Un activista demócrata de longa data, Willkie cambiou o rexistro do seu partido a republicano a finais de 1939. Non se presentou nas primarias presidenciais de 1940, pero posicionou a si mesmo como unha opción aceptable para unha convención estancada. Buscou o apoio de delegados non comprometidos, mentres que os seus partidarios - moitos deles mozos - promovían con entusiasmo a súa candidatura. Mentres as forzas alemás avanzaban por Europa occidental,
En 1940, moitos republicanos non quixeron nomear un isolacionista como Thomas E. Dewey, e recorreron a Willkie, que foi nomeado na sexta votación sobre o senador de Ohio Robert A. Taft. O apoio de Willkie á axuda a Gran Bretaña eliminou como un factor importante na súa carreira contra Roosevelt, e Willkie tamén apoiou ao presidente nun proxecto de tempo de paz. Ambos os homes tomaron posicións máis isolacionistas cara ao final da carreira. Roosevelt gañou un terceiro mandato sen precedentes, tomando 38 dos 48 estados.