Kirjoita jatko tähän kappaleeseen - Kun Kaarle V johti Wormsin Diettia, Ranskan Francis I lähetti kenraalinsa Robert de la Marckin hyökkäämään Burgundian Alhaisiin maihin ja tukemaan Navarran Henrik II:tä Iberian Navarran palauttamiseksi. Keisari vastasi julistamalla Franciscuksen Milanosta ja muodosti anti-ranskalaisen liiton paavi Leo X:n kanssa (8 toukokuuta 1521), joka oli kiinnostunut liittämisestä strategisiin alueisiin Parma ja Piacenza, jotka molemmat olivat osa ranskalaista Milanosta. Näin alkoi neljän vuoden sota. Samaan aikaan Cortés piiritti (26. toukokuuta) ja miehitti (13. elokuuta) Tenochtictlanin.
- Valloitetaan asteekkien valtakunta. Ranskalainen merirosvo Jean Fleury sieppasi keisarilla Cuauhtémocin tärkeimmän aarteen kuljettavan aluksen, mutta 120,00 dukatin arvoinen kultaa saavutti keisarillisen aarteen Italian konfliktin aikana. Mercurino di Gattinara kuvaili renessanssi-ajan Italiaa "imperiumin pääperustukseksi" ja sekä Francis I että Kaarle V, joita pidettiin tuolloin voimakkaimpina eurooppalaisina hallitsijoina, pyrkivät ensisijaisuuteen rikkaalla niemimaalla. Kuten renessanssin ajan historioitsija Francesco Guicciardini selitti: