Po przejściu Pickeringa na emeryturę w 1921 roku, kierownictwo HCO spadło na Harlowa Shapleya (głównego uczestnika tzw. "Wielkiej Debaty"
" z 1920 roku). Ta era obserwatorium stała się sławna dzięki pracy Cecelii Payne-Gaposchkin, która stała się pierwszą kobietą, która uzyskała doktorat z astronomii w Radcliffe College (krótki spacer od Obserwatorium). Teza Payne-Gapochkina z 1925 r. proponowała, że gwiazdy składają się głównie z wodoru i helu, co w tamtym czasie było uważane za śmieszne. W okresie między kadencją Shapleya a powstaniem CfA, obserwatorium kierował Donald H. Menzel, a następnie Leo Goldberg, obaj utrzymywali szeroko uznane programy w dziedzinie astrofizyki słonecznej i gwiezdnej. Menzel odegrał główną rolę w zachęcaniu Smithsonian Astrophysical Observatory do przeniesienia się do Cambridge i ściślejszej współpracy z HCO.