Hann var lögfræðistúdent og hóf herferil sinn á átján ára aldri, eftir að Juntas voru stofnaðar árið 1810, sem hóf sjálfstæðisferlið í New Granada. Santander skráði sig í byltingarherinn í október 1810, í herflokknum Landhelgisgæslu ("Guardias Nacionales"). Hann þjónaði fyrst sem hermaður í her federalista Sameinuðu héraðanna í Nýju Granada, undir stjórn Antonio Baraya hershöfðingja, sem barðist gegn Antonio Nariño hershöfðingja í Cundinamarca héraði, sem hafði neitað að viðurkenna vald sambandsins. Á meðan á þessum herferðum stóð náði Santander stöðu yfirstjóra árið 1812. Eftir ađ konungsstríđin réđust á Nýja Granada
, Santander eins og margir aðrir New Granada yfirmenn drógu sig til slóða austan við Cordillera Oriental, Llanos, nálægt nútíma Venezuelans landamærum. Þar sameinaði Santander styrkjum sínum við landsmenn frá Venesúela og starfaði undir stjórn Simón Bolívar. Á meðan á herferðinni yfir Andirnar stóð gaf Bolívar Santander forgang í hershöfðingja árið 1817.