Í framhaldi af þessari málsgrein - Þegar Karl tók við spænskum hásæti voru yfirsjóvaríki Spánar í Nýja heiminum byggð á Karíbahafi og Spænsku meginlandi og samanstóð af ört minnkandi innfæddum íbúum, fáum auðlindum sem voru dýrmætar fyrir krúnuna og fámennum spænskum landnámsbúum. Ástandið breyttist verulega með leiðangri Hernán Cortés, sem sigraði Aztecsveldið með samningum við borgarríki sem voru óvinir Aztecs og þúsundum innfæddra mexíkóskra stríðsmanna.
Árið 1521. Eftir því sem gerð var í Spáni á meðan á Reconquista stóð og í Karíbahafi, fyrstu byggðunum Evrópubúa í Ameríku, skiptust landvinnarar innfæddum í einkageymslur "encomiendas" og misnotaði vinnuafl þeirra. Mið-Mexíkó og síðar Inkaríkið í Perú gáfu Spáni mikinn fjölda nýrra innfæddra íbúa til að umbreyta sér í kristni og stjórna sem vasallar krúnunnar. Karl stofnaði Indíuráð árið 1524 til að hafa yfirumsjón með öllum eignum Kastillíu erlendis. Karl skipaði staðstjórnanda í Mexíkó árið 1535, sem hámarksaði konunglega stjórnsýslu æðsta dómstólsins, "Real Audiencia", og fjármálastjórnendur með æðsta konunglega embættismann. Í kjölfar landnáms í Perú skipaði Karl 1542 einnig staðkonung. Báðir embættismennirnir voru undir lögsögu Indlandsráðsins. Karl gaf út Nýju lögin árið 1542 til að takmarka völd landvinningsflokksins til að mynda arfgeng aristókrati sem gæti áskorað völd krúnunnar.