Cain pääsi playoffeihin toistamiseen urallaan, kun Giants voitti NL Westin. NL-sarjan ensimmäisessä pelissä Cincinnati Redsia vastaan 6. lokakuuta hän salli kolme juoksua viidessä erässä ja otti tappion, kun Reds voitti Giantsin 5-2. 5. pelissä 11. lokakuuta hän aloitti pelin neljällä pisteettömällä inningsillä; Cain salli kolme juoksua yli inningsissä, kun Giants voitti 6-4 ja pääsi seuraavaan kierrokseen. NLCS: n kolmannessa pelissä
Cardinalsia vastaan 17. lokakuuta Cain antoi kolme juoksua erässä ja hänet syytettiin tappiosta, kun Giants hävisi 3-1. Lokakuun 29. päivänä pelissä 7, Cain heitti shutout-vuoroja ja ansaitsi voiton, kun Giants voitti 9 <unk> 0, mikä oli toinen kerta playoffeissa, kun Cain oli voittanut sarjan ratkaisevan pelin. Vuoden 2012 World Series -ottelun neljäs ottelu Tigersia vastaan 28. lokakuuta Cain salli kolme juoksua seitsemässä erässä, jolloin Giants voitti 4-3 kymmenessä erässä voittaakseen World Series -sarjan toistamiseen kolmessa vuodessa.