Con todo, a Confederación xerou resistencia entre varios grupos en ambos os países que resentían a dilución das identidades nacionais e polos países veciños. Moitos políticos peruanos opostos á idea da Confederación fuxiron a Chile, onde recibiron apoio e isto levou á Guerra da Confederación.
Chile declarou a guerra o 28 de decembro de 1836, e a Arxentina seguiu o seu exemplo o 9 de maio de 1837. A expedición militar chilena contra Santa Cruz, liderada polo almirante Manuel Blanco Encalada, fracasou e tivo que someterse á sinatura do Tratado de Paucarpata, o 17 de novembro de 1837.