Hän vaihtoi uraa, koska oli kiinnostunut New Deal -politiikasta. Gruening nimitettiin Yhdysvaltain valtuuskuntaan seitsemänteen amerikkalaisten konferenssiin vuonna 1933, sisäministeriön alueiden ja saariomaisuuksien osaston johtajaksi 1934-1939 ja Puerto Ricon jälleenrakennushallinnon hallinnoitsijaksi 1935-1937. Hän oli Alaska International Highway Commissionin jäsen vuosina 1938-1942. Vuonna 1939 Gruening nimitettiin Alaskan alueen kuvernööriksi, ja hän palveli tuossa asemassa 13 1/2 vuotta. Hän osallistui demokraattien kokoukseen vuonna 1952.
Hänet valittiin Yhdysvaltain senaattiin vuonna 1958 ja palveli siellä 10 vuotta.