19. júní 2012 var Di Francesco ráðinn aðalþjálfari Sassuolo í Serie B. Í lok tímabilsins 2012-13 leiddi hann Sassuolo til Serie B meistaraflokksins og uppflytningar í efsta flugið. Hann var rekinn þann 28. janúar 2014 eftir slæmt árangur, en var endurnefndur í starfið þann 3. mars 2014 eftir að árangurinn batnaði ekki í fjarveru hans. Frá mars 2014 bættust árangur og Di Francesco þjálfaði vel til að bjarga Sassuolo frá niðurfellingu þökk sé jákvæðum árangri (13 stig í síðustu sjö leikjum tímabilsins). Í júní 2014 var tilkynnt að Di Francesco hefði skrifað undir framlengingu sem mun halda honum samning við Sassuolo til júní 2016. Hann framlengdi samning sinn aftur í apríl 2016, sem myndi standa til júní 2019. Sassuolo kláraði 2015<unk>16 Serie A
árinu í sjötta sæti, sem tryggði sér sæti í þriðju undankeppni UEFA Europa League 2016<unk>17. Á næsta tímabili náði Sassuolo að komast í úrslitakeppni Evrópudeildarinnar undir stjórn Di Francesco og sigldi loks sæti í riðlakeppni Evrópudeildarinnar.