Í framhaldi af þessari málsgrein - Frá árinu 1493, þegar Spánverjar settust á eyjuna, og opinberlega frá 5. ágúst 1498, varð Santo Domingo elsta evrópska borgin í Ameríku. Bartholomew Columbus stofnaði byggðina og nefndi hana La Nueva Isabela, eftir eldri byggð norðanverðs sem var nefnd eftir drottningu Spánar, Isabella I. Árið 1495 var hún endurnefnd "Santo Domingo" til heiðurs heilagum Dominík. Santo Domingo varð þekkt sem "hurð til Karíbahafsins" og var síðan höfuðborg Hispaniola. Ferðir sem leiddu til landnáms Ponce de León á Puerto Rico, landnáms Diego Velázquez de Cuéllar á Kúbu, landnáms Hernando Cortes á Mexíkó
, og sýn Vasco Núñez de Balboa á Kyrrahafinu voru allar sendar frá Santo Domingo.