Falcao anotou dous hat-tricks ao comezo da tempada 2012-13; o primeiro no partido de liga contra o Athletic Bilbao o 27 de agosto de 2012, e o segundo na derrota por 4-1 contra o Chelsea durante a Supercopa da UEFA 2012
o 31 de agosto de 2012. Ao mesmo tempo, Falcao converteuse no primeiro xogador da historia en marcar un hat-trick nunha final da Supercopa da UEFA no seu formato actual; o formato orixinal era de dúas pernas antes de converterse nun formato final de unha perna en 1998. Despois do partido, Simeone describiu o rendemento de Falcao como "indescriptible". O 16 de setembro, Falcao marcou o que resultou ser o gol decisivo desde o penalti nunha vitoria de 4 a 3 sobre o Rayo Vallecano, e fixo o mesmo unha semana despois nun triunfo de 2 a 1 contra o Real Valladolid, antes de saír ao descanso para evitar unha posible lesión na virilha. Falcao marcou un dobre na vitoria de 4 a 2 sobre o Real Betis, converténdose nun cruce para o primeiro e despois un penal, colocándoo no cumio das listas de goles de La Liga con sete goles. En outubro de 2012, foi nomeado para o Balón de Ouro da FIFA 2012 e chegou ao 5o lugar. Tamén estivo no FIFPro World XI de 2012.