Na igrzyskach w Londynie, Fraser-Pryce wygrała 100 metrów i półfinał w 11.00 i 10.85. Do finału dotarła jako druga najszybsza kwalifikacyjna za Carmelitą Jeter, która biegła 10,83 s w każdej z jej rund. W finale na 100 metrów
, Fraser-Pryce była najszybsza z bloków z Jeterem w ścisłym pościgu, i ostatecznie pochyliła się na linii mety, aby uzyskać wąskie zwycięstwo w obronie swojego tytułu. Jej czas wynoszący 10,75 sekundy był drugim najszybszym w historii olimpijskiej w tym czasie, podczas gdy sam wyścig był najszybszym finałem olimpijskim na 100 metrów, umieszczając sześć kobiet poniżej 11 sekund. Jeter zdobył srebro w najlepszym sezonie 10,78 s, najszybszym czasie drugiego miejsca w historii olimpijskiej, a Campbell-Brown zdobył brąz w 10,81 s. Wraz z zwycięstwem, Fraser-Pryce dołączyła do Amerykanek Wyomia Tyus (1964, 1968) i Gail Devers (1992, 1996), jako jedyne kobiety, które broniły tytułu olimpijskiego na 100 m. Kilka dni później w finale na 200 m, Fraser-Pryce obniżyła swój osobisty rekord do 22,09 s. Jednak nie była w stanie przebić Allyson Felix z USA, która zdobyła złoto w czasie 21,88 s. Fraser-Pryce później zdobyła drugi srebrny medal w sztafecie 4 × 100 m, biegając obok Campbell-Brown, Sherone Simpson i Kerron Stewart. Ich czas końcowy wynoszący 41,41 sekundy był nowym rekordem Jamajki, ale znacznie poniżej rekordu świata Stanów Zjednoczonych wynoszącego 40,82 sekundy.