Falcao skoraði tvö hat-trick í byrjun tímabilsins 2012-13; fyrst í deildarleiksleiknum gegn úrslitakeppni Evrópudeildarinnar 2012 Athletic Bilbao þann 27. ágúst 2012 og síðast í 4-1 tapinu gegn Chelsea á UEFA Super Cup 2012
31. ágúst 2012. Á sama tíma varð Falcao fyrsti leikmaðurinn í sögunni til að skora hattrick í úrslitum UEFA Super Cup í núverandi sniði; upphaflega sniðið var tvílegg áður en það breyttist í einlegg úrslitasnið árið 1998. Eftir leikinn lýsti Simeone frammistöðu Falcao sem "ólýsanlegri". Þann 16. september skoraði Falcao það sem reyndist vera afgerandi markið úr vítaspyrnu í 4-3 sigri á Rayo Vallecano, og gerði það sama viku síðar í 2-1 sigri gegn Real Valladolid, áður en hann fór út í hálfleik til að forðast mögulegt meiðsli á lónum. Falcao skoraði tvöfalt í 4-2 sigur á Real Betis, breytti kross fyrir fyrsta og síðan refsingu, og setti hann á toppinn á markahæstu töflum í La Liga með sjö mörk. Í október 2012 var hann tilnefndur til FIFA Ballon d'Or 2012 og varð í 5. sæti. Hann var einnig í 2012 FIFPro World XI.