Íbúar Sepphoris tóku ekki þátt í uppreisninni.
gegn rómverskum yfirráðum árið 66 e.Kr. Cestius Gallus, rómverski sendiherrann í Sýrlandi, drap um 2.000 "ræningja og uppreisnarmenn" á svæðinu. Jósefus frá Jerúsalem, sonur æðsta prests í Jerúsalem, hafði verið sendur norður til þess að fá Galíleu til liðs við uppreisnina, en honum tókst það aðeins að hluta. Hann gerði tvær tilraunir til að ná Sepphoris, en náði ekki að sigra hana, í fyrsta skipti vegna harðrar andstöðu, í öðru því að herfylking kom til að aðstoða við vörn borgarinnar. Um tíma uppreisnarinnar hafði Sepphoris rómverskt leikhús <unk> á seinni tíma, baðhús og mósaík á gólfi sem lýsir mannlegum myndum. Sepphoris og Jerúsalem má líta á sem tákn um menningarlegt klof milli þeirra sem reyndu að forðast alla snertingu við rómverska menningu í kring og þeirra sem voru tilbúnir til að tileinka sér þætti þessarar menningar. Josephus var hafnað af Sepphoris og neyddur til að tjalda fyrir utan borgina og hélt áfram til Jotapata, sem virtist hafa áhuga á uppreisninni, <unk> Umrás Yodfat lauk 20. júlí árið 67 CE. Borgir og þorp sem gerðu ekki uppreisn voru sparaðir og í Galíleu voru þeir í meirihluta. Á myntum sem voru prentuð í borginni á tímum hinnar miklu uppreisnar voru áletrin "Neronias" og "Eirenopolis", "Borg friðarins". Eftir uppreisnina voru á myntum lýsingar á laurelkransum, pálmatrjám, caduceus og byggjarörum, sem birtast á gyðinga myntum þó ekki eingöngu.