Vettel liittyi Aston Martiniin vuoden 2021 kaudelle Sergio Pérez'in tilalle. Hänen debyyttinsä Bahrainissa.
, hän sai grid-rangaistuksen, joka pakotti hänet lähtemään viimeiseksi. Vaikka Vettel aloitti hyvin, hän törmäsi Esteban Oconin kanssa, mikä antoi hänelle aikatuomion ja lopulta 15. sijalla. Hän sai viisi rangaistuspistettä superlisenssistään. Aston Martinin tiimin johtaja Otmar Szafnauer ei ilmoittanut huolistaan, koska auto oli hyvin erilainen Ferrarista verrattuna, eikä hän tehnyt kierroksia kauden alkuaikojen testien aikana, ja kilpailu oli alkanut hyvin vaikuttavasti. Kauden viidennessä kisoissa Vettel sai ensimmäiset pisteensä joukkueelle viidennellä sijalla Monacossa. Seuraavassa kisoissa, Azerbaidžanin Grand Prix -kilpailussa, hän voitti Aston Martinin ensimmäisen palkintorajan toisella sijalla. Vettel pääsi myös toiseksi Unkarissa, mutta hänet diskvalifioitiin myöhemmin, koska hänen autonsa ei toimittanut vaadittua yhden litran polttoaineen näytettä.