Í 2005 leiddi hann White Sox til síns fyrsta American League titils.
og fyrsta sigur sinn í World Series frá árinu 1917 međ fjögurra leikja sigri á Houston Astros. Guillén fullyrti að hann gæti hætt eftir tímabilið 2005 ef White Sox vinnur World Series, en á mótinu til að fagna heimsmeisturum fékk hann hrós frá stuðningsmönnum þegar hann tilkynnti að hann myndi sannarlega snúa aftur til að stjórna næsta tímabil. The White Sox tóku upp 2006 valkost á samningi hans, bætt við tveimur árum og innifaldi valkost fyrir 2009 tímabilið. Í nóvember var Guillén kosinn framkvæmdastjóri ársins í American League árið 2005 af Baseball Writers' Association of America.