Prost aloitti uransa McLarenissa (jossa toimi Teddy Mayer) vuonna 1980 Ulstermanin John Watsonin rinnalla. Debyytissään Buenos Airesissa, Argentiinassa, hän pääsi kuudenneksi, ansaitsemalla yhden pisteen, mikä on saavutettu vain kourallisella kuljettajilla. Prost lisäsi neljä pistettä hänen tililleen kauden aikana, keräämällä pisteitä Interlagosissa, Brands Hatchissa ja Zandvoortissa. Prost pääsi 15. sijalle kuljettajien mestaruudessa, tasapainottamassa pisteitä entisen maailmanmestarin Emerson Fittipaldin kanssa. Huolimatta rohkaisevasta debyyttivuodesta Prostilla oli useita onnettomuuksia. Hän mursi ranteensa harjoituksissa Kyalamissa.
Hän sai aivotärähdyksen harjoituksissa. Hän myös vetäytyi Kanadan kierroksesta Montrealissa viikkoa aikaisemmin takarajoitusten vikaantumisen vuoksi. Kauden lopussa, vaikka hänellä oli vielä kaksi vuotta jäljellä sopimuksestaan, hän jätti McLarenin ja allekirjoitti sopimuksen Renaultin kanssa. Prost on sanonut, että hän lähti, koska autossa oli paljon rikoksia ja koska hän tunsi, että joukkue syytti häntä joistakin onnettomuuksista.