Cavani skoraði í fyrsta leik sínum í Úrúgvæ gegn Kólumbíu 6. febrúar 2008 og hefur síðan þá spilað 123 landsleiki og skorað 53 mörk, aðeins á eftir striker Luis Suárez meðal úrúgvæskra landsmanna. Hann hefur tekið þátt í níu stórum alþjóðlegum mótum: HM í 2010, 2014 og 2018, Copa América í 2011, 2015,
2016, 2019 og 2021 og FIFA Samfylkingarbikarinn árið 2013. Hann skoraði einu sinni á HM 2010 til að hjálpa Úrúgvæ til fjórða sæti í mótinu og árið 2011 var hann hluti af liðinu sem vann met fimmtánda Copa América titilinn. Hann endaði sem stigahæsti leikmaður CONMEBOL í undankeppni heimsmeistaramótsins 2018 með tíu mörk.