Maaliskuussa 1968 Johnson teki yllättävän ilmoituksen siitä, ettei hän pyrkisi uudelleenvaaliin, ja Humphrey aloitti kampanjansa presidentinvaaliin. Johnsonin hallinnon Vietnamin sodan politiikkaan uskollisena hän sai vastustusta monilta omassa puolueessaan ja vältti esivaaleja keskittyäksensä valloittamaan demokraattisen yleissopimuksen ei-alustavien valtioiden edustajat.
- Mitä? Hänen valtuutettu-strategiansa onnistui, ja hän valitsi senaattori Edmund Muskien ehdokkaaksi. Hän melkein saavutti Nixonin äänimäärän kansanäänestyksessä, mutta hävisi vaalien äänimäärän suurella erolla. Häviön jälkeen hän palasi senaattiin ja palveli vuodesta 1971 kuolemaansa asti vuonna 1978.