Falcao aloitti ammatillisen uransa kolumbialaisessa 2. divisjonissa 13-vuotiaana Lanceros Boyacalla, ennen kuin siirtyi argentiinalaiselle River Plateen, jossa hän pelasi heidän nuorisokokouksessaan vuodesta 2001 vuoteen 2005 ja voitti myöhemmin 2007-08 Clausura-turnauksen. Vuonna 2009 hän liittyi portugalilaiseen Porto-klubiin, jossa hän voitti useita palkintoja, mukaan lukien Europa League ja Primeira Liga kaksoispalkinto vuonna 2011. Falcaoista tuli kaikkien aikojen päämaalaaja kansainvälisissä klubiotteluissa ja teki ennätyksen useimmista maaliista (17) eurooppalaisessa kampanjassa. Hänestä tuli myös ensimmäinen kolumbialainen, joka sai Portugalin kultaisen pallo-palkinnon. Elokuussa 2011 Falcao siirrettiin Atlético Madridiin klubin ennätysmäärällä 40 miljoonaa euroa, mikä johti heidät Europa Leagueen ja Super Cupin.
voittoja vuonna 2012. Falcao pääsi toiseksi peräkkäisenä vuotena maalien kärkeen ja hänestä tuli ensimmäinen pelaaja, joka voitti peräkkäiset Europa League -mestaruudet kahdella joukkueella. Hänet nimitettiin FIFA FIFPro World XI:ään vuonna 2012, ja hän sijoittui viidenneksi FIFA Ballon d'Or -palkinnon saajaksi vuonna 2012.