Toisen maailmansodan alussa, toukokuusta kesäkuuhun 1940, hän oli nuorin ranskalainen kenraali. Hän johti diviisiotaan Ranskan taistelussa, Rethelin, Champagne-Ardennen ja Loiren taisteluissa ja 22. kesäkuuta 1940 solmittuun aselevon saakka. Vichyn hallituksen aikana hän pysyi aselepoarmeijassa ensin alueellisissa komentopaikoissa ja sitten joukkojen ylipäällikönä Tunisiassa. Liittoutuneiden joukkojen laskeutumisen jälkeen Pohjois-Afrikassa
De Lattre, Montpellierin 16. sotilasdivisioonan komentaja, kieltäytyi käskystä olla taistelematta saksalaisia vastaan ja oli ainoa aktiivinen kenraali, joka määräsi joukkonsa vastustamaan hyökkääjiä. Hänet pidätettiin, mutta hän pakeni ja pakeni Charles de Gaullen Vapaaseen Ranskaan vuoden 1943 lopussa. Vuosina 1943-1945 hän oli yksi vapautusarmeijan johtajista. Hän komensi joukkoja, jotka purjehtivat Etelä-Ranskaan 15. elokuuta 1944 ja taistelivat sitten Reinin ja Tonavan jään. Hän oli ainoa toisen maailmansodan ranskalainen kenraali, joka komensi suuria määriä amerikkalaisia joukkoja, kun Yhdysvaltain XXI-joukot liitettiin hänen ensimmäiseen armeijaan Colmar-taskun taistelussa. Hän oli myös Ranskan edustaja Berliinissä 8. toukokuuta 1945 Eisenhowerin, Zhukovin ja Montgomeryn kanssa.