W czasie II wojny światowej Salonika została ciężko zbombardowana przez faszystowskie Włochy (tylko w listopadzie 1940 r. zginęło 232 osób, 871 zostało rannych, a ponad 800 budynków zostało uszkodzonych lub zniszczonych).
Po inwazji na Grecję, 8 kwietnia 1941 r. wpadła w ręce sił nazistowskich i została okupowana przez Niemców. Nazistowie wkrótce zmusili żydowskich mieszkańców do przebywania w getcie w pobliżu kolei, a 15 marca 1943 r. rozpoczęto deportację żydów miasta do obozów koncentracyjnych Auschwitz i Bergen-Belsen. Większość została natychmiast wysłana do komór gazowych. Spośród 45 000 Żydów deportowanych do Auschwitz, tylko 4% przeżyło.