O xogador controla a Isaac Clarke, un enxeñeiro de sistemas de naves que debe loitar a través dunha nave espacial de minería infestada por un flagelo alieníxena. A tripulación foi asasinada, e os seus cadáveres reanimados en criaturas coñecidas como "Necromorfos". Varios tipos de Necromorfos aparecen ao longo do xogo, cada un con diferentes habilidades e esixindo diferentes tácticas para derrotar. O xogo xoga desde unha perspectiva de terceira persoa sobre o ombreiro.
Actualizar o traxe e as armas de Isaac