Reaganista tuli Yhdysvaltojen ensimmäinen nainen tammikuussa 1981, kun hänen miehensä voitti presidentinvaalit vuonna 1980. Hänen ensimmäisellä toimikaudellaan häntä arvosteltiin suurelta osin hänen päätöksestään korvata Valkoisen talon posliini, joka oli maksettu yksityisillä lahjoituksilla, ja siitä, että hän otti vastaan ilmaisia vaatteita muotisuunnittelijoilta. Hän puolusti huumeiden ehkäisyä, kun hän perusti "Just Say No" -huumeiden tietoisuuskampanjan, jota pidettiin hänen tärkeimpänä aloitteenaan presidentin rouvana. Lisää keskustelua hänen roolistaan seurasi vuoden 1988 paljastuksen jälkeen, että hän oli kysynyt astrologilta apua presidentin aikataulun suunnittelussa aviomiehensä murhayrityksen jälkeen vuonna 1981.
- Mitä? Hänellä oli yleensä vahva vaikutus miehelleen ja hänellä oli rooli muutamissa hänen henkilöstöön ja diplomaattisiin päätöksiin.