Ka cika wannan magana: Da aka naɗa shi Sarkin Jamus, Charles ya goyi bayan Paparoma Leo X kuma ya sanar da cewa Martin Luther ɗan haram ne a taron Diet na Worms (1521). A wannan shekarar, Francis I na Faransa, wanda mallakar Habsburg ya kewaye shi, ya fara rikici a Lombardy wanda ya ci gaba har zuwa Yaƙin Pavia (1525), wanda ya haifar da ɗaurin ɗan Faransa na ɗan lokaci. Batun Furotesta ya sake fitowa a shekara ta 1527 lokacin da sojojin sojojin Charles suka yi tawaye, galibi na addinin Lutheran, suka kori Roma. Bayan sojojinsa suka bar Papal States, Charles V
ya kare Vienna daga Turks kuma ya sami kambi a matsayin Sarki a Italiya ta Paparoma Clement VII. A shekara ta 1535, ya haɗu da Duchy na Milan kuma ya kama Tunis. Duk da haka, asarar Buda a lokacin gwagwarmayar Hungary da yaƙin Algiers a farkon 1540s ya ɓata manufofinsa na Ottoman. A halin yanzu, Charles V ya zo yarjejeniya tare da Paparoma Paul III don ƙungiyar Majalisar Trent (1545). Ƙin amincewa da ikon majalisa na Lutheran Schmalkaldic League ya kai ga yaƙi, wanda Charles V ya ci nasara ta wajen ɗaure sarakunan Furotesta. Duk da haka, Henry na II na Faransa ya ba da sabon taimako ga Lutheran kuma ya ƙarfafa dangantaka ta kusa da Sultan Suleiman the Magnificent, mai mulkin Daular Ottoman tun 1520.