A Confederación Peru-Bolivia foi oposta polos países veciños desde a súa creación, particularmente Chile e Arxentina, como unha potencial ameaza militar e económica, e polo seu apoio aos disidentes no exilio. A guerra da Confederación
Foi desencadeada pouco despois da súa formación cando Chile e Arxentina invadiron o país de forma independente. A Arxentina foi derrotada en 1837, pero unha forza combinada de disidentes chilenos e do norte do Perú coñecida como o Exército Unido de Restauración foi vitorioso na Batalla de Yungay en xaneiro de 1839, que "de facto" terminou a confederación como Perú e Bolivia foron restaurados como estados independentes, e Santa Cruz fuxiu ao exilio. A Confederación Peru-Bolivia foi oficialmente declarada disolta o 25 de agosto de 1839, polo xeneral Agustín Gamarra despois do seu nomeamento como presidente do Perú.