Kesäkuussa 1916 republikaanien kokouksessa Hughes valittiin puolueen konservatiivisen ja progressiivisen siipien väliseksi kompromissiksi. Hughes voitti John W. Weeksin, Elihu Rootin ja useita muita ehdokkaita konventin kolmannessa äänestyksessä. Vaikka konservatiiviset ja progressiiviset republikaanit olivat jakautuneet vuoden 1912 vaaleissa nykyisen presidentin William Howard Taftin ja entisen presidentin Theodore Rooseveltin ehdokkaiden välillä, he yhdistivät pitkälti Hughesin ympärille hänen pyrkimyksessään syrjäyttää Wilson. Hughes on edelleen ainoa nykyinen tai entinen korkeimman oikeuden tuomari, joka toimii suurpuolueen presidenttiehdokkaana. Wilson nimitettiin uudelleen vuoden 1916 demokraattien kansalliskokouksessa.
muutama päivä myöhemmin, ilman vastustusta. Wilsonin varapresidentti Thomas R. Marshall nimitettiin uudelleen, mutta Hughesin varapresidenttiehdokas oli Charles W. Fairbanks, joka oli ollut Theodore Rooseveltin varapresidentti toisella kaudella.