Peru-Bolivia-liittoon vastustivat naapurimaat sen perustamisesta lähtien, erityisesti Chile ja Argentiina, koska se oli potentiaalinen sotilaallinen ja taloudellinen uhka ja koska se tuki maanpaossa olevia toisinajattelijoita. Konfederaation sota
Se käynnistyi pian sen perustamisen jälkeen, kun Chile ja Argentiina itsenäisesti hyökkäsivät maan kimppuun. Argentiina kukistettiin vuonna 1837, mutta Chilen ja Pohjois-Perun toisinajattelijoiden yhdistetty joukko, joka tunnettiin Yhdistyneen palautusarmeijan nimellä, voitti Yungayn taistelussa tammikuussa 1839, mikä "de facto" lopetti liiton, kun Peru ja Bolivia palautettiin itsenäisiksi valtioiksi ja Santa Cruz pakeni maanpaossa. Peru-Bolivian liitto julistettiin virallisesti hajotetuksi 25. elokuuta 1839 kenraali Agustín Gamarran nimittämisen jälkeen Perun presidentiksi.