30. maaliskuuta 1981, kun Bush oli Texasissa, Reagan ammuttiin.
Kun kone laskeutui, hänen avustajansa neuvoivat häntä menemään suoraan Valkoiseen taloon helikopterilla osoittaakseen, että hallitus toimii yhä. Bush hylkäsi ajatuksen, koska hän pelkäsi, että näin dramaattinen kohtaus voisi antaa vaikutelman, että hän yritti riistää Reaganin valtuudet ja etuoikeudet. Reaganin lyhyen työkyvyttömyysjakson aikana Bush johti hallituksen kokouksia, tapasi kongressin johtajia ja ulkomaisia johtajia ja kertoi toimittajille, mutta hän johdonmukaisesti hylkäsi mahdollisuuden vedota 25. lisäykseen. Bushin käsittely salamurhayrityksestä ja sen jälkimahdollisuuksista teki positiivisen vaikutuksen Reaganille, joka toipui ja palasi töihin kahden viikon kuluttua ampumisesta. Siitä lähtien he söivät säännöllisesti torstaisin lounasta.