29. elokuuta 2008 McCain paljasti Alaskan kuvernööri Sarah Palinin yllätysvalintanaan. McCain oli vain toinen Yhdysvaltain suurpuolueen presidenttiehdokas (Walter Mondalen jälkeen, joka valitsi Geraldine Ferraron) valitsemaan naisen varapresidenttiksi ja ensimmäinen republikaani, joka teki niin. 3. syyskuuta 2008 McCainista ja Palinista tuli republikaanipuolueen presidentti- ja varapresidenttiehdokkaita vuoden 2008 republikaanien kansalliskokouksessa
Saint Paulissa Minnesotassa. McCain nousi Obaman edelle kansallisissa mielipidetiedusteluissa, kun Palinin valinta innosti republikaanien äänestäjiä, jotka olivat aiemmin olleet varovaisia. Kampanjan itsensä myöhemmin myöntämän mukaan Palinin esittely kansallisissa tiedotusvälineissä meni huonosti, ja äänestäjien reaktioita Palinille kasvoi yhä negatiivisemmin, erityisesti riippumattomien ja muiden äänestäjien keskuudessa, jotka olivat huolissaan hänen pätevyydestään.