Espanjalaiset valloittajat Hernán Cortésin johdolla valloittivat atsteekkien pääkaupungin Tenochtitlanin
(nykyisen Mexico Cityn paikkakunnalla) vuonna 1521, ja pian sen jälkeen vuonna 1524 seurasivat fransiskaaniset lähetyssaarnaajat. Sahagún ei kuulunut tähän ensimmäiseen kahdentoista munkkiryhmiin, jotka saapuivat Uuteen Espanjaan vuonna 1524. Sahagún kirjoitti vuonna 1564 sekä espanjaksi että nahuatliksi kertomuksen siitä kiistelystä, jota nämä fransiskaaniset munkit pitivät Tenochtitlanissa pian saapumisensa jälkeen, jotta se olisi malli tuleville lähetyssaarnaajille. Sahagúnin oman akateemisen ja uskonnollisen maineensa ansiosta hänet värvättiin vuonna 1529 osallistumaan lähetyssaarnaajiin Uudessa Espanjassa. Hän vietti siellä seuraavat 61 vuotta.