Francona johti intiaaneja American Leaguen Central Division -mestaruuteen vuonna 2016. Hänen joukkueensa pyyhkäisi entisen klubinsa, Boston Red Soxin, kolmeen peliin jakosarjassa - ja voitti paikkansa ALCS: ssä voittamalla Fenway Parkissa 10. lokakuuta 2016. 19. lokakuuta 2016 Francona's Indians voitti Toronto Blue Jayn ja siirtyi
World Series, jossa intiaanit voittivat Chicagon Cubsille 6-0 ja nostivat hänen ennätyksensä 9-0:een. Hän hävisi ensimmäisen World Series -ottelunsa, kun Indians voitti Cubsin pelin 2 pisteellä 5<unk>1. Intiaanit voittivat kolmannen pelin Chicago Cubsia vastaan 1:0. Intiaanit voittivat neljännen pelin Chicago Cubsia vastaan 7-2 antaen Clevelandille johdon 3-1. Intiaanit häviäisivät Cubsille 3-2 viidennessä pelissä. Cleveland hävisi 6. pelin 9-3 pisteellä, sitten 8.7 kymmenessä inningsissä 7. pelissä, jolloin Francona sai ensimmäisen World Series -tappionsa. 15. marraskuuta 2016 Francona nimitettiin American League Manager of the Year -palkinnon saajaksi toistamiseen urallaan.