W 2015 roku Serena Williams postanowiła rozpocząć sezon na wydarzeniu w Perth, w
Puchar Hopmana z Johnem Isnerem, przegrywając w finale z polską parą Agnieszki Radwańskiej i Jerzego Janowicza. Na Australian Open, Williams zdobyła swój 19. slam pokonując Marię Sharapovę, stawiając ją na drugim miejscu w największej liczbie wygranych slamów w erze Open. Williams zakończyła 14-letni bojkot BNP Paribas Open, ale wycofała się przed półfinałem. Następnie zdobyła swój ósmy tytuł w Miami Open, pokonując Carlę Suárez Navarro w zaledwie 56 minut w finale po wygraniu trudnego półfinałowego meczu w trzech setach z Simoną Halep. Następnie dotarła do finału French Open i zdobyła swój dwudziesty slam pokonując Lucie Šafářová w trzech setach, co czyni ją drugą osobą, która wygrała każdy slam trzy razy. Udowodniła to, wygrywając swój szósty tytuł Wimbledonu przeciwko Garbiñe Muguruza, aby stać się pierwszą osobą, która wygrała trzy slamy sześć razy i pierwszą zawodniczką od Steffi Graf, która wygrała pierwsze trzy slamy w tym roku. Williams powróciła z kontuzji łokcia w Toronto, ale została zszokowana przez szwajcarską nastolatkę Belindę Bencic w półfinale. Następnie zdobyła swój piąty tytuł w tym roku na Western & Southern Open, pokonując Simonę Halep. Na US Open, Williams miała szansę wygrać Grand Slam kalendarzowy, ale została zdenerwowana przez Robertę Vinci w trzech setach w półfinale. Williams była trzykrotną mistrzynią, ale 2 października wycofała się z turnieju, aby wyleczyć obrażenia i odzyskać motywację.