Seuraavana kaudella Milan hallitsi liigaa. Milan pelasi 25. syyskuuta 2010 Genoa vastaan, ja Pirlo antoi puolustuksen yläpuolelle nostetun pallon, jotta hyökkääjä Zlatan Ibrahimović pääsi vapaaksi ja teki pelin ainoan maalin. Lokakuun 2. päivänä Pirlo teki 40-yardin maalin Parmaa vastaan ja antoi Milanille ensimmäisen vierasvoiton kaudella 2010-11. 14. toukokuuta 2011 Pirlo pelasi viimeisen ottelunsa Milanon kanssa, tullessaan puolivälin vaihdossa Ambrosinin tilalle, kun klubi juhli Serie A -tittelinsä.
Cagliari voitti 4-1. Neljä päivää myöhemmin Pirlo vahvisti lähtevänsä Milanista kauden 2010/11 lopussa, kun sopimus ei uusittu. Viime kaudellaan Milanossa Pirlo esiintyi liigan pelissä vain 17 kertaa valmentajan Massimiliano Allegrin alaisuudessa. Hän teki vain yhden maalin ja kolme ohjauspotkua, voitti toisen Serie A -mestaruutensa Milanon kanssa samana kaudella, pääsi myös UEFA Champions Leagin kahdeksankymmenenestäkilpailuun ja Coppa Italia -puolifinaaliin.