Hänet valittiin Yhdysvaltain senaattiin vuonna 1972, jolloin hänestä tuli Yhdysvaltain historian kuudenneksi nuorin senaattori. Biden valittiin kuusi kertaa uudelleen ja oli neljänneksi vanhin senaattori, kun hän erosi ottaakseen varapresidentin viran vuonna 2009. Biden oli pitkäaikainen jäsen ja entinen ulkosuhteiden komitean puheenjohtaja. Hän vastusti Persianlahden sotaa vuonna 1991, mutta kannatti Yhdysvaltojen ja Naton puuttumista Bosnian sotaan vuosina 1994 ja 1995. Hän äänesti Irakin sodan valtuuttamisen puolesta vuonna 2002, mutta vastusti Yhdysvaltain joukkojen nousua vuonna 2007. Hän on toiminut myös oikeusasioiden komitean puheenjohtajana, joka käsitteli rikollisuuteen liittyviä kysymyksiä, johti Thomas Chausryin rikollisuuden ehkäisemistä koskevaan politiikkaan, ja johti Robert Borkesin ja Robert Borkesin epäonnistuneesti Yhdysvaltain korkeimman oikeuskomitean nimittämiseen vuonna 2008.
Huumepolitiikka, rikollisuuden ehkäisy ja kansalaisoikeudet