Cavani teki uruguaylaisdebyyttinsä Kolumbian kanssa 6. helmikuuta 2008, ja on sen jälkeen tehnyt 123 maa-alusta ja tehnyt 53 maalia, vain uruguaylaisista kansainvälisistä joukkueista Luis Suárezista jäljessä. Hän on osallistunut yhdeksään merkittävään kansainväliseen turnaukseen: FIFA World Cup 2010, 2014 ja 2018, Copa América 2011, 2015, 2016
, 2019 ja 2021, ja FIFA: n liittojen jalkapallo vuonna 2013. Hän teki yhden maalin vuoden 2010 MM-kisoissa ja auttoi Uruguayn sijoittua neljänneksi turnauksessa, ja vuonna 2011 hän oli osa Uruguayn joukkuetta, joka voitti ennätyksellisen viidentoista Copa América -tittelinsä. Hän pääsi CONMEBOLin 2018 maailmanmestaruuskilpailujen kärkipelaajaksi kymmenellä maalilla.