Na początku XVI wieku szyicka dynastia Safawidów przejęła kontrolę nad Persją pod przywództwem szacha Ismaila I, pokonując rządzącą federację Turkomanów Aq Qoyunlu (zwaną również "Białymi Owcami Turkomanów") w 1501 roku. Osmański sułtan Selim I usiłował odeprzeć ekspansję Safawidów, rzucając im wyzwanie i pokonując ich w bitwie pod Chaldiran w 1514 roku. W 1517 roku Selim I obalł również rządzących Mameluków w Egipcie i wchłonął ich terytoria. Sulejman I (znany również jako "Sulejman Wspaniały"), następca Selima I, wykorzystał odwrócenie uwagi Safawidów na uzbeków na wschodniej granicy i odzyskał Bagdad, który znalazł się pod kontrolą Safawidów. Pomimo tego, Safawidów moc pozostała znaczna, rywalizując z Turkami. Sulejman I wkroczył głęboko na Węgry po bitwie pod Mohács w 1526 roku, osiągając bramy Wiednia
10 lat później podpisał sojusz franko-osmański z Franciszkiem I Francji przeciwko Karołowi V Świętego Cesarstwa Rzymskiego. Podczas gdy panowanie Sulejmana I (1520-1566) jest często identyfikowane jako szczyt potęgi osmańskiej, imperium nadal pozostawało potężne i wpływowe aż do względnego spadku siły wojskowej w drugiej połowie XVIII wieku.