Blainen ura republikaanisena toimittajana johti luonnollisesti osallistumiseen republikaanisen puolueen politiikkaan. Vuonna 1856 hänet valittiin edustajaksi ensimmäiseen republikaanien kansalliseen konventtiin.
- Mitä? Blaine tunnisti puolueen varhaisista päivistä lähtien konservatiivisen siiven tukemalla korkeimman oikeuden tuomari John McLeania presidenttiehdokkaaksi radikaalimman John C. Frémontin, lopullisen ehdokkaan sijaan. Seuraavana vuonna Blaineelle tarjottiin "Portland Daily Advertiser" -lehden toimitusjohtajuutta, jonka hän hyväksyi ja myi pian sen jälkeen osuutensa "Journalista". Hän säilytti kuitenkin yhä kotinsa Augustaan kasvavan perheensä kanssa. Blainen ensimmäinen poika Stanwood kuoli pikkupoikana, mutta pian Blainella ja Harrietilla oli vielä kaksi poikaa: Walker vuonna 1855 ja Emmons vuonna 1857. He saivat neljä lasta myöhemmin: Alicen, Jamesin, Margaretin ja Harrietin. Blaine jätti lapsuudensa presbyteerisen kirkon ja liittyi vaimonsa uuteen kirkkokuntaan, ja hänestä tuli South Parish Congregational Churchin jäsen Augustaan.