Falcao teki kaksi hat-trickia kauden 2012-13 alussa; ensimmäinen liigan ottelussa vuoden 2012 Europa League -finaalin finalisteja vastaan Athletic Bilbao vastaan 27. elokuuta 2012 ja toinen 4-1 tappiossa Chelseaa vastaan
UEFA:n Supercupin ottelu 31. elokuuta 2012. Samaan aikaan Falcaoista tuli ensimmäinen pelaaja historiassa, joka teki hat-trickin UEFA:n Supercupin finaalissa sen nykyisessä muodossa. Alkuperäinen muoto oli kaksijalkainen ennen kuin se muuttui yhdenjalkaiseksi finaalimuodoksi vuonna 1998. Ottelun jälkeen Simeone kuvaili Falcaon suoritusta "kuvaamattomaksi". Syyskuun 16. päivänä Falcao teki ratkaisevan maalin rangaistuspaikalta Rayo Vallecanoa vastaan 4-3 voitossa ja teki saman viikon kuluttua Real Valladolidiin vastaan 2-1, ennen kuin hän lähti puoliväliin välttääkseen mahdollisen lantion vamman. Falcao teki kaksinkertaisen maalin Real Betisin 4-2:n vierailuvoitossa, kääntämällä ristin ensimmäiseksi ja sitten rangaistukseksi. Hän nousi seitsemällä maalilla La Liga-taulukon kärkeen. Lokakuussa 2012 hän oli ehdolla FIFA Ballon d'Or -palkinnon saajaksi ja tuli viidenneksi. Hän oli myös vuoden 2012 FIFPro World XI:ssä.