Vain viisi päivää myöhemmin, Boerien sodan syttyessä, Knox sai komennon 13. jalkaväki-brigadista kenraali Kelly-Kennyn johdolla 6. divisioonan mobilisoinnissa, joka oli osa Etelä-Afrikan kenttäjoukkoa. Kimberleyn helpotuksen jälkeen hän osallistui Paardebergin taisteluun.
Helmikuussa 1900, ja haavoittui vakavasti laukauksella rintaan. Maaliskuussa 1902 hänet nimitettiin Bloemfonteinin varuskunnan komentajaksi Orange River Colonyyn. Sodan päättymisen jälkeen kesäkuussa samana vuonna Knox palasi Yhdistyneeseen kuningaskuntaan "SS Dunottar Castle" -aluksella, joka saapui Southamptonille heinäkuussa 1902. Hänet mainittiin sodan aikana kolme kertaa lähetyksissä, hänelle myönnettiin kuningattaren Etelä-Afrikan mitali ja Kuninkaan Etelä-Afrikan mitali, hänet ylennettiin merkittäväksi kenraalimajuriin (4. joulukuuta 1899) ja hänet nimitettiin KCB: n ritarikomentajaksi huhtikuussa 1901 Etelä-Arica Honours -listalla (tilaus oli päivätty 29. marraskuuta 1900 ja hän sai vasta palaamisensa jälkeen kuningas Edward VII: n Buckinghamin palatsissa 24. lokakuuta 1902).