Patterson var valinn hershöfđingi sjálfboðaliđanna í upphafi Mexíkķ-Ameríkuska stríđsins og var yfirmaður 2. deildar í hernum í Tampico-ferđinni. Hann var í skoðun til að stjórna leiðangrinum til Veracruz sem að lokum fór til Winfield Scott. Hann var hins vegar settur í stjórn sjálfboðaliða deildarinnar og sá aðgerðir á meðan á umsátri Veracruz stóð.
og í orrustunni við Cerro Gordo, þar sem hann særðist. Hann leiddi bandarísku eltingu Mexíkó hersins og var fyrstur til að fara inn í Jalapa. Þó að bandaríski herinn væri staðsettur í Jalapa, þá sneri Patterson aftur til Bandaríkjanna með öðrum sjálfboðaliða einingum sem voru búin að skrá sig. Hann hóf síðan viðskipti sín aftur í Pennsylvaníu þar sem hann eignaðist 30 bómullarverksmiðjur og varð nokkuð ríkur. Patterson varð einn stærsti eigandi álvers í Bandaríkjunum og hafði mikinn þátt í sykurframleiðslu og bómullsplantagerðum. Hann var aftur áhrifavaldur í stjórnmálum Filadelfíu.