John McCainin, Arizonan senaattorin, presidenttikampanja käynnistyi epävirallisella ilmoituksella 28. helmikuuta 2007, "Late Show with David Letterman" -ohjelman suorassa nauhoituksessa, ja se käynnistyi virallisesti 25. huhtikuuta 2007. Hän oli aiemmin ehdolla puolueensa ehdokkuudeksi vuoden 2000 esivaaleissa, ja häntä pidettiin mahdollisena ehdokkaana puolueensa ehdokkaan, Teksasin kuvernööri George W. Bushin, ehdokkuudeksi. Voitettuaan enemmistön edustajista republikaanien esivaaleissa vuonna 2008, McCain valitsi 29. elokuuta Alaskan kuvernööri Sarah Palinin varapresidenttiehdokkaaksi. Viisi päivää myöhemmin, vuoden 2008 republikaanien kokouksessa
McCain valittiin virallisesti republikaanipuolueen presidenttiehdokaksi vuoden 2008 presidentinvaaleissa.