Panaman ja Noriegan sekaantuminen huumekauppaan kasvoi huomattavasti 1980-luvun alussa, huipentumalla vuonna 1984. Konfliktien kiihtyminen Kolumbiassa, El Salvadorissa,
Guatemala ja Nicaragua olivat johtaneet salaisten kuljetusverkostojen luomiseen, - joita Noriega käytti huumeiden ja erityisesti kokaiinin kuljettamiseen Yhdysvaltoihin. Samana aikana myös Kolumbian Medellínin kartelli etsi liittolaisia. Noriega liittyi läheisesti heidän huumekauppiaan ja rahanpesutoimintaan, ja sai huomattavia summia suojelurahoina, lahjuksia tai voittojen jakamista. Kesäkuussa 1986 tutkiva toimittaja Seymour Hersh nauhoitti Yhdysvaltain Valkoisen talon virkamiehen sanovan, että Noriegan toiminnan vähentäminen voisi suuresti vähentää kansainvälistä huumekauppaa.