Leikmaðurinn stjórnar Isaac Clarke, skipskerfisverkfræðingi sem verður að berjast í gegnum námuvinnslu stjörnu skips sem er með geimverur. Mannskapurinn hefur verið drepinn og lík þeirra endurlífgað í skepnur þekktar sem "Necromorphs". Ýmsar tegundir Necromorphs birtast í gegnum leikinn, hver með mismunandi hæfileika og krefjast mismunandi aðferðir til að sigrast. Leikurinn er spilaður frá yfir-skjánum þriðju persónu sjónarhorni. Dead Space notar ekki hefðbundinn heads-up skjá; í staðinn eru allar upplýsingar sendar til leikmannsins í gegnum holografískar framsýningar frá Resource Integration Gear (RIG) geimskútum og vopnum. Til dæmis er lítið holografískt vopn sett á geimskip Isaacs til að gefa skotvopn sem miða að heilbrigðum á meðan hann miðar á geimverum; einnig er líkamsmeðjur þeirra endurlífgaðar í verkum verkum verkum veruleika, en leikmaðurinn getur
Uppfærðu búninginn og vopnin á Isaac.