Hänestä tuli pääsihteeri vuonna 1960, ja hänestä tuli virallisesti puolueen päähenkilö Hồ Chí Minh'in jälkeen. Hồ'n kuoleman jälkeen Lê Duẩn otti Pohjois-Vietnamin johdon. Koko Vietnamin sodan ajan 1955-1975 Lê Duẩn otti aggressiivisen asenteen, koska hän näki hyökkäyksen avaimena voitolle. Kun Etelä-Vietnam yhdistettiin Pohjois-Vietnamiin vuonna 1976 ja puolue uudelleenjärjesteltiin, Lê Duẩnista tuli puolueen pääsihteeri. Lê Duẩn ja hänen toverinsa suhtautuivat tulevaisuuteen liian optimistisesti. Toinen viiden vuoden suunnitelma (1976-1980) epäonnistui ja jätti Vietnamin talouden kriisiin. Hän tuki vietnamilaisten hyökkäystä Kambodžassa.
Se on yksi niistä, jotka ovat ottaneet vastaan vuoden 1978 joulukuun päätöslauselman, jonka tavoitteena on kaataa Kiinan tukema punaisten khmerien hallinto. Tämä vaikutti vakavasti Vietnamin ja Kiinan välisiin suhteisiin, ja Vietnam vastasi etnisen kiinalaisen karkotuksella ja Kiina suoritti Vietnamia vastaan vuonna 1979 raskaita tappioita aiheuttanut rangaistusretken. Siitä lähtien Vietnam oli tiiviimmässä liitossa Neuvostoliiton kanssa ja liittyi Comeconin jäseneksi vuonna 1978.