Hän menetti mestaruutensa vuonna 1985 Garry Kasparoville, - jonka aggressiivinen taktiikka oli jyrkässä ristiriidassa Karpovin asennostyyliin. Heillä kahdella oli viisi uskomattoman tiukkaa maailmanmestaruusottelua, maailmanmestaruus 1984 (riitaisesti päättyi tuloksetta, Karpov johti +5 −3 = 40), maailmanmestaruus 1985
(jossa Kasparov voitti mestaruuden, 13<unk>11), maailmanmestaruuden 1986 (vähän voitto Kasparoville, 121⁄2<unk>111⁄2), maailmanmestaruuden 1987 (parittomuus 12<unk>12, Kasparov säilyttäen mestaruuden) ja maailmanmestaruuden 1990 (toista kertaa tiukka voitto Kasparoville, 121⁄2<unk>111⁄2).