Vuoden 2015/16 kausi oli Unione Calcio Sampdorian kolmas kausi takaisin Serie A:han sen jälkeen kun se oli pudonnut kauden 2011/12 lopussa. Joukkue kilpaili Serie A: ssa.
, joka sai pettymysmäisen 15. sijan; Coppa Italia, jossa se pudotettiin 16 ottelun kierroksessa; ja UEFA: n Europa League, jossa se pudotettiin kolmannessa karsintavaiheessa sen jälkeen, kun se hävisi 4 - 0 kotikentällä serbialaiselle Vojvodinalle, menettäen tasapeliä 4 - 2 kokonaismäärällä.