Kryzysem definiującym jego wczesnego panowania była Wojna Konfederacji Barowej (1768 <unk> 1772), która doprowadziła do Pierwszego Podziału Polski (1772). W późniejszej części jego panowania przeprowadzono reformy wprowadzone przez Dietę (1788-1792) i Konstytucję z 3 maja 1791 r. Reformy te zostały obalone przez Konfederację Targowicką z 1792 r. i wojnę polsko-rosyjską z 1792 r.
, prowadząc bezpośrednio do Drugiego Podziału Polski (1793), Powstania Kościuszkowego (1794) oraz ostatecznego i Trzeciego Podziału Polski (1795), co oznaczało koniec Rzeczypospolitej. Pozbawiony wszelkiej znaczącej władzy, Poniatowski abdykował w listopadzie 1795 roku i ostatnie lata życia spędził jako więzień w Marmurowym Pałacu w Petersburgu.