W 2005 roku, doprowadził White Sox do ich pierwszego zwycięstwa w American League.
Pierwsze zwycięstwo w World Series od 1917 roku, z wygranym Houston Astros. Guillén twierdził, że może przejść na emeryturę po sezonie 2005, jeśli White Sox wygrają World Series, ale na paradzie obchodzącej Mistrzostwa Świata otrzymał okrzyki od fanów, kiedy ogłosił, że rzeczywiście powróci, aby trenować w następnym sezonie. White Sox wybrał opcję na jego kontrakt z 2006 roku, dodał dwa kolejne lata i zawarł opcję na sezon 2009. W listopadzie 2005 roku Guillén został wybrany Menadżerem Ligi Amerykańskiej przez Baseball Writers' Association of America.