Vettel pääsi neljätoista peräkkäisestä eturivin lähtöstä ja yksitoista peräkkäisestä top-two-päästä koti-kilpailussa, jossa hän pääsi kolmanneksi ja neljänneksi. Italiassa
Vuonna 2012 hän saavutti kymmenennen pole-asemansa, jolloin hän liittyi Ayrton Sennan joukkoon ainoana kuljettajana, joka on saanut kymmenen pole-asemaa kahdessa eri kaudella. Hän sai Japanissa toisen peräkkäisen mestaruutensa, kun vielä oli neljä kilpailua jäljellä. Hänestä tuli nuorin kaksois- ja back-to-back -mestari. Vettel voitti seuraavan kilpailun Koreassa ja hänestä tuli Michael Schumacherin jälkeen toinen kuljettaja, joka voitti vähintään kymmenen voittoa vuodenaikana. Vettel voitti kauden yhdestoista voittoa ensimmäisessä Intian Grand Prix -kilpailussa, joka johti jokaista kierrosta pole-asemasta, sekä asetti kilpailun nopeimman kierroksen ja voitti ensimmäisen Grand Slamin. Vettel rikkoi ennätyksen useimmista paalupaikoista kaudella kauden lopussa Brasiliassa, kun hän sai 15. paalupaikkansa. Vuosi päättyi 15 pole-pisteeseen, 11 voittoon ja 17 podiumipisteeseen 19 kilpailusta. Vettel sai myös ennätysmäärän 392 pistettä.