Grant ūjálfađi hermenn Bandalagsins og var ræktađur í fulltrúa í júní 1861. John C. Frémont, hershöfðingi, sem sá í Grant "járnvilja" til að sigra, skipaði Grant að yfirmanni Kaíró-héraðsins. Grant varð frægur um allt land eftir að hafa tekið Fort Donelson í febrúar 1862 og var kynntur sem hershöfðingi af Abraham Lincoln. Eftir röð af afgerandi en kostnaðarsömum bardaga og sigra í Síló
Grant var færður í stöðu liðsforingja af Lincoln forseta árið 1864 og fékk stjórn á öllum herjum sambandsins. Grant sigraði Robert E. Lee eftir aðra röð kostulegra bardaga í landherferðinni, Petersburg og Appomattox. Eftir borgarastyrjöldina fékk Grant sína síðasta kynningu sem hershöfðingi í hernum árið 1866 og starfaði þar til 1869. Vinsældir Grant sem hershöfðingja Bandalagsins gerðu honum kleift að vera kjörinn í tvö kjörtímabil sem 18. forseti Bandaríkjanna.