Um þrjár mílur (4,8 km) norðan California landamæri, hraðbrautin gengur yfir Siskiyou Summit, hæsti punktur á I-5, og þá fellur niður í Rogue Valley í gegnum suður Oregon fjöll og borgir eins og Ashland, Medford og Grants Pass. Snúa norður yfir þrjú far til Umpqua Valley og í gegnum Roseburg, fjöllin hafa tilhneigingu til að snúa í hæðir, og eins og það nær Cottage Grove, vegurinn kemur inn í Willamette River Valley. Á Eugene hraðbraut skertir I-105, stutt leið inn í Downtown Eugene. Sumir hraðbrautir skertast á I-5 í Eugene Metro. Interstate næstum rétt norður, skirting Albany og Salem, að fara í gegnum Corvallis, og fara í gegnum Woodburn.
I-105