Kirjoita jatko tähän kappaleeseen - Casillasilla on 167 kansainvälistä peliä Espanjan maajoukkueessa, joten hän on kaikkien aikojen kymmenes eniten pelattu jalkapalloilija. Casillas oli käyttämätön korvike UEFA Euro 2000: ssä, ja hänestä tuli maan ensisijainen maalivahti 2002: n MM-kisoissa ja jatkoi pelaamista UEFA Euro 2004: ssä.
ja vuoden 2006 MM-kisoissa. Vuonna 2008 hänet nimitettiin kapteeniksi, ja hän johti joukkuetta Euroopan mestaruuskilpailuihin samana vuonna. Casillas johti Espanjaa myös ensimmäiseen MM-voittoonsa vuonna 2010, jossa hän piti yhteistä ennätystä viisi puhdasta levyä ja voitti Yashin-palkinnon turnauksen parhaan maalivahdin palkinnoksi. Espanjasta tuli ensimmäinen maa, joka säilytti Euroopan mestaruuden, voittaen tittelin jälleen vuonna 2012, jossa hän asetti ennätyksen useimmista peräkkäisistä minuuteista ilman maalia kilpailussa (509). Vuonna 2014 Casillasista tuli yksi neljästä pelaajasta, jotka edustivat Espanjaa neljässä maailmanmestaruuskisoissa.