Completa a seguinte frase: O 21 de setembro de 2016, Santana bateu o seu 150o home run da súa carreira, facéndoo contra os Kansas City Royals. Durante a tempada regular, Santana bateu.259, 34 home runs, 87 RBI e.865 OPS. Produciu 30 home runs e 68 RBI cando bateu con man esquerda. Santana marcou dúas veces na Serie de Campionato da Liga Americana de 2016 contra os Toronto Blue Jays. Tamén anotou o final da Serie capturando un Troy Tulowitzki pop-up en territorio de falta, enviando os indios ao
Serie Mundial. Os Chicago Cubs derrotaron a Cleveland na Serie Mundial en sete partidos. Os indios exercitaron a súa opción de 12 millóns de dólares para 2017.