Po wyborach w 2013 roku, które nie przyniosły jednoznacznego wyniku, i po negocjacjach między przywódcami partii, prezydent Giorgio Napolitano powierzył Letta zadanie utworzenia rządu jedności narodowej składającego się z jego własnej PD, prawicowo-środkowego Ludu Wolności (PdL) i centrystycznego Wyboru Obywatelskiego, w celu złagodzenia kryzysów gospodarczych i społecznych ogarniających Włochy w wyniku Wielkiej Recesji. W wyniku porozumienia między stronami, Letta zrezygnował z funkcji zastępcy sekretarza PD i został mianowany premierem Włoch w dniu 28 kwietnia 2013 r. Jego rząd próbował promować ożywienie gospodarcze, zapewniając umowę finansową z Unii Europejskiej w celu złagodzenia bezrobocia wśród młodzieży, a także zniósł państwowe finansowanie partii politycznych, co było postrzegane jako przełomowy moment dla włoskiej polityki politycznej, która przez lata zależała od funduszy publicznych. Letta doświadczyła również wczesnych etapów europejskiego kryzysu migracyjnego, w tym najbardziej śmiertelnego zatonięcia statku
W odpowiedzi Letta wdrożyła operację Mare Nostrum w celu patrolowania granic morskich i ratowania migrantów.