Pirlo pelasi 116 ottelua Italian maajoukkueessa, mikä on viidenneksi eniten koko ajan. Hän teki debyyttinsä vuonna 2002 ja johti maansa pronssimitaliin vuoden 2004 olympialaisissa. Pirlo oli keskeinen tekijä Italian voitossa vuoden 2006 FIFA:n MM-kisoissa. Hän voitti Bronssipallon ja valittiin turnauksen joukkueeseen. Hän toisti samanlaisen menestyksen johdatessaan Italiaa vuoden 2012 UEFA: n Euroopan mestaruuskilpailujen finaaliin. Pirlo edusti maansa myös vuoden 2004
Euroopan mestaruuskilpailut 2010 ja 2008, FIFA:n maailmanmestaruuskilpailut 2010 ja 2014 sekä FIFA:n konfederaatiokilpailut 2009 ja 2013.