Eftir að Pickering hætti störfum árið 1921 varð Harlow Shapley stjórnarmaður HCO (mikill þátttakandi í svokölluðu "The Great Debate"
" frá 1920). Þetta tímabil stjörnustöðvarinnar varð frægt með vinnu Cecelia Payne-Gaposchkin, sem varð fyrsta konan til að vinna doktorspróf í stjörnufræði frá Radcliffe College (stutt ganga frá stjörnustöðinni). Í ritgerð Payne-Gapochkins árið 1925 var lagt til að stjörnur væru fyrst og fremst samsettar úr vetni og helíum, hugmynd sem var talin fáránleg á þeim tíma. Á tímabili Shapley og stofnun CfA stjórnaði Donald H. Menzel stjörnuvarðstöðinni og síðan Leo Goldberg, en báðir voru þeir með þekkta áætlun í sól- og stjörnufræði. Menzel átti stóran þátt í að hvetja Smithsonian Astrophysical Observatory til að flytja til Cambridge og vinna náið með HCO.