4 lipca 2010 roku Sabathia zdobył swój czwarty wybór do All-Stars, a pierwszy jako Yankees. W czasie przerwy w All-Star Sabathia miał 12-3 z wynikiem 3,09 ERA w 131 inningach (19 startów). W dniu 22 sierpnia Sabathia zarejestrował swój 16. start z co najmniej sześcioma inningami, pozwalając na trzy wygrane lub mniej, łącząc się z Ronem Guidry (z sezonu 1978 roku, który zdobył nagrodę Cy Young) na najdłuższą serię w historii franczyzy. Jego seria została przerwana w jego następnym starcie 28 sierpnia, gdzie pozwolił na pięć wygranych w siedmiu inningach do Chicago White Sox. Sezon 2010 był pierwszym w karierze Sabathii, w którym wygrał 20 meczów. Zakończył sezon z 21 zwycięstwami, najwięcej w lidze głównej, przeciwko zaledwie 7 porażkom. W inningach Sabathia miał 3.18 ERA i 1.19 WHIP, zrezygnował z 209 uderzeń, strzelił 197 piłkarzy na 74 chodzenia, rzucił dwie pełne gry i utrzymał przeciwników na średniej.239. 26 z jego 34 startów było startami wysokiej jakości, rekord w karierze. Yankees wygrali AL Wild Card po zakończeniu drugiego w AL East do Tampa Bay Rays z 95 <unk> 67 rekord. Pomimo, że w tym roku w trzech rozgrywkach w playoffach osiągnął wynik 2 do 0, Sabathia wykazał się wynikiem 5,63 ERA w 16 inningach, gdy Jankesi zostali pokonani w ALCS.
przez Texas Rangers w 6 meczach. Zajął trzecie miejsce w głosowaniu na Cy Young Award za Félixem Hernandezem i Davidem Price, a także 13 miejsce w głosowaniu na MVP.