21. varausdivisioona taisteli länsirintamalla. Se osallistui Saksan hyökkäykseen, joka johti Liittoutuneiden suurelle vetäytymiselle ja päättyi Marnen ensimmäiseen taisteluun. Sen jälkeen diviisioni pysyi linjalla Champagnen alueella kesäkuuhun 1916 asti. Heinäkuussa 1916 divisioona osallistui Verdunin taisteluun. Se palasi Champagneen syyskuussa ja meni sitten takaisin Verduniin joulukuussa 1916-tammikuussa 1917. Keväällä 1917 divisioona taisteli toisessa Aisen taistelussa.
, joka tunnetaan myös kolmanneksi Champagnen taisteluna. Marraskuussa 1917 divisioona osallistui panssarivaunutaisteluun Cambraissa. Divisioona osallistui Saksan keväthyökkäykseen vuonna 1918. Se kohtasi liittoutuneiden sata päivää kestäneen hyökkäyksen ja taisteli toisen Sommen taistelun (1918) aikana (tunnetaan myös nimellä kolmas Sommen taistelu). Liittoutuneiden tiedustelupalvelu arvioi divisioonan toiseksi luokaksi.