Escribe unha continuación para este parágrafo - Cain chegou aos playoffs por segunda vez na súa carreira cando os Giants gañaron o NL Oeste despois de perderse os playoffs en 2011. No xogo 1 da Serie de División da Liga Nacional contra os Cincinnati Reds o 6 de outubro, permitiu tres corridas en cinco entradas e levou a derrota cando os Reds derrotaron aos Giants 5-2. No xogo 5 o 11 de outubro, comezou o xogo con catro entradas sen goles; Cain permitiría tres corridas por entradas mentres os Giants gañaron 6 por 4 para avanzar á seguinte rolda dos playoffs. No xogo 3 da NLCS
Contra os Cardinals o 17 de outubro, Cain permitiu tres corridas en entradas e foi acusado da perda xa que os Giants perderon 3-1. O 29 de outubro, no xogo 7, Cain lanzou innings de shutout e gañou a vitoria cando os Giants gañaron 9 por 0, marcando a segunda vez nos playoffs que Cain gañou un xogo decisivo da serie. No xogo 4 da Serie Mundial de 2012 contra os Tigres o 28 de outubro, Cain permitiu tres corridas en sete entradas, gañando unha falta de decisión cando os Giants gañaron 4-3 en 10 entradas para gañar a Serie Mundial por segunda vez en tres anos.