Argentiinan maajoukkueessa pelaava Messi on maansa kaikkien aikojen eniten esiintynyt maajoukkueessa ja kaikkien aikojen eniten maalitauluja tehnyt pelaaja. Nuorisotasoilla hän voitti vuoden 2005 FIFA:n nuorisotason maailmanmestaruuden ja voitti turnauksen sekä Kultaisen pallon että Kultaisen kengän ja olympialaisen kultamitalin vuoden 2008 kesäolympialaisissa. Hänen pelaamisen tyylinsä pienikokoisena, vasenkätisenä dribbleriä verrattiin hänen maanmiehensä Diego Maradonaan, joka kuvaili Messia hänen seuraajansa. Eläkeläisten joukkueessa elokuussa 2005 debytoittuaan Messistä tuli nuorin argentiinalainen, joka pelasi ja teki maalin FIFA:n MM-kisoissa vuonna 2006, ja hän pääsi Copa América -kisojen finaaliin vuonna 2007, jossa hänet nimitettiin turnauksen nuoreksi pelaajaksi. Vuoden 2011 elokuusta alkaen joukkueen kapteenina hän johti Argentiinaa kolmeen peräkkäiseen finaaliin: 2014 FIFA World Cup -kisoihin, joista hän voitti Kultaisen pallon, ja 2015 ja 2016 Copa América -kisoihin.
Hän voitti Kultaisen pallo-palkinnon vuonna 2015. Kun hän ilmoitti kansainvälisestä eläkkeestään vuonna 2016, hän peruutti päätöksensä ja johti maansa 2018 FIFA: n maailmanmestaruuskilpailuihin, kolmanneksi Copa América 2019 -kisoissa ja voitti Copa América 2021 -kisoja, samalla voittaen Golden Ball - ja Golden Boot -palkinnon jälkimmäiselle.