Í fyrsta keppni sinni, á Austurríkisverðlauninu, lenti Karthikeyan í 12. sæti. Eftir slæma byrjun sem varð til þess að hann féll í 18. sæti í lok fyrsta hringsins endaði hann í 15. sæti, tveimur hringjum á eftir sigurvegaranum Giancarlo Fisichella. Hann náði fyrstu stigum sínum í Grand Prix Bandaríkjanna 2005 þar sem öll liðin nema þrjú drógu sig út vegna deilunnar um dekkjaöryggi. Hann endaði fjórði og var á undan báðum Minardi ökumönnum en á eftir liðsfélaga sínum Monteiro. Burtséð frá USGP var hæsta úrslit hans 11. sæti. Í frjálsum æfingum á Japanska Grand Prix árið 2005 var hann fljótastur í langan tíma og loks bætti sig í 11. sæti. Á Grand Prix Kína 2005
Hann komst í 15. sæti. Í óheppnum lok tímabilsins árið 2005 sló Karthikeyan Jordan-bílnum sínum í vegg á kínverska keppninni, en var ómeiddur og gat veitt viðtal eftir það.