Jest powszechnie uważany za jednego z największych włoskich piłkarzy wszech czasów i za jednego z najlepszych piłkarzy swojego pokolenia, ze względu na jego szybkość, szybkość pracy, kreatywność, umiejętności techniczne i wzrok na bramkę; zajął drugie miejsce w Ballon d'Or w 1971 roku. Spędził całą swoją 17-letnią karierę w Interze, ma zaszczyt bycia człowiekiem jednego klubu. Z klubem wygrał cztery tytuły Serie A (1963, 1965, 1966 i 1971), dwa Puchary Europy (1964 i 1965) i dwa Puchary Interkontynentalne (1964 i 1965).
W sezonie 1964/65 zdobył również tytuł najlepszego strzelca Serie A, w którym również dotarł do finału Pucharu Włoch. Wraz z reprezentacją Włoch, Mazzola wygrał Mistrzostwa Europy UEFA w 1968 roku, został wybrany do drużyny turnieju, a także dotarł do finału Pucharu Świata FIFA w 1970 roku; wziął również udział w Mistrzostwach Świata FIFA 1966 i 1974 z Włochami.