Hún lék einnig titilhlutverkið í gamanmyndinni Desperately Seeking Susan árið 1985, mynd sem kynnti lagið "Into the Groove", hennar fyrsta númer eitt í Bretlandi. Vinsældir hennar gerðu myndina að Madonna farartæki, þrátt fyrir að hún hafi ekki haft aðalleikkonuna. New York Times kvikmyndagagnrýnandi Vincent Canby kallaði hana eina af tíu bestu myndum ársins 1985.
25 dollara.