23 września 2020 roku Fati został oficjalnie awansowany do pierwszej drużyny. Cztery dni później, w pierwszym meczu Barcelony w sezonie 2020/21 La Liga
Pierwszy pod nowym trenerem Ronaldem Koemanem, Fati zdobył bramkę i zmusił do kary w zwycięstwie 4 do 0 nad Villarreal. Znów strzelił w następnym meczu, wygrywając Celta Vigo 1 października. Jego występy sprawiły, że został uznany za zawodnika miesiąca La Ligi we wrześniu 2020 roku. W dniu 20 października zdobył bramkę w zwycięstwie 5: 1 nad Ferencvárosem w Lidze Mistrzów, stając się pierwszym piłkarzem, który strzelił więcej niż jeden bramkę w turnieju przed ukończeniem 18 lat. 24 października zdobył bramkę w porażce 1 do 3 przeciwko Realowi Madryt, stając się najmłodszym strzelcem w El Clásico, w wieku 17 lat i 359 dni. 7 listopada Fati doznał kontuzji kolana przeciwko Realowi Betis i został wycofany w przerwie; testy później potwierdziły, że doznał rozdarcia w menisku lewego kolana. Dwa dni później przeszedł operację, a klub ogłosił, że będzie nieobecny przez około cztery miesiące.