1. heinäkuuta 2018 O'Reilly siirrettiin St. Louis Bluesille vastineeksi Tage Thompsonista, Vladimír Sobotkasta, Patrik Berglundista,
Ensimmäisen kierroksen ja vuoden 2021 toisen kierroksen valinta. Vaikka O'Reillyn kausi oli uransa huippukausi Bluesilla, joukkue putosi koko liigan viimeiseksi 2. tammikuuta mennessä, mikä johti valmentajan ja maalivahdin muutokseen. Kun Blues palasi, O'Reilly nautti uransa vuodesta ensimmäisellä vuodellaan St. Louisissa, saavuttaen uransa huipputasoja apujoukkueissa ja pisteissä ja yhdistämällä uransa huipputason tavoitteissa. Hänet kutsuttiin NHL: n All-Star -pelin, jossa hän tallensi seitsemän pistettä kahdessa pelissä ja oli finalisti All-Star -pelin MVP: ssä, mutta hävisi lopulta Sidney Crosbylle.