Courtois edistyi Genkin nuorisojoukkueessa, ja 18-vuotiaana hän pelasi keskeistä roolia joukkueen voitossa Belgian Pro League -ottelussa. Heinäkuussa 2011 hän liittyi Chelseaan 8 miljoonalla punnalla, ja hänet lainattiin välittömästi Atlético Madridiin. Kolmen kauden aikana hän voitti Eurooppa-liigan vuonna 2012, Copa del Reyn.
Vuonna 2013 ja La Liga -mestaruus vuonna 2014. Hän voitti myös Ricardo Zamora -palkinnon La Ligassa parhaasta maalivahdista kahden viimeisen kauden suorituksistaan. Courtois palasi Chelseaan heinäkuussa 2014, ja hänen ensimmäisellä kaudellaan hän auttoi heitä voittamaan League Cupin ja Premier League -mestaruuden. Kaksi vuotta myöhemmin hän voitti Premier League Golden Gloven, kun Chelsea voitti jälleen liigan. Vuonna 2018 Courtois maksoi Real Madridille 35 miljoonaa puntaa, ja hänestä tuli La Ligan kallein maalivahti, ylittäen Jan Oblakin ennätyksen. Hän voitti toisen La Liga-titelin ja kolmannen Zamora-palkinnon vuonna 2020.