O interior de Macedonia permaneceu en mans eslavas e máis tarde búlgaras ata as campañas
de Basilio II, que rematou a existencia do estado búlgaro e estendeu a autoridade bizantina a través dos Balcáns centro e norte. Despois diso, Macedonia permaneceu baixo control bizantino ata a Cuarta Cruzada (1204). Foi establecido un reino latino de curta duración de Tesalónica que sobreviviu ata 1224, cando foi capturado por Epiro. A maior parte de Macedonia quedou baixo o control do Imperio de Nicea en 1246, aínda que as súas rexións do norte seguían sendo disputadas cos serbios e os búlgaros. A maior parte da rexión foi conquistada polos serbios baixo Stephen Dushan durante a guerra civil bizantina de 1341-1347. Só Tesalónica e os seus arredores quedaron en mans bizantinas. A finais do século XIV, os turcos otománs conquistaron a rexión, aínda que Tesalónica permaneceu baixo control bizantino e máis tarde veneciano ata 1430.