Prost comezou a súa carreira con McLaren (dirigido por Teddy Mayer) en 1980 xunto ao Ulsterman John Watson. Na súa estrea en Buenos Aires, Arxentina, terminou en sexto lugar, gañando un punto, algo conseguido por só un puñado de pilotos. Prost engadiu catro puntos máis á súa conta durante a tempada, anotando puntos en Interlagos, Brands Hatch e Zandvoort. Prost rematou o ano en 15o no Campionato de Pilotos, igualado en puntos co ex campión do mundo Emerson Fittipaldi. A pesar da esperanzadora tempada de debut, Prost tivo varios accidentes, rompéndose a muñeca durante a práctica en Kyalami
e sufriu unha conmoción cerebral durante o adestramento en Watkins Glen. Tamén se retirou da ronda canadense en Montreal unha semana antes debido a un fallo na suspensión traseira. Ao final da tempada, a pesar de ter dous anos restantes no seu contrato, deixou McLaren e asinou con Renault. Prost dixo que saíu por mor do gran número de roturas no coche e porque sentiu que o equipo o culpou por algúns dos accidentes.