Madonna fæddist af kaþólskum foreldrum Madonna Louise (f. Fortin) og Silvio Anthony "Tony" Ciccone í Bay City, Michigan 16. ágúst 1958. Foreldrar föður hennar voru ítölskir útflytjendur frá Pacentro, en móðir hennar var af frönsk-kanadísku uppruna. Tony vann sem verkfræðingur hönnuður fyrir Chrysler og General Motors. Þar sem Madonna hafði sama nafn og móðir hennar, fjölskyldumeðlimir kölluðu hana "Little Nonni". Madonna sagði síðar um nafn hennar, "Hvernig gat ég verið eitthvað annað en það sem ég er að hafa verið kallaður Madonna? Ég hefði annaðhvort endað sem nunn eða þetta". Hún hefur tvo eldri bræður, Anthony og Martin, og þrjá yngri systkini, Paula, Christopher, og Melanie. Eftir að hafa verið staðfest í kaþólsku kirkjunni árið 1966, tók hún sér Veronica sem staðfestingu nafni. Hún var alin upp í úthverfum Detroit Pontiacon Hills og Silvio Anthony "Tony" Ciccone, en móðir hennar var af franska-kanadísku uppruna
verkfræðingur hönnuður