Täytä seuraava lause: Casillasilla on 167 kansainvälistä peliä Espanjan maajoukkueessa, mikä tekee hänestä kaikkien aikojen kymmenennen eniten pelattua jalkapalloilijaa. Vuoden 2000 jalkapallo-Euroopan ottelussa Casillasista tuli maan ensimmäinen maalivahti vuoden 2002 MM-kisoissa.
UEFA Euro 2004 ja vuoden 2006 MM-kisoja. Vuonna 2008 hänet nimitettiin kapteeniksi, ja hän johti joukkuetta Euroopan mestaruuskilpailuihin samana vuonna. Casillas johti Espanjaa myös ensimmäiseen MM-voittoonsa vuonna 2010, jossa hän piti yhteistä ennätystä viisi puhdasta levyä ja voitti Yashin-palkinnon turnauksen parhaan maalivahdin palkinnoksi. Espanjasta tuli ensimmäinen maa, joka säilytti Euroopan mestaruuden, voittaen tittelin jälleen vuonna 2012, jossa hän asetti ennätyksen useimmista peräkkäisistä minuuteista ilman maalia kilpailussa (509). Vuonna 2014 Casillasista tuli yksi neljästä pelaajasta, jotka edustivat Espanjaa neljässä maailmanmestaruuskisoissa.