Depp fæddist í Owensboro í Kentucky, yngsti af fjórum börnum Betty Sue Palmer (f. Wells), þjónustukonu, og John Christopher Depp, byggingarverkfræðings. Depp flutti oft á æskuárum sínum. Hann og systkinin hans bjuggu á meira en 20 mismunandi stöðum og settust að lokum í Miramar í Flórída árið 1970. Foreldrar Depp skildu árið 1978 þegar hann var 15 ára gamall. Móðir hans giftist Robert Palmer, sem Depp hefur kallað "innblástur". Með gjöf gítar frá móður sinni þegar hann var 12 ára gamall, byrjaði Depp að spila í ýmsum bílskúrshljómsveitum.
Fimm og fimm