Ljúka eftirfarandi setningu: Með 167 landsleikjum er Casillas annar leikmaðurinn sem hefur spilað flest leiki fyrir spænska landsliðið og er því tíundi leikmaðurinn sem hefur spilað flest leiki allra tíma. Casillas var ónotaður varamaður á UEFA Euro 2000 og varð markvörður landsliðsins á HM 2002.
UEFA EM 2004 og HM 2006. Árið 2008 var hann gerður að fyrirliði og hélt áfram að leiða liðið til Evrópumeistaratitilsins það ár. Casillas leiddi einnig Spánn til fyrsta heimsmeistaratitilsins árið 2010, þar sem hann hélt sameiginlegum rekstri fimm hreinum spónum og vann Yashin verðlaunin fyrir besta markvörð mótsins. Spánn varð fyrsta þjóðin til að halda Evrópumótaröðinni, og vann titilinn aftur árið 2012, þar sem hann setti met um flestar mínútur í röð án þess að skora mark í keppninni (509). Árið 2014 varð Casillas einn af fjórum leikmönnum sem fulltrúa Spáni á fjórum heimsmeistaramótum.