11. júlí 2010 var tilkynnt um að Matteo Darmian myndi ganga í æfingabúðir Palermo í Austurríki fyrir tímabilið, eftir að Milan og sicilianska Serie A félagið samþykktu í meginatriðum um flutningshreyfing sem fól í sér hann. Hreyfingin, sem var afhjúpuð sem sameignartilboð, var opinberlega tilkynnt af Palermo daginn eftir. Verðlaunin voru 800.000 evrur. Darmian gerði sitt fyrsta leik fyrir "Rosanero" þann 16. september 2010, í Europa League leik gegn Sparta Prag, sem einnig skilaði honum sínum fyrsta leik í evrópskum keppni. Palermo deildardebut hans var í fjórða leiknum á tímabilinu, að koma inn fyrir Javier Pastore í 3-1 sigri gegn Juventus. 6. febrúar 2011 lék hann sinn fyrsta leik sem byrjunarmaður í deildinni í 4-2 sigri Palermo í Lecce, en var skipt út á 33. mínútu vegna meiðsla. Hann lauk tímabilinu með 16 leiki í Serie A
, Evrópudeildina og Coppa Italia.