W XIII i XIV wieku, Macedonia była kwestionowana przez Cesarstwo Bizantyjskie, Despotat Epiru, władców Tesalii i Cesarstwo Bułgarskie, ale częste zmiany granic nie spowodowały żadnych poważnych zmian populacji. W 1338 roku został podbity przez Imperium Serbskie, ale po bitwie pod Maricą
W 1371 większość serbskich panów Macedonii uznała suzerenność osmańską. Po podboju Skopje przez Turków w 1392 roku większość Macedonii została formalnie włączona do Imperium Osmańskiego.