A nivel internacional, Pirlo xogou 116 partidos para a selección italiana de fútbol, que é o quinto máis de todos os tempos. Debutou na categoría sénior en 2002, e foi o capitán da súa nación para unha medalla de bronce nos Xogos Olímpicos de 2004. Pirlo foi fundamental no triunfo de Italia na Copa do Mundo de 2006, gañando o Balón de Bronce e sendo elixido para o equipo do torneo. Repetiu un éxito similar ao levar a Italia á final do Campionato de Europa da UEFA 2012. Pirlo tamén representou o seu país no
Os Campionatos de Europa da UEFA de 2008 e 2010, as Copas do Mundo da FIFA de 2010 e 2014 e as Copas das Confederacións da FIFA de 2009 e 2013.