Í byrjun 16. aldar tók síítíska Safavid-ættin við stjórn í Persíu undir forystu Shah Ismail I, og sigraði ráðandi Turcoman samband Aq Qoyunlu (einnig kallað "White Sheep Turkomans") árið 1501. Osmanska sultaninn Selim I leitast við að afstýra útbreiðslu Safavída, áskorun og sigra þá í bardaga við Chaldiran árið 1514. Selim I afstýrði einnig Mamlukum í Egyptalandi og tók yfir svæði þeirra árið 1517. Suleiman I (einnig þekktur sem "Suleiman hinn glæsilegi"), eftirmaður Selim I, nýtti sér afleiðinguna af því að Safavídar fókuseraði á Úzbeksana á austurlandi og náði Bagdad aftur, sem hafði fallið undir stjórn Safavída. Þrátt fyrir þetta var völd Safavída áfram mikil og kepptu við Ottomána. Suleiman I gekk djúpt inn í Ungverjaland eftir Mohács-baráttuna árið 1526 <unk> og náði svo langt að hliðum Vínar
Eftir ūađ samdi hann Frakkland-Osmánaveldi viđ Frans I af Frakklandi gegn Karl V af Heilaga Rómverjaveldi 10 árum seinna. Þó að stjórn Suleiman I (1520<unk>1566) sé oft talin vera toppur ósmanska valdsins, hélt keisaradæmið áfram að vera öflugt og áhrifamikið þar til hlutfallslegt fall í hernaðarstyrk sínum á seinni hluta átjándu aldar.