W 2005 roku Buehrle rozpoczął sezon z wynikiem 10 na 3, 2,58 ERA i 1,11 WHIP. 16 kwietnia ukończył mecz przeciwko Seattle Mariners w zaledwie 1 godzinę i 39 minut, oddając tylko jeden przebieg i trzy trafienia (wszystkie do Ichiro Suzuki) i wspierany tylko dwoma biegami White Sox, oba homery Paula Konerko. W meczu rzucił tylko 106 rzutów. Po odjęciu czasu pomiędzy inningami, mecz trwał tylko kilka minut. Buehrle został wybrany do drużyny gwiazd Ligi Amerykańskiej i został nazwany głównym rzucającym po tym, jak Roy Halladay nie mógł zagrać z powodu złamania nogi i rzucił dwie inningy, nie pozwalając na żadne przebiegi i uderzając trzech piłkarzy, zdobywając wygraną. Serial 49 kolejnych startów Buehrle'a w sześciu lub więcej inningów zakończył się 1 sierpnia 2005 roku po tym, jak został wyrzucony za uderzenie piłkarza Baltimore Orioles B. J. Surhoffa. Podczas playoffów White Sox, Buehrle rzucił kompletną grę przeciwko Los Angeles Angels of Anaheim w meczu 2 ALCS
Pierwszy z czterech kolejnych kompletnych meczów dla zawodników White Sox. W dniu 25 października 2005 roku Buehrle stał się pierwszym najemnikiem w historii World Series, który rozpoczął i uratował kolejne mecze, zdobywając bezdecydowanie w meczu 2 i pierwsze uratowanie w karierze w meczu 3 World Series 2005, w którym Sox pokonali Houston Astros, wygrywając swój pierwszy mistrzostwo świata od 1917 roku.