De Sisti var þekktastur undir viðurnefninum "Picchio" og spilaði í tvígang fyrir heimafélagið sitt A.S. Roma (1960-1965, 1974-1979) og ACF Fiorentina (1965-1974), og vann nokkra innlenda og alþjóðlega titla með báðum félögum. Hann gerði sitt fyrsta leik í Serie A með Roma í 2-1 ósigri gegn Udinese, þann 12. febrúar 1961, þar sem hann fylgdi stjörnuleikmanni liðsins og leiðbeinanda Juan Alberto Schiaffino á fyrsta tímabili sínu hjá félaginu. Hann naut árangursríkasta tímabili síns með Fiorentina, þar á meðal deildarmeistaratitil árið 1969.
Hann var annar leikmaður félagsins áður en hann sneri aftur til Roma árið 1974. Hann vann Coppa Italia með báðum félögum, 1964 og 1966.