Alonso var saminn um að keyra fyrir Alpine F1 Team fyrir tímabilið, ásamt Esteban Ocon, með Renault sem hefur endurnefnt liðið undir nýju nafni sínu. Í undirbúningi fyrir Formula One endurreisn sína framkvæmdi Alonso fjögur prófdaga sem keyrði Renault R.S.18 og var efstur á tímaskránni í prófum ungra ökumanna eftir tímabilið 2020 sem keyrði Renault R.S.20 fyrir Renault. Í fyrsta keppni sinni með Alpine, var Alonso neyddur til að hætta eftir að plast leifar kom inn bremsukannann hans. Á Emilia Romagna Grand Prix árið 2021
Hann endaði í 11. sæti eftir að hafa verið í 15. sæti, en liðsfélagi hans Ocon endaði fremst í 10. sæti, en báðir voru uppfærðir um eitt sæti eftir að Kimi Räikkönen var refsaður, og gaf Alonso fyrstu stigin sín á tímabilinu. Á Ungverjalandsverðlauninu 2021 leiddi Alonso tímabundið keppnina áður en hann komst í pittinn og féll í fjórða sæti, fyrir Lewis Hamilton. Liðsfélagi hans Ocon taldi að varnarleikur Alonso gegn Hamilton hafi gert honum kleift að ná fyrsta sigri sínum í keppninni. Í ágúst 2021 kallaði Alonso á valkost til að framlengja samning sinn fyrir tímabilið.