Í desember 2007 hóf Witherspoon að vinna með Vince Vaughn og kvikmynda hátíðarsögu Four Christmases, sögu um par sem þarf að eyða jóladagnum sínum í að reyna að heimsækja alla fjögur skilnað foreldra sína. Myndin kom út 17. nóvember 2008. Þrátt fyrir að hafa verið gagnrýnd af gagnrýnendum varð myndin að box office árangri, og vann meira en $ 120 milljónir innanlands og $ 157 milljónir um allan heim. Í mars 2009 lék Witherspoon rödd Susan Murphy, aðalpersóna í DreamWorks'tölvu-animeraða myndinni Monsters vs. Aliens, sem varð hennar stærsta smekk á þeim tíma. Hún var einnig meðframleiðandi Legally Blonde-afsnúnings Legally Blondes, með Milly og Becky Rosso.
Nóvember 2008