Seyfried var fyrst í kvikmyndum árið 2004 í unglingamyndinni Mean Girls. Síðar lék hún stuðningshlutverk í sjálfstæðum kvikmyndum, svo sem í leikritinu Nine Lives (2005) og glæpasýningunni Alpha Dog (2006). Hún lék einnig í sjónvarpsþáttum UPN, Veronica Mars (2004<unk>06).
Hryðjulegar stelpur