Henderson powrócił na Bliski Wschód w 1951 jako ambasador w Iranie. Tam rozmawiał z nowo wybranym premierem, Mohammedem Mossadegh, w kwestiach związanych z irańskimi rezerwami ropy naftowej należącymi wcześniej do interesów brytyjskich, które Mossadegh niedawno znacjonalizował. Stany Zjednoczone sprzeciwiały się nacjonalizacji, a on pomógł zorganizować w 1953 roku, wspierany przez CIA zamach stanu
który usunął Mossadegha, demokratycznie wybranego przywódcę.