En 624, Mahoma e os seus seguidores intentaron interceptar unha caravana de Meca liderada polo pai de Mu'awiya ao seu regreso de Siria, o que levou a Abu Sufyan a pedir refuerzos. O exército de socorro de Quraysh foi derrotado na batalla de Badr, na que o irmán maior de Mu'awiya, Hanzala, e o seu avó materno, Utba ibn Rabi'a, foron mortos. Abu Sufyan substituiu ao líder morto do exército de Meca, Abu Jahl, e levou aos mecanos á vitoria contra os musulmáns na Batalla de Uhud
en 625. Despois do seu asedio frustrado de Mahoma en Medina na Batalla da Fosa en 627, perdeu a súa posición de liderado entre os Quraysh.