W 1964 roku Mazzola strzelił dwa razy, pomagając Interowi pokonać Real Madryt w finale Pucharu Europy w 1964 roku, aby pomóc klubowi naśladować przebiegającego przez miasto rywala Mediolanu w poprzednim sezonie; zakończył turniej jako wspólny najlepszy strzelec z siedmioma bramkami. Inter ponownie obronił tytuł europejskiego w następnym sezonie, pokonując Benficę w finale. Inter został wyeliminowany w półfinale Pucharu Europy w sezonie 1965-66 przez przyszłych mistrzów Realu Madryt, podczas gdy w sezonie 1966-67 Inter osiągnął swój trzeci finał Pucharu Europy, ale przegrał 2 do 1 z Celticem, mimo że Mazzola strzelił pierwszy bramkę meczu z karnego w siódmej minucie. Mazzola wygrał również dwa kolejne Puchary Interkontynentalne z Interem w 1964 roku.
W sezonie 1967/1968 zdobył trzecie miejsce w Pucharze Włoch, a w 1972 r. z Interem dotarł do finału Pucharu Europy, przegrywając z Ajaxem 2-0.