Se houkutteli tutkijoita ympäri mantereen ja kehittyi kulttuuriseksi ja akateemiseksi keskukseksi. Kuitenkin kolmekymmentävuotisen sodan alkamisen myötä vuonna 1618 yliopiston henkinen ja taloudellinen vauraus laski. Vuonna 1622 silloin maailmankuulu Bibliotheca Palatina (yliopiston kirjasto) varastettiin yliopiston katedraalista ja vietiin Roomaan. Sen jälkeen jälleenrakennustyöt voitti kuningas Ludvig XIV:n joukot, jotka tuhosivat sen lähes kokonaan vuonna 1693. Myöhemmin vastauudistuksen seurauksena protestanttinen yliopisto menetti luonteensa ja sen kanavoivat Paul Schede, Jan Gruter, Martin Opitz ja Matthäus Merian.
yliopiston henkinen ja taloudellinen vauraus laski