4. nóvember 1979 voru 52 bandarískir diplómatar og ríkisborgarar haldnir í gíslingu af íranskum nemendahópi í sendiráði Bandaríkjanna í Teheran. Eftir að uppsögn Cyrus Vance skildi eftir gat í samningaviðræðunum um gíslana, áfrýjaði Muskie Sameinuðu þjóðirnar (SÞ) og stjórnvöld í Íran að sleppa gíslingunum án árangurs. Í hálft ár í gíslakreppunni var hann beðinn um að finna lausn á málinu með diplómatískum hætti. Áđur en hann kom í stöđuna, var björgunartilraun Delta-herliđs, Operation Eagle Claw, sem leiđ til dauđa margra hermanna, sem gerđi hernađarsetningu ađ viđkvæmum ađgerđarferli fyrir bandaríska almenning. Hann stofnaði diplómatísk tengsl við íranska ríkisstjórnina og reyndi að fá gíslana losnaða en tókst ekki í fyrstu. 15. janúar, ūegar Muskie var ađ fljúga til ađ ávarpa öldungadeild Maine í Augusta, hringdi forsetinn Carter í hann ūegar flugvél hans var ađ lenda á Andrews flugherstöđinni. Carter varađi hann viđ ađ mögulegt áfangi væri í samningaviðræđunum sem varđari hans, Warren Christopher, stũri. Eftir ađ samningaviðræđurnar misstuđust skipađi Muskie utanríkisráðuneytinu ađ halda áfram ađ leita samkomulags um lausn gíslanna. Þann 20. janúar, dagurinn sem Ronald Reagan tók við embætti.
Fimmtíu og tveir gíslar voru afhentur bandarískum yfirvöldum, lausn sem hafði sleppt Muskie og allri Carter stjórninni í 444 daga og stuðlaði að ósigri Carter.