Velasquez lähetti samanaikaisesti toisen tutkimusretken, jota johti Pánfilo de Narváez, vastustamaan Cortésia, ja se saapui Meksikoon huhtikuussa 1520 1100 miehen kanssa. Cortés jätti 200 miestä Tenochtitlanissa ja otti loput Narvaezia vastaan, jonka hän voitti ja vakuutti miehensä liittymään häneen. Tenochtitlánissa yksi Cortésin apulaisjohtajista teki verilöylyn Suuressa temppelissä, mikä sai aikaan paikallisen kapinan. Cortés palasi nopeasti ja yritti saada Moctezumalta tukea, mutta asteekkien keisari tapettiin, mahdollisesti hänen alamaisensa kivittäen. Espanjalaiset pakenivat Tlaxcaltecille "Noche Triste" -tapahtuman aikana, jossa he onnistuivat karkaamaan kaivokkaasti, kun heidän takavartijansa teurastettiin. Suuri osa ryöstetystä aarteesta katosi tämän paniikissa tapahtuvan pakenemisen aikana. Otumbassa käytyjen taistelujen jälkeen he saavuttivat Tlaxcalan, menettäen 870 miestä. Cortés voitti liittolaisten ja kuubalaisten vahvistusten avulla ja piiritti Tenochtitlánin
ja vangitsi sen hallitsijan Cuauhtémoc elokuussa 1521. Kun asteekkien valtakunta päättyi, hän vaati kaupunkia Espanjalle ja nimesi sen Mexico Cityksi.