W czasie wojny meksykańsko-amerykańskiej (1846-1848), Twiggs dowodził brygadą w Armii Okupacyjnej w bitwach o
Palo Alto i Resaca de la Palma. W 1846 został awansowany na generała brygady i dowodził dywizją w bitwie pod Monterrey. Dołączył do wyprawy Winfielda Scotta, dowodząc 2. Dywizją Regularną. Prowadził dywizję we wszystkich bitwach od Veracruza do Mexico City. Został ranny podczas ataku na Chapultepec. Po upadku Mexico City został mianowany gubernatorem wojskowym Veracruz. Generał brygady Twiggs otrzymał ceremonialny miecz od Kongresu 2 marca 1849 roku. Był członkiem Klubu Azteków z 1847 roku, wojskowego stowarzyszenia oficerów, którzy służyli w wojnie meksykańskiej.