Vuonna 1801 Yusuf vaati Yhdysvaltain presidentti Thomas Jeffersonin maksamaan hänelle 225 000 dollaria. Jefferson, joka oli varma uuden Yhdysvaltain laivaston kyvystä suojella amerikkalaista merenkulkua, kieltäytyi pashan vaatimuksista, mikä johti pashaan epävirallisesti julistamaan sodan toukokuussa 1801 kaatamalla lippupylväs amerikkalaisen konsulaatin edessä. Jefferson vastasi määräämällä Yhdysvaltain laivaston Välimeren alueelle ja estäen Tripolitanian satamat vuonna 1803. Alkuperäisten sotilaallisten menestysten jälkeen, erityisesti USS Philadelphian valtaamisen jälkeen, pasha huomasi pian olevansa uhkautunut amerikkalaisten maajoukkojen hyökkäyksellä Dernan taistelun jälkeen.
Hänen veljensä Hamet Karamanli, jonka amerikkalainen upseeri William Eaton värväsi. Hän allekirjoitti sopimuksen sodan lopettamisesta 10. kesäkuuta 1805.