San Francisco var stofnað 29. júní 1776, þegar landnámsmenn frá Spáni stofnuðu Presidio of San Francisco við Golden Gate og Mission San Francisco de Asís nokkrum kílómetrum í burtu, bæði nefnd eftir Frans frá Assisi. Gullhlaupið í Kaliforníu árið 1849 leiddi til hraðvirks vaxtar og gerði það að stærstu borg Vesturstrandar á þeim tíma. San Francisco varð sameinað borg-hérað árið 1856. Staða San Francisco sem stærsta borgar Vesturstrandar náði hámarki á árunum 1870-1900, þegar um 25% íbúa Kaliforníu bjuggu í borginni sjálfri. Eftir ađ ūrír fjórðu af borginni var eyđilagt af jarđskjálftinum og eldinum 1906
, San Francisco var fljótt endurreist og hýsti Panama-Pacific International Exposition níu árum síðar. Í síðari heimsstyrjöldinni var San Francisco helsta innsiglingarsvæði fyrir liðsmenn sem sigldu til Kyrrahafssvæðisins. Það varð síðan fæðingarstaður Sameinuðu þjóðanna árið 1945. Eftir stríðið leiddu samdráttur afturkomandi hermenn, mikil innflytjenda, frjálshyggjandi viðhorf, ásamt aukningu á "beatnik" og "hippie" andstæðum, kynferðislegri byltingu, friðarhreyfingunni sem vaxið frá andstöðu við þátttöku Bandaríkjanna í Víetnamstríðinu og öðrum þáttum til Summer of Love og hinsegin réttindahreyfingarinnar, sem sementaði San Francisco sem miðstöð frjálslyndra athafna í Bandaríkjunum. Stjórnmálin í borginni eru mjög í samræmi við frjálshyggju Demókrataflokksins.