runami i 9 RBI, łapał wszystkie 11 meczów dla White Sox podczas ich mistrzostwa.