A segunda tempada comeza oito horas despois da fuga, centrándose principalmente nos oito fugitivos. O creador da serie Paul Scheuring describe a segunda tempada como "The Fugitive times eight" e compara a "segunda metade de The Great Escape". Os fugitivos sepáranse e viaxan a lugares de todo o país coas autoridades preto deles mentres cada un persegue os seus obxectivos individuais. Brad Bellick é despedido da prisión onde traballaba como garda principal e persegue os presos por si mesmo para o diñeiro da recompensa. Varios dos fuxitivos reúnense na busca dun gran depósito de diñeiro enterrado hai moito tempo por outro preso de Fox River, Charles Westmoreland. O axente federal Alexander Mahone é asignado a rastrexar e capturar os oito fugitivos, pero revela que ela mesma traballa para The Company, que quere os oito homes mortos.
Metade