W220 S-Class var endurhönnuð vegna uppfærslu á fyrri gerðum eða nýjum bílum sem gefin voru út í samanburði við W140 forvera sína. Ólíkt forveri sínum var W220 ekki fyrsta módelið sem sýndi nýja hönnunarefni fyrirtækisins fyrir næstu kynslóð Mercedes-Benz. Þessi heiður var veittur W168 A-Class þegar hún var kynnt árið 1997. Nýja S-Class innleiddi nýjar stílsnúningar sem fyrst voru kynntar á Mk I A-Class árið áður (til dæmis bar stjórnborðið yfir nýju stílsnúningsupplýsingarnar sem fyrst voru sýndar í A-Class), með endurnýjaðri áherslu á glæsileika og stíl í meira hringlaga formi miðað við fyrri W140.
485.000 einingar