Cena gerði óvænt endurkomu sem síðasti þátttakandi í Royal Rumble-mótinu og vann hann og hefðbundna titilskot WrestleMania XXIV með því að útrýma Triple H. Í stað þess að bíða til WrestleMania var titilskotinu innheimtað gegn þáverandi WWE-meistara Randy Orton á No Way Out árið 2008 í leik sem Cena vann með útilokun og því ekki verðlaunað meistaratitilinn. Næsta kvöld í "Raw" var Cena settur aftur inn í WrestleMania's WWE Championship-mót sem sigraði Orton í ekki titilmótinu með Triple H sem sérstakan gest dómara, sem gerði það að þríþróaðri ógn á milli manna þriggja, þar sem hann var festur af Orton. Á Backlash, Cena mistókst að endurheimta titilinn í banvænum fjögurra-vegur útrýmingakeppni, þar sem hann var útrýmt af Orton. Á þessum leik, Cena útrýmt JBL, endurnýja feud þeirra frá 2005. Cena sigraði JBL á dómsdeginum.
og svo á One Night Stand í fyrsta blķđleik. Cena náði ekki að endurheimta WWE Championship frá Triple H á Night of Champions. Síðar sigraði JBL Cena í New York City Parking Lot Brawl á The Great American Bash í júlí til að ljúka ófriði. Í þættinum "Raw" þann 4. ágúst varð Cena heimsmeistari í hópnum í annað sinn og vann með Batista til að sigra Cody Rhodes og Ted DiBiase en náði ekki að halda titlinum í næstu viku gegn fyrrverandi meisturum. Cena tapađi fyrir Batista í SummerSlam. Skömmu síðar var Cena nefndur einn af fjórum keppendum um CM Punk's World Heavyweight Championship í Championship Scramble leiknum á Unforgiven, en hann var skipt út fyrir Rey Mysterio eftir að hafa þjáðst af herniated disk í hálsi í leiknum á SummerSlam, sem krafðist skurðaðgerðar. Cena fór í farsæla aðgerð til að bæta meiðslin.