21st Marine Regiment var virkjað 14. júlí 1942 í Camp Elliot, San Diego, Kaliforníu, en var í raun skipulögð í New River, North Carolina. Margir fyrstu meðlimir hersveitarinnar voru úr 6. hersveitarherherherherher. Þeir voru úthlutaðir til 3. flotadeildar, en frá janúar til júní 1943 voru þeir sjálfstæður regiment. Á meðan á stríðinu stóð tók herlið þátt í slaginu við Bougainville, Guam og Iwo Jima. Eftir að Japönar gáfu sig
, 21st Marines fluttust til Guam þar sem þeir voru óvirkir 20. desember 1945.