Hän menetti mestaruutensa vuonna 1985 Garry Kasparoville, - jonka aggressiivinen taktiikka oli jyrkässä ristiriidassa Karpovin asennostyyliin. Heillä kahdella oli viisi uskomattoman tiukkaa ottelua maailmanmestaruusottelussa.
(riitaisesti päättyi tuloksetta, jolloin Karpov johti +5 −3 =40), maailmanmestaruus 1985 (jossa Kasparov voitti titteliä, 13<unk>11), maailmanmestaruus 1986 (vähän voitto Kasparoville, 121⁄2<unk>111⁄2), maailmanmestaruus 1987 (riita 12<unk>12, Kasparov säilyttää titteliä) ja maailmanmestaruus 1990 (jälleen tiukasti voittanut Kasparov, 121⁄2<unk>111⁄2).