O 13 de setembro de 1959, o Olympiacos fixo o seu debut en Europa contra o Milán para a Copa de Europa de 1959-60 e converteuse no primeiro club grego en xogar en competicións europeas. O partido de ida tivo lugar no estadio Karaiskakis en Pireo e o Olympiacos tomou a dianteira cun gol por (1<unk>0), que foi o primeiro gol marcado por un club grego (e tamén por un xogador grego) nas competicións europeas. O prolífico goleador do Milan, José Altafini, iguala o partido cun cabezallo no minuto 33, despois dun cruce de Giancarlo Danova. Ilias Yfantis marcou un gol excepcional e deu o liderado ao Olympiacos de novo no minuto 45 do partido, cando controlou o balón entre Cesare Maldini e e desencadeou unha poderosa volea, enterrando o balón na parte de atrás da rede (2<unk>1). Altafini marcou o seu segundo gol unha vez máis cun cabezazo (72o minuto), despois dun tiro libre de Nils Liedholm. O partido rematou 2 a 2, co Olympiacos facendo unha gran actuación contra os campións italianos.
, a pesar do feito de que non tiñan xogadores estranxeiros no seu plantel, mentres que o Milan tiña catro xogadores estranxeiros de clase mundial, como Altafini, Liedholm, Juan Alberto Schiaffino e Ernesto Grillo. Na segunda parte o Milan gañou 3<unk>1 (Giancarlo Danova 12', 26', 85'; 68') e clasificouse para a seguinte rolda, a pesar do bo desempeño do Olympiacos especialmente na segunda parte.