W 1500 roku Ludwik XII, po osiągnięciu porozumienia z Ferdinandem II z Aragonii o podziale Neapolu, wyruszył na południe od Mediolanu. Do 1502 r. połączone siły francuskie i aragońskie przejęły kontrolę nad królestwem; nieporozumienia dotyczące warunków podziału doprowadziły do wojny między Ludwikem i Ferdinandem. W 1503 roku Ludwik, pokonany w bitwie pod Cerignola
i bitwy pod Garigliano, został zmuszony do wycofania się z Neapolu, który został pozostawiony pod kontrolą hiszpańskiego wicekróla, Ramona de Cardony. Siły francuskie pod dowództwem Gastona de Foixa poniosły przytłaczającą klęskę na armii hiszpańskiej w bitwie pod Rawenną w 1512 roku, ale Foix został zabity podczas bitwy, a Francuzi zostali zmuszeni do wycofania się z Włoch w wyniku inwazji na Mediolan przez Szwajcarów, którzy przywrócili Maksymiliana Sforzę na tron księcia. Święta Liga, pozostawiona zwycięską, rozpadła się w kwestii podziału łupu, a w 1513 roku Wenecja sprzymierzyła się z Francją, zgadzając się na podział Lombardii między nimi.