Republikaanipuolue perustettiin vuonna 1854 Kansas-Nebraska-lain vastaisiksi. Seward piti orjuudenvastaisesta asenteesta, mutta hän tarvitsi New Yorkin wigin rakenteen saadakseen uudelleenvalinnan. Syyskuussa 1855 New Yorkin whig- ja republikaanipuolueet pitivät samanaikaisia konventteja, jotka sulautuivat nopeasti yhteen. Seward oli uuden puolueen merkittävin jäsen, ja hänestä puhuttiin mahdollisena presidenttiehdokkaana vuonna 1856. Weed ei kuitenkaan uskonut, että uusi puolue olisi riittävän vahva kansallisella tasolla turvatakseen presidentin aseman, ja neuvoi Sewardia odottamaan vuoteen 1860. Kun Sewardin nimi mainittiin
Vuonna 1856 republikaanien yleiskokous sai hurjan suosionosoituksen. Vuonna 1856 demokraattinen ehdokas, entinen Pennsylvanian senaattori James Buchanan, voitti republikaanin, entisen Kalifornian senaattorin John C. Frémontin ja Know Nothing -ehdokkaan, entisen presidentin Fillmoren.