Nuori kuningas Sebastian I oli innokkaasti menossa Marokkoon pysäyttämään Turkin tukemien armeijoiden eteneminen, yritys, joka lupasi enemmän maata ja tuloja Pohjois-Afrikassa aatelisille (he ehkä uskoivat, että tämä antaisi heille mahdollisuuden säilyttää taloudellinen ylivaltansa kauppiaita kohtaan), mutta kaupallinen porvaristo tuki myös pyrkimystä, koska se hyödyttäisi portugalilaista kaupankäyntiä Pohjois-Afrikassa. Sebastian käytti paljon Portugalin valtakunnan varallisuutta varustamaan suurta laivastoa ja kokoamaan armeijaa. Hän ja portugalilaisen aateliston kukka kuolivat Alcácer Quibirin taistelun sotilaallisessa onnettomuudessa vuonna 1578, ja hänen kuolemansa laukaisi perimyskriisin, jossa valtaistuimelle pääasialliset pretendentit olivat Espanjan kuningas Filip II ja António, Crato-priori. Jäljelle jääneet portugalilaiset aateliset ja ylimmäinen papisto kokoontuivat jälleen kerran samanhenkisten vastustajiensa, kastililaisten, puolelle ja tukivat Portugalin Manueli I:n äidinpojanpoikaa Filippiä. Filip lähetti Alban herttuan johdolla 40 000 miehen armeijan valloittamaan Portugalin. He voittivat Antonion joukot Alcántaran taistelussa.
Filip kruunattiin Portugalin kuninkaaksi vuonna 1581. Näin hän ainakin osittain täytti isänsä, Espanjan Habsburgin kuningas Carlos I: n (myös Pyhän Rooman valtakunnan Kaarle V: n) kunnianhimoisuuden, jonka Fra Nicolau de Oliveira lainasi kuuluisasti: "Se eu fora Rei de Lisboa eu o fora em pouco tempo de todo o mundo" ("Jos olisin Lissabonin kuningas, hallitsisin pian koko maailmaa"). Portugalin ja Espanjan liitto kesti kuusikymmentä vuotta (1580-1640).