Täytä seuraava lause: 19. kesäkuuta 2012 Di Francesco nimitettiin Serie B -joukkueen Sassuolon päävalmentajaksi. Vuoden 2012-13 kauden lopussa hän johti Sassuoloa Serie B -mestaruuteen ja ylennyksiin huippuluokkaan. Hänet erotettiin 28. tammikuuta 2014 huonojen tulosten jälkeen, ja hänet nimitettiin uudelleen virkaan 3. maaliskuuta 2014 sen jälkeen, kun tulokset eivät parantuneet hänen poissaollessaan. Maaliskuusta 2014 lähtien tulokset paranivat ja Di Francesco pelasti Sassuolon pudotuksesta positiivisten tulosten ansiosta (13 pistettä kauden viimeisissä seitsemässä pelissä). Kesäkuussa 2014 ilmoitettiin, että Di Francesco oli allekirjoittanut jatkosopimuksen, joka pitää hänet sopimuksessa Sassuolon kanssa kesäkuuhun 2016. Hän jatkoi sopimustaan uudelleen huhtikuussa 2016, joka kestää kesäkuuhun 2019. Sassuolo lopetti
2015-16 Serie A -kausi kuudennella sijalla, joka sinetöi paikan 2016-17 UEFA Europa League -kilpailun kolmannessa karsintavaiheessa. Seuraavana kaudella Sassuolo onnistui pääsemään Di Francescon johdolla Europa League -peliin ja lopulta sinetöi paikan Europa League -ryhmävaiheessa.