Thatcher oli USA: ssa valtiovierailulla, kun Irakin johtaja Saddam Hussein hyökkäsi Kuwaitiin.
Elokuussa 1990. Puhuessaan presidentti George H. W. Bushin kanssa, joka tuli Reaganin seuraajaksi vuonna 1989, hän suositteli interventiota ja painosti Bushia lähettämään joukkoja Lähi-itään ajamaan Irakin armeijan pois Kuwaitista. Bush oli huolissaan suunnitelmasta, mikä sai Thatcherin huomauttamaan hänelle puhelinkeskustelun aikana: "Tämä ei ollut aika mennä horjuen!" Thatcherin hallitus toimitti sotilaallisia voimia kansainväliselle koalitiolle Persianlahden sodan valmistelussa, mutta hän oli eronnut vihollisuuksien alkaessa 17. tammikuuta 1991. Parlamentti hyväksyi parlamentin päätöslauselman, jonka mukaan Euroopan unioni ei voi hyväksyä tätä sopimusta. Vuonna 2017 paljastettiin, että Thatcher oli ehdottanut Saddamille kemiallisten aseiden uhkaamista Kuwaitin hyökkäyksen jälkeen.