Escriba unha continuación para este parágrafo - Cando as campañas en África remataron, Afonso V atopou novos campos de batalla na veciña Castela. O 11 de decembro de 1474, o rei Henrique IV de Castela morreu sen herdeiro masculino, deixando só unha filla, Xoana. Con todo, a súa paternidade foi posta en dúbida; rumoreábase que a súa esposa, a raíña Xoana de Portugal (irmá de Afonso) tivo un romance cun nobre chamado Beltrán de La Cueva. A morte de Henrique desencadeou unha guerra de sucesión.
Unha facción apoiando a Xoana e a outra a Isabella, a media irmá de Henrique. Afonso V foi persuadido a intervir en nome de Xoana, a súa sobriña. Prometeuse con ela, proclamouse rei de Castela e dirixiu tropas ao reino. Debido á súa estreita relación de sangue, un matrimonio formal tivo que esperar a dispensa papal.