1. júlí 2018 var O'Reilly skipt til St. Louis Blues í skiptum fyrir Tage Thompson, Vladimír Sobotka, Patrik Berglund,
Fyrsta umferđ og önnur umferđ í 2021. Þrátt fyrir að O'Reilly hafi upplifað æðislegt tímabil með Blues, félagið féll í síðasta sæti um alla deildina þann 2. janúar, sem leiddi til þjálfunar og markvarðarbreytinga. Þegar Blúsin endurheimtu sig, naut O'Reilly starfsárs á sínu fyrsta ári í St. Hann var boðaður á sinn annan All-Star leik í ferlinum, þar sem hann skoraði sjö stig í tveimur leikjum og var í úrslitum fyrir MVP All-Star leikinn, en tapaði verðlauninu til Sidney Crosby.