O 4 de novembro de 1979, 52 diplomáticos e cidadáns estadounidenses foron tomados como reféns por un grupo de estudantes iranianos na embaixada estadounidense de Teherán. Despois de que a dimisión de Cyrus Vance deixara unha brecha nas negociacións para os reféns, Muskie apelou ás Nacións Unidas (ONU) e ao goberno de Irán para liberar aos reféns con pouco éxito. Xa seis meses despois da crise dos reféns, foi presionado para chegar a unha solución diplomática. Antes de asumir o cargo, o intento de rescate da Forza Delta chamado Operación Garra de Águia resultou na morte de varios soldados, deixando a intervención militar un curso de acción sensible para o público estadounidense. Estableceu lazos diplomáticos co goberno iraniano e intentou liberar aos reféns, pero inicialmente non tivo éxito. O 15 de xaneiro, mentres Muskie voaba para dirixirse ao Senado de Maine en Augusta, o presidente Carter chamou-o mentres o seu avión estaba a aterrar na Base da Forza Aérea de Andrews. Carter aviseuno de que había un posible avance nas negociacións dirixidas polo seu secretario Warren Christopher. Despois de que as negociacións fracasaran, Muskie instruíu ao Departamento de Estado a seguir buscando un acordo para a liberación dos reféns. O 20 de xaneiro, o día da toma de posesión de Ronald Reagan
Os 52 reféns foron entregados ás autoridades estadounidenses, unha solución que eludiu a Muskie e a toda a administración Carter durante 444 días e contribuíu á derrota de Carter.