في سنة 1500، لويس الثاني عشر، بعدما توصل إلى اتفاق مع فرديناند الثاني ملك أراغون لتقسيم نابولي، سار جنوباً من ميلان. بحلول عام 1502 ، سيطرت القوات الفرنسية والأراغونية المشتركة على المملكة ؛ أدى الخلافات حول شروط التقسيم إلى حرب بين لويس وفرديناند. بحلول عام 1503 ، لويس ، بعد أن هزم في معركة سيرينولا
و معركة جاريليانو، أجبرت على الانسحاب من نابولي، والتي تركت تحت سيطرة نائب الملك الإسباني، رامون دي كاردونا. قامت القوات الفرنسية بقيادة غاستون دي فوكس بتكبد هزيمة ساحقة على الجيش الإسباني في معركة رافينا في عام 1512 ، ولكن قُتل فوكس خلال المعركة ، وأُجبر الفرنسيون على الانسحاب من إيطاليا بسبب غزو ميلان من قبل السويسريين ، الذين أعادوا ماكسيميليان سفورزا إلى العرش الدوقي. التحالف المقدس، اللي بقى منتصرًا، انهار على موضوع تقسيم الغنائم، وفي عام 1513 تحالفت البندقية مع فرنسا، ووافقت على تقسيم لومباردي بينهما.