Williams rozpoczął sezon 2015 reprezentując Stany Zjednoczone wraz z Johnem Isnerem w Hopman Cup
- Co? Amerykańska para przegrała finał z Polską. Na Australian Open Williams pokonała Marię Szarapovę po raz 16. z rzędu, zdobywając swój szósty tytuł w singlu Australian Open i 19. tytuł w singlu Grand Slam w karierze, zdobywając tytuł na trzecim punkcie meczu w drugim zestawie. Dzięki temu zwycięstwu Williams wyprzedziła zarówno Evert, jak i Navratilovę, za drugą największą liczbę tytułów Grand Slam wywalczonych w Open Era. Tytuł ten był również jej szóstym tytułem Grand Slam w pojedynkach od momentu ukończenia 30 roku życia, o trzy więcej niż następna najbliższa do tego (Margaret Court, Martina Navratilova z trzema osobami). Jest jedyną zawodniczką w historii, która wygrała wszystkie cztery Grand Slamy przynajmniej raz po ukończeniu 30 roku życia. W następny weekend Serena i siostra Venus udały się do Buenos Aires, aby zmierzyć się z Argentyną w World Group II dla Fed Cup. Zagrała i wygrała swój jedyny mecz przeciwko Marii Irigoyen, pomagając drużynie USA w zwycięstwie 4 do 1 nad Argentyną. Williams ogłosiła, że będzie rywalizować w Indian Wells Masters kończąc 14-letni bojkot tego wydarzenia. Po powrocie Williams otrzymała owacje na stojąco od publiczności i wygrała swój pierwszy mecz w serii. Dotarła do półfinału, gdzie miała zmierzyć się z numerem 3, Simoną Halep, o miejsce w finale, ale została zmuszona do wycofania się z powodu kontuzji kolana. Dzięki zwycięstwu nad Sabine Lisicki w ćwierćfinale Miami Open, Williams stała się tylko ósmą kobietą w Erze Otwartej, która odnotowała 700 zwycięstw w swojej karierze. To również uczyniło ją jedną z zaledwie trzech aktywnych zawodniczek, które wygrały 700 lub więcej meczów w singlu, inni to Roger Federer i Rafael Nadal. W półfinale wygrała z Halep, aby awansować do dziesiątego finału w tym wydarzeniu, w którym zdobyła rekordowy ósmy tytuł i przedłużyła swoją serię zwycięstw do 21 pokonując Carlę Suárez Navarro.