Á meðan á Mexíkósku-Amerískum stríði (1846-1848) stóð leiddi Twiggs herdeild í hernum í Palo Alto.
og Resaca de la Palma. Hann var kynntur til hershöfðings árið 1846 og skipaði deild í Monterrey-baráttunni. Hann gekk í leiðangur Winfield Scott og var yfirmaður 2. deildar regluliða. Hann leiddi deildina í öllum átökunum frá Veracruz til Mexíkķborgar. Hann særðist í árásinni á Chapultepec. Eftir fall Mexíkóborgar var hann ráðinn herforingi Veracruz. Twiggs varð hershöfðingi veittur hátíðlegt sverð af þinginu 2. mars 1849. Hann var upphaflegur meðlimur í Aztec klúbbnum árið 1847, hernaðarfélagi yfirmanna sem höfðu þjónað í Mexíkóstríðinu.