Falcao hóf atvinnulíf sitt í Kolumbíu á 13 ára aldri hjá Lanceros Boyacá, áður en hann flutti til argentínska félagsins River Plate, þar sem hann lék með æskuskóla þeirra frá 2001 til 2005 og vann síðar 2007-08 Clausura mót. Árið 2009 gekk hann til liðs við portúgalska félagið Porto, þar sem hann vann nokkra bikar, þar á meðal Europa League og Primeira Liga tvöfalda árið 2011. Falcao varð þeirra allra tíma markahæsti leikmaður í alþjóðlegum klúbbkeppnum og setti met um flest mörk (17) í evrópskum keppni. Hann varð einnig fyrsti Kólumbíumaðurinn til að fá Portúgalska gullna boltann verðlaun. Í ágúst 2011 var Falcao fluttur til Atlético Madrid fyrir klúbbsmet 40 milljónir evra, sem leiddi þá til Europa League og Super Cup.
sigrar á árinu 2012. Falcao varð markahæstur annað árið í röð og varð fyrsti leikmaðurinn til að vinna Europa League titla í röð með tveimur liðum. Hann var nefndur í FIFA FIFPro World XI árið 2012 og endaði í fimmta sæti fyrir 2012 FIFA Ballon d'Or.