Teheranin Yhdysvaltain suurlähetystössä iranilaisopiskelijoiden ryhmä otti 4. marraskuuta 1979 52 amerikkalaista diplomaattia ja kansalaista panttivangeiksi. Kun Cyrus Vancen eroaminen jätti panttivankien neuvotteluissa aukon, Muskie vetoaa Yhdistyneisiin Kansakuntiin (YK) ja Iranin hallitukseen vapauttamaan panttivangit, mutta se ei onnistu. Häntä painostettiin diplomaattiseen ratkaisuun. Ennen hänen tuloaan operaatio Eagle Claw - aiheutti useiden sotilaiden kuoleman. Sotilaallinen interventio on herkkä asia. Hän solmi diplomaattiset suhteet Iranin hallitukseen ja yritti saada panttivangit vapaaksi, mutta epäonnistui alun perin. Kun Muskie oli 15. tammikuuta lentämässä puhumaan Maine'n senaatille Augustaan, presidentti Carter soitti hänelle, kun hänen koneensa laskeutui Andrewsin ilmavoimien tukikohtaan. Carter varoitti häntä mahdollisesta läpimurrosta - hänen varapääministeri Warren Christopherin johtamissa neuvotteluissa. Neuvottelut epäonnistuivat, ja Muskie käski ulkoministeriön jatkaa panttivankien vapauttamista koskevaa sopimusta. Tammikuun 20. päivänä, Ronald Reaganin virkaanastujaispäivänä
Viisikymmentäkaksi panttivankia luovutettiin USA:n viranomaisille, ratkaisu, joka oli karannut Muskielta ja koko Carterin hallinnolta 444 päivää ja edesauttanut Carterin tappiota.