Como príncipe gobernante dos Países Baixos fixo de Bruxelas, e do palacio de Coudenberg en particular, a súa residencia principal e corte: alí, anunciou os seus legados en 1515 e anunciou a súa abdicación en 1555. Como gobernante de España herdou as posesións da Coroa de Aragón no sur de Italia, e ratificou as conquistas dos conquistadores casteláns: Hernán Cortés anexionou os aztecas e suxeitou a América Central tras a caída de Tenochtitlán.
, e Francisco Pizarro conquistou os incas e estendeu o dominio colonial a América do Sur tras a batalla de Cajamarca. Como emperador do Sacro Imperio Romano, logrou defender os seus territorios alemáns en Austria dos otománs de Suleiman o Magnífico (Sitio de Viena) e os seus territorios italianos no Ducado de Milán dos franceses de Francisco I (Batalla de Pavia): para financiar as guerras otomán-Habsburgo e as guerras italianas, o Imperio fixo un gran uso do ouro e a prata procedentes das Américas. Este fluxo de metais preciosos, con todo, tamén foi a causa da inflación xeneralizada. Carlos V tamén ratificou a colonización alemá das Américas e financiou a expedición do explorador Magallanes ao redor do globo. Incapaz de crear unha monarquía universal e resistir o ascenso do protestantismo, Carlos V anunciou a súa dimisión. A súa abdicación dividiu os seus territorios entre o seu fillo Filipe II de España, que tomou os territorios coloniais, e o seu irmán Fernando de Austria, Bohemia e Hungría, que tomou o Sacro Imperio Romano Xermánico. Os Países Baixos dos Habsburgo e o Ducado de Milán continuaron a formar parte do Sacro Imperio Romano Xermánico, pero tamén quedaron en unión persoal co rei de España.