Coughlinin toisessa olympialaisissa Pekingissä vuonna 2008 hänestä tuli ensimmäinen amerikkalainen urheilija, joka voitti kuusi mitalia yhdellä olympialaisilla. Hänet valittiin yhdysvaltalaisen naisten uimajoukkueen kapteeniksi yhdessä viisi kertaa olympiavoittaja Dara Torresin ja neljä kertaa olympiavoittaja Amanda Beardin kanssa. Coughlin voitti 100 metrin selkälajin kultamitalin näissä olympiadoissa. Hänen maailmanennätyksensä ylitti puolifinaalissa Kirsty Coventry, joka vei hopean. Hänen huulessaan vuoti verta, koska hän oli purrut sitä kilpailun aikana. Hän voitti hopeamitalin 4 × 100 metrin vapaasti renkaissa Lacey Nymeyerin, Kara Lynn Joyceen ja Dara Torresin kanssa ja voitti myös pronssimitallit 200 metrin yksilöllisessä yhdistelmässä, 4 × 200 metrin vapaasti renkaassa.
Ja 100 metrin vapaasti. Hän voitti hopeamitalin viimeisessä kisansa 4×100 metrin risteilylautassa uimassa Rebecca Sonin, Christine Magnusonin ja Dara Torresin kanssa.