Bryan tuki Wilsonin uudelleenvalintakampanjaa vuonna 1916. Vaikka hän ei osallistunut virallisena edustajana,
Vuonna 1916 demokraattien kansalliskokous keskeytti omat säännöt, jotta Bryan voisi puhua konventissa. Bryan piti hyvin vastaanotetun puheen, joka puolusti voimakkaasti Wilsonin kotimaista ennätystä. Bryan toimi Wilsonin kampanjan sijaisena vuonna 1916, ja hän piti kymmeniä puheita, pääasiassa Mississippi-joen länsipuolella oleville yleisöille. Wilson voitti tasavaltalaisen ehdokkaan Charles Evans Hughesin. Kun Yhdysvallat tuli ensimmäisen maailmansodan huhtikuussa 1917, Bryan kirjoitti Wilsonille: "Uskomalla, että kansalaisen velvollisuutena on kantaa oman osuutensa sodan taakasta ja oman osuutensa vaaroista, tarjoan palvelujani hallitukselle. Kirjoita minut sotilaaksi, kun minua tarvitaan, ja anna minulle mitä tahansa tehtävää". Wilson kieltäytyi nimittämästä Bryania liittovaltion virkaan, mutta Bryan suostui Wilsonin pyyntöön tarjota julkista tukea sotaponnisteluille puheidensa ja artikkeleidensa kautta. Sodan jälkeen Bryan tuki Wilsonin epäonnistunutta pyrkimystä saada Yhdysvallat Kansainliittoon, vaikka hänellä oli joitakin varaumia.