En agosto de 2005, regresou á Serie A cun traspaso ao Internazionale cun contrato de catro anos por 16 millóns de euros. Comezou a súa aventura na Inter gañando a Supercopa Italiana de 2005.
contra a Juventus, entrando no minuto 63 como "Nerazzurri" gañou na prórroga grazas ao gañador de Verón. Máis tarde, o 13 de setembro, fixo o seu debut na liga para o seu novo equipo o 21 de setembro comezando na vitoria por 1-0 sobre o Chievo. O 24 de novembro, durante un partido da fase de grupos da Liga dos Campións contra o Petržalka, Samuel xogou nunha formación de 11 xogadores estranxeiros no campo, sendo Luís Figo o único europeo. Finalizou a súa primeira tempada no Inter facendo 42 aparicións en todas as competicións, co equipo gañando o campionato despois do descenso da Juventus debido á amañación de partidos, e a Coppa Italia derrotando á Roma 4<unk>2 no total, con Samuel xogando en ambas as finais, completando así un triplo doméstico imprevisto.