Wilson halusi kolmatta kautta huolimatta sairaudestaan. 1920 demokraattien yleiskokous
Demokraattijohtajat kieltäytyivät nimittämästä - kuvernööri James M. Coxin ja laivaston apulaisministerin Franklin D. Rooseveltin. Republikaanit keskittivät kampanjansa vastustamaan Wilsonin politiikkaa, ja senaattori Warren G. Harding lupasi "paluu normaaliin". Wilson pysyi suurelta osin poissa kampanjasta, vaikkakin hän tuki Coxia ja jatkoi Yhdysvaltain jäsenyyden puolustamista Kansainliitossa. Harding voitti yli 60 prosenttia äänistä ja kaikki osavaltiot etelän ulkopuolella. Wilson tapasi Hardingin teelle hänen viimeisenä virkaansa päivänä, 3. maaliskuuta 1921. Wilson ei voinut terveydentilansa vuoksi osallistua virkaanastujaisiin.