Í janúar 2008 studdi McCaskill þáverandi þingmanninn Barack Obama í kosningabaráttu hans.
Hún er ein af fyrstu öldungadeildarmönnunum sem gerir ūađ. Hún var eitt sýnilegasta andlit hans í kosningabaráttunni og stuðningur hennar var mikilvægur fyrir örsmá sigur Obama í forkosningunum í Missouri í febrúar 2008. Hún hefur sagt að dóttir hennar Maddie hafi sannfært hana um að styðja Obama opinberlega. Hún var oft nefnd sem mögulegur varaforsetaframbjóðandi Obama, en var aldrei íhugað alvarlega. Hún ræddi á opnunardegi þjóðþings Demókrataflokksins í ágúst 2008.