Cavani skoraði á fyrsta leik sínum í Úrúgvæ gegn Kólumbíu 6. febrúar 2008 og hefur síðan þá fengið 123 landsleiki og skorað 53 mark á landsleikjum, aðeins á eftir striker Luis Suárez meðal úrúgvæskra landsliða. Hann hefur tekið þátt í níu stórum alþjóðlegum mótum: FIFA World Cup árið 2010, 2014 og 2018, Copa América árið 2011, 2015, 2016
, 2019 og 2021, og FIFA Samfylkingarbikarinn árið 2013. Hann skoraði einu sinni á HM 2010 til að hjálpa Úrúgvæ til fjórða sæti í mótinu og árið 2011 var hann hluti af liðinu sem vann met fimmtánda Copa América titilinn. Hann endaði sem stigahæsti leikmaður CONMEBOL í undankeppni heimsmeistaramótsins 2018 með tíu mörk.