Polityka ekspansji Sulejmana I w całym basenie Morza Śródziemnego została jednak zatrzymana na Malcie w 1565 roku. Podczas letniego oblężenia, które później miało być znane jako Oblężenie Malty, siły osmańskie liczące około 50 000 walczyły z Rycerzami św. Jana i maltańskim garnizonem liczącym 6000 mężczyzn. Twardy opór Maltyńczyków doprowadził do zniesienia oblężenia we wrześniu. Nieudane oblężenie (Turkom udało się zdobyć wyspę Gozo wraz z Fortem Saint Elmo na głównej wyspie Malty, ale nie udało się w innym miejscu i wycofał) była drugą i ostatnią porażką doświadczoną przez Sulejmana Wspaniałego po podobnie nieskutecznym pierwszym osmańskim oblężeniu Wiednia
W 1529 roku. Sulejman I zmarł z przyczyn naturalnych w swoim namiocie podczas oblężenia Szigetvár w 1566 roku. Bitwa pod Lepanto w 1571 roku (która została wywołana przez osmańskie zdobycie kontrolowanego przez Wenecjan Cypru w 1570 roku) była kolejną poważną porażką dla osmańskiej supremacji morskiej na Morzu Śródziemnym, pomimo faktu, że równie duża flota osmańska została zbudowana w krótkim czasie, a Tunezja została odzyskana od Hiszpanii w 1574 roku.