Hän menetti mestaruutensa vuonna 1985 Garry Kasparoville, - jonka aggressiivinen taktiikka oli jyrkässä ristiriidassa Karpovin asennostyyliin. Heillä kahdella oli viisi uskomattoman tiukkaa maailmanmestaruusottelua, maailmanmestaruus 1984 (riitaisesti päättyi tuloksetta, Karpov johti +5 −3 = 40), maailmanmestaruus 1985 (jossa Kasparov voitti tittelin, 13<unk>11), maailmanmestaruus 1986
(Kasparov voitti tiukasti, 121⁄2<unk>111⁄2), maailmanmestaruuskilpailu 1987 (tasaistettu 12<unk>12, Kasparov säilyttää tittelin) ja maailmanmestaruuskilpailu 1990 (toista kertaa tiukasti voittanut Kasparov, 121⁄2<unk>111⁄2).