De Silvestro kilpaili täysipäiväisesti IndyCar Seriesissä HVM Racingille kaudella 2010. 22. toukokuuta 2010 hän pääsi 22. sijalle Indianapolis 500 -kilpailuun.
- Mitä? Hän pääsi 14. sijalla ja voitti vuoden aloittelijan kunnianosoituksen Indianapolis 500 -kilpailussa. Hän kärsi palovammoista oikealla kädellä tulipaloisen törmäyksen jälkeen Firestone 550: llä Texas Motor Speedwayllä 5. kesäkuuta 2010. Hänen tiiminsä arvosteli vahvasti IndyCar -sarjan turvallisuusviranomaisia heidän reagoinnistaan onnettomuuteen. Kaudella de Silvestro aloitti 17 kilpailua, lopetti kymmenen ja tallensi kaksi top-10 -loppua, parhaan lopputuloksensa kahdeksas Mid-Ohiossa. Hän sijoittui 19. sijalle ja oli Alex Lloydin jälkeen vuoden aloittelijan palkinnossa.