- Roomalaiset eivät pitäneet Arabian aavikon epäjärjestäytyneitä arabiheimostoja mahdollisesti vaarallisina vihollisina alussa 7. vuosisadalla. Arabit Ghassanidit ja Lakhmidit olivat kuitenkin olleet syvästi mukana Rooman-Persian sodissa, ja Lähi-idän araboituminen oli alkanut. Arabityypit asettuivat asumaan harvoin asutettuihin maihin Rooman ja Persian rajan lähellä, ja kukoistavat Syyrian ja Mesopotamian kaupungit houkuttelivat arabiasukkaita. Tilanne muuttui nopeasti, kun islamin profeetta Muhammed yhdisti autiomaiden heimoja vuosina 622-632. Hänen kuoltuaan hänen monoteistista liikkeensä johtivat hänen seuraajansa, nimeltään kalifit, jotka olivat islamilaisen yhteisön sekä poliittisia että uskonnollisia johtajia. Johtaen jihadia eli islamilaista pyhää sotaa "epäuskoisia" vastaan arabit hyökkäsivät Syyrian roomalaisten alueille ja valloittivat Damaskoksen vuonna 633. Herakleios lähetti Rooman kenttäarmeijan arabialaisia vastaan, mutta he tuhosivat Rooman armeijan Jarmuk-joella
Syyriassa vuonna 636. Koska sota Persian kanssa oli uuvuttanut valtakunnan, Heraclius ei voinut lähettää toista kenttäarmeijaa hyökkääjiä vastaan, ja he valloittivat Syyrian. Kaksi vuotta myöhemmin arabit antoivat persialaisille ison tappion Qadisiyyahissa. Kun arabit jatkoivat hyökkäystä, Heraclius lähetti Egyptin puolelle lisäjoukkoja, mutta ne eivät pystyneet pysäyttämään hyökkääjiä. Aleksandrian patriarkka Kyyros tarjosi vuosittain 200 000 dollarin kunnianosoituksen arabien kenraali Amr ibn al-Asille aselevosta ja meni Konstantinopoliin etsimään keisarillista vahvistusta. Herakleios kieltäytyi, koska hän todennäköisesti tiesi, että vero ei lopulta pysäyttäisi valloittajia. Kun Kyyros saapui, Herakleios oli jo kuolemassa, ja hän kuoli 11. helmikuuta 641.