Pierwszy lot kosmiczny Kelly'ego był jako pilot promu Discovery podczas misji STS-103 w grudniu 1999 r. To była trzecia misja serwisowa do Kosmicznego Teleskopu Hubble'a i trwała niecałe osiem dni. Drugi lot kosmiczny Kelly'ego był jako dowódca misji STS-118, 12-dniowej misji promu kosmicznego do ISS w sierpniu 2007 r. Trzeci lot kosmiczny Kelly'ego był członkiem załogi na wyprawie 25/26 na ISS. Przybył na ISS na pokładzie Sojuza TMA-01M 9 października 2010 r. i pełnił funkcję inżyniera lotniczego, aż przejął dowództwo stacji 25 listopada 2010 r. Na początku wyprawy 26.
9 października 2010 r.