O 28 de abril de 2011, Obama anunciou a nomeación de Panetta como Secretario de Defensa, para substituír ao retiro de Robert Gates. En xuño, o Senado confirmou a nomeación de Panetta por unanimidade e asumiu o cargo o 1 de xullo de 2011. David Petraeus asumiu o cargo de Director da Axencia Central de Inteligencia o 6 de setembro de 2011. Desde que se retirou como Secretario de Defensa en 2013, Panetta foi Presidente do Instituto Panetta para a Política Pública, situado na Universidade Estatal de California, Monterey Bay, un campus da Universidade Estatal de California que axudou a establecer durante o seu mandato como Congreso.
Febreiro de 2009