Í 16 ára aldri byrjaði Armstrong að keppa sem þríþróttamaður og var landsmeistari í þríþróttum á hraðhlaupum árið 1989 og 1990. Árið 1992 hóf hann feril sinn sem atvinnumaður hjólreiðamaður með Motorola liðinu. Hann átti árangur á milli 1993 og 1996 með heimsmeistaramótinu árið 1993
, Clásica de San Sebastián árið 1995, Tour DuPont árið 1995 og 1996 og handfylli stigsigraða í Evrópu, þar á meðal 8. áfanga Tour de France 1993 og 18. áfanga Tour de France 1995. Árið 1996 var hann greindur með hugsanlega banvænan krabbamein í testunum. Eftir bata sinn stofnaði hann Lance Armstrong Foundation (nú Livestrong Foundation) til að aðstoða aðra sem lifðu af krabbameini.