November 1979 goufen 52 amerikanesch Diplomaten a Bierger vun enger iranescher Studentegrupp an der US Ambassade zu Teheran als Geisel geholl. Nodeems de Récktrëtt vum Cyrus Vance eng Lück an de Verhandlunge fir d'Geiselen hannerlooss huet, huet de Muskie un d'Vereenten Natiounen (UN) an d'Regierung vum Iran appelléiert fir d'Geiselen ze fräisetzen, awer mat wéineg Erfolleg. Schonn sechs Méint no der Geiselkrise gouf hie presséiert, eng diplomatesch Léisung ze fannen. Virun senger Positioun huet de Rettungsprozess vun der Delta Force mam Numm "Operation Eagle Claw" zum Doud vu ville Zaldoten gefouert, wouduerch d'militäresch Interventioun eng sensibel Handlung fir d'amerikanesch Ëffentlechkeet war. Hien huet diplomatesch Bezéiungen mat der Iranescher Regierung opgestallt an huet probéiert d'Geiselen fräigelooss ze hunn, awer war am Ufank net erfollegräich. Januar, wéi de Muskie geflunn ass, fir de Maine Senat zu Augusta ze adresséieren, huet de President Carter him ugeruff, wéi säi Jet op der Andrews Air Force Base gelant ass. De Carter huet hien alarméiert, datt et e méiglechen Duerchbroch bei de Verhandlunge gëtt, déi vu sengem Deputéierte Sekretär Warren Christopher gefouert goufen. Nodeems d'Verhandlunge gescheitert sinn, huet de Muskie d'Ausseministerin instruéiert, weider no engem Accord fir d'Verëffentlechung vun de Geiselen ze sichen. Januar
Den Dag vun der Inauguratioun vum Ronald Reagan goufen déi 52 Geisel un d'US-Autoritéiten ausgeliwwert, eng Léisung, déi dem Muskie an der ganzer Carter-Administratioun 444 Deeg laang ausgeschloen huet an zu der Néierlag vum Carter bäigedroen huet.