A Armada dos Estados Unidos intentou bloquear os portos de Trípoli cun escuadrón enviado polo presidente Jefferson en 1803. Despois de algúns éxitos militares iniciais, máis notablemente a captura da fragata estadounidense USS "Philadelphia" en outubro de 1803, o Pasha pronto se atopou ameazado despois dun ataque liderado polo tenente da Mariña dos Estados Unidos Stephen Decatur para queimar e afundir o "Philadelphia" no porto de Trípoli. En 1805, despois dunha derrota na batalla de Derna
Así como o recrutamento aliado do seu irmán deposto Hamet Karamanli polo oficial do exército estadounidense e cónsul diplomático William Eaton, Karamanli foi forzado a capitular. Firmou un tratado co emisario estadounidense Tobias Lear do Departamento de Estado dos Estados Unidos que oficialmente rematou a guerra o 10 de xuño de 1805.