Spezza aloitti uransa 15-vuotiaana Ontario Hockey League -liigassa. Hänet valittiin toiseksi vuoden 2001 NHL Entry Draftissa.
Ottawa Senatorsin kapteenina Daniel Alfredssonin lähdettyä. Pelatessaan American Hockey League (AHL) -liigassa 2004-2005 NHL-lukkautin vuoksi hän voitti Les Cunningham -palkinnon liigan MVP:ksi Binghamton Senatorsin kanssa. Vuonna 2005-06 Spezza teki Ottawa Senatorsille franchise-ennätyksen 71 auttamisella, samalla kun hän saavutti 90-pisteen merkin ensimmäistä kertaa NHL-uransa aikana.