Francona stýrði Indíánunum í að vinna titilinn í American League Central Division árið 2016. Liðið hans sveif fyrrum félag sitt, Boston Red Sox, í þremur leikjum í deildaröðinni og náði sæti í ALCS með sigri á Fenway Park 10. október 2016. Þann 19. október 2016 unnu Francona's Indians Toronto Blue Jays til að fara áfram í World Series
, ūar sem Indíánarnir unnu leikinn 1 gegn Chicago Cubs 6-0 til ađ auka met hans í World Series í 9<unk>0. Hann tapaði sínum fyrsta World Series leik þegar Indians voru sigruð af Cubs í leik 2 með skor 5<unk>1. Indians unnu þriðju leikinn gegn Chicago Cubs 1-0. Indians unnu leik 4 gegn Chicago Cubs 7 til 2 til að gefa Cleveland 3 til 1. Indians myndu falla fyrir Cubs 3 til 2 í fimmta leiknum. Cleveland tapaði í 6. leik með 9 á móti 3, en tapaði svo 8 á móti 7 í 10. umferð í 7. leik og gaf Francona sitt fyrsta tap í World Series. Þann 15. nóvember 2016 var Francona nefndur American League Manager of the Year í annað sinn á ferlinum.