Skrifaðu framhald fyrir þessa málsgrein - Árið 1282 var Skopje tekið af serbneska konungi Stefan Milutin. Undir pólitísku stöðugleika Nemanjić-stjórnarinnar hefur byggðin breiðst út fyrir veggi festingarinnar, í átt að Gazi Baba hæðinni. Kirkjur, klaustur og markaðir voru byggðir og verslunarmenn frá Feneyjum og Dubrovnik opnuðu verslanir. Bærinn hafði mikinn ávinning af því að hann var nálægt markaði í Evrópu, Mið-Austurlöndum og Afríku. Á 14. öld varð Skopje svo mikilvæg borg að Stefan Dušan konungur gerði hana að höfuðborg Serbíuveldisins. Árið 1346 var hann krýndur "keisari Serba og Grikkja" í Skopje. Eftir dauða hans hrundi Serbíska keisaradæmið í nokkra furstadæmi sem voru ekki fær um að verja sig gegn Tyrkjum. Skopje var fyrst arft af herramyndinni Prilep og loks tekið af Vuk Branković í kjölfar Maritsa-baráttu.
(1371) áður en það varð hluti af Ottómanska keisaradæminu árið 1392.