Vuonna 2003 Barbourista tuli Mississippin toinen republikaani-kuvernööri - kun hän voitti demokraattisen Ronnie Musgroven. Kuvernöörinä hän valvoi osavaltionsa reaktioita hurrikaani Katrinalle ja vuoden 2010 Deepwater Horizon -öljyvuodelle.
Se oli osavaltion tuhoisin ympäristökatastrofi Mississippin tulvien jälkeen. Barbourin odotettiin olevan presidenttiehdokas vuonna 2012, mutta hän ilmoitti huhtikuussa 2011 ettei hän kilpailisi.