De Sisti, znany przede wszystkim pod pseudonimem "Picchio", podczas swojej kariery klubowej dwukrotnie grał dla rodzinnego klubu AS Roma (1960-65, 1974-79) i ACF Fiorentina (1965-74), zdobywając kilka tytułów krajowych i międzynarodowych z obu klubów. Debiutował w Serie A z Romą w rozgrywce na wyjeździe z Udinese, 12 lutego 1961 roku, w której obserwował gwiazdę zespołu i mentora Juana Alberta Schiaffino podczas jego pierwszego pobytu w klubie. Największe sukcesy osiągnął w Fiorentynie, zdobywając tytuł mistrzowski w 1969 roku.
, drugi w klasyfikacji generalnej, przed powrotem do Romy w 1974 roku. Z obu klubami wygrał Puchar Włoch w 1964 i 1966 roku.