Patterson został mianowany majorem generalnym ochotników w wybuchu wojny meksykańsko-amerykańskiej i dowodził 2. Dywizją Armii Okupacyjnej podczas wyprawy Tampico. Był uważany za dowódcę wyprawy do Veracruz, która ostatecznie trafiła do Winfielda Scotta. Został jednak umieszczony na czele Dywizji Wolontariuszy ekspedycji i brał udział w akcji podczas oblężenia Veracruz.
i w bitwie pod Cerro Gordo, gdzie został ranny. Poprowadził amerykańskie pościg za armią meksykańską i jako pierwszy wszedł do Jalapa. Podczas gdy armia amerykańska stacjonowała w Jalapa, Patterson powrócił do Stanów Zjednoczonych z innymi jednostkami wolontariuszy, których czas poboru wygasł. Następnie wznowił działalność gospodarczą w Pensylwanii, gdzie nabył 30 fabryk bawełny i stał się całkiem zamożny. Patterson stał się jednym z największych właścicieli młynów w Stanach Zjednoczonych i był mocno zaangażowany w rafinerie cukru i plantacje bawełny. Znów był wpływową postacią w polityce Filadelfii.