Mayorkas oli presidentin siirtymätiimin jäsen Barack Obaman johdossa ennen kuin hän
Hän aloitti virkansa tammikuussa 2009, jossa hän johti Yhdysvaltain oikeusministeriön rikosososastoon kuuluvaa ryhmää. Presidentti Obama nimitti Mayorkasin Yhdysvaltain kansalaisuus- ja maahanmuuttoviraston (USCIS) johtajaksi. 20. toukokuuta 2009 senaatti vastaanotti nimityksen; 7. elokuuta 2009 senaatti vahvisti nimityksen äänioikeudella. USCIS:n johtajana Mayorkas johti Yhdysvaltojen kansalaisuutta johdon tehokkuuden ja finanssivastuun kautta ja turvasi maahanmuuttojärjestelmän eheyden. Hän toteutti DACA-prosessin 60 päivässä. Hän johti Yhdysvaltain hallituksen ponnisteluja orpojen lasten pelastamiseksi Haitin maanjäristyksen jälkeen tammikuussa 2010 ja johti rikoksen uhrien yksikön edistymistä, joka ensimmäistä kertaa johti viraston kykyyn myöntää rikoksen uhreille laillisen enimmäisviisumimäärän.