W swojej karierze klubowej, która rozpoczęła się w 1987 roku, Simeone grał w Argentynie, Włoszech i Hiszpanii w Vélez Sarsfield, Pisa, Sewilli, Atlético Madryt, Inter Milan, Lazio i Racing Club. Wygrał krajowy podwójny z Atlético Madryt w 1996 roku, a Puchar UEFA z Interem w 1998 roku, wygrywając również inny krajowy podwójny z Lazio w 2000 roku, a także Super Puchar UEFA 1999 i Supercoppa Italiana 2000 roku. Simeone wystąpił ponad 100 razy w reprezentacji Argentyny i reprezentował kraj na Mistrzostwach Świata 1994, 1998 i 2002 oraz w czterech edycjach Copa América, wygrywając turniej w 1991 i 1993 roku.
- Co? Zdobył również Puchar Króla Fahda w 1992 roku i srebrny medal na Letnich Igrzyskach Olimpijskich w 1996 roku.