En xaneiro de 2009, o novo presidente electo Barack Obama nomeou a Panetta para o cargo de director da CIA. Panetta foi confirmado polo Senado en febreiro de 2009. Como director da CIA, Panetta supervisou a operación que derrubou o terrorista internacional Osama bin Laden. O 28 de abril de 2011, Obama anunciou a nomeación de Panetta como secretario de Defensa, para substituír ao retiro de Robert Gates. En xuño, o Senado confirmou a Panetta por unanimidade e asumiu o cargo o 1 de xullo de 2011.
Xaneiro de 2009