O 11-14 de setembro de 1939, durante a invasión de Polonia, que comezou a Segunda Guerra Mundial, os exércitos alemán e polaco loitaron a Batalla de Przemyśl dentro e arredor da cidade. Despois da batalla, o "Einsatzgruppe I" alemán entrou na cidade para cometer varias atrocidades contra a poboación, e o "Einsatzgruppe zbV" entrou para tomar o control da industria polaca. A batalla foi seguida por tres días de masacres realizadas polos soldados alemáns, a policía e o "Einsatzgruppe I" contra centos de xudeus que vivían na cidade. En total, máis de 500 xudeus foron asasinados dentro e arredor da cidade e a gran maioría da poboación xudía da cidade foi deportada a través do río San á parte de Polonia que estaba ocupada pola Unión Soviética. A fronteira entre os dous invasores atravesaba o centro da cidade ao longo do río San ata xuño de 1941. Ocupada polos alemáns
A marxe esquerda de Przemyśl formaba parte do Distrito de Cracovia do Goberno Xeral. Os membros do "Einsatzgruppe I" formaron a unidade de policía alemá local. O 10 de novembro de 1939, os alemáns levaron a cabo arrestos masivos de polacos na marxe esquerda de Przemyśl e no condado, como parte da "Intelligenzaktion". Os polacos arrestados foron detidos na prisión da policía alemá local, e despois deportados a unha prisión en Cracovia, de onde foron finalmente deportados ao campo de concentración de Auschwitz. A parte da marxe dereita da cidade ocupada polos soviéticos foi incorporada á RSS de Ucraína na atmosfera de terror do NKVD cando miles de xudeus foron deportados. Pasou a formar parte do recentemente creado Oblast de Drohobych. En 1940, a cidade converteuse nun centro administrativo de Peremyshl Uyezd co Distrito Fortificado de Peremyshl establecido ao longo da fronteira nazi-soviética antes do ataque alemán contra a URSS en 1941.