Higuaín byrjaði feril sinn hjá argentínska félaginu River Plate, áður en hann fór til Real Madrid í janúar 2007 fyrir 12 milljónir evra. Á tímabili sínu í Spáni vann hann nokkra heimaverðlaun, þar á meðal þrjá La Liga titla, og skoraði 107 mörk í 190 leikjum í deildinni. Hann gekk til liðs við ítalska liðið Napoli fyrir 40 milljónir evra í júlí 2013, þar sem hann vann Coppa Italia á fyrsta tímabili sínu. Í
Á tímabilinu 2015/16 skoraði hann 36 mörk í deildinni og vann "Capocannoniere" titilinn og jafnaði 87 ára gamla met Gino Rossetti í mörkum á ítalskum toppdeildartímabili. Vegna þess að hann skoraði mörk í Napólí, skrifuðu ítalska meistarar Juventus undir hann fyrir 90 milljónir evra árið 2016, og varð einn af hæstu knattspyrnuflutningum allra tíma og hæsta flutningur sem hefur verið fyrir ítalska félag. Hann vann tvígang í fyrstu tveimur tímabilunum með Juventus og komst einnig í úrslit Meistaradeildarinnar 2017 með félaginu. Árið 2018 var hann lánaður til Milan, og síðar til enska liðsins Chelsea í janúar 2019, þar sem hann vann UEFA Europa League, áður en hann sneri aftur til Juventus sumarið sama ár og bætti við öðru Serie A titli í bikarskápnum sínum næsta tímabil.