Ljúka eftirfarandi setningu: 21. september 2016, sló Santana 150th starfsferil hans heimhlaup, gera það gegn Kansas City Royals. Á venjulegu tímabilinu sló Santana.259, 34 heimahlaup, 87 RBI og.865 OPS. Hann framleiddi 30 heimahlaup og 68 RBI þegar hann var vinstri handinn. Santana skoraði tvisvar heimaleik í American League Championship Series 2016 gegn Toronto Blue Jays. Hann kom líka í úrslitaleikinn í úrvalsdeildinni með því að ná Troy Tulowitzki í uppsprettu á óréttmætum svæðum, og sendi Indíána til
Heimsdeildin. Chicago Cubs sigruðu Cleveland í heimsmeistaramótinu í sjö leikjum. Indíánarnir notuđu 12 milljķna dollara valkostinn sinn fyrir árið 2017.