O 11 de xullo de 2010, anunciouse que Matteo Darmian se uniría ao campo de adestramento de pretemporada de Palermo en Austria, despois de que Milán e o club siciliano da Serie A acordaran en principio un traspaso que o involucrara. O movemento, presentado como unha oferta de co-propiedade, foi anunciado oficialmente por Palermo o día seguinte. A comisión foi de 800.000 euros. Darmian fixo o seu debut para o "Rosanero" o 16 de setembro de 2010, nun partido da Liga Europa contra o Sparta Praga, que tamén lle gañou o seu debut na competición europea. A súa estrea no Palermo foi durante o cuarto partido da tempada, entrando por Javier Pastore nunha vitoria por 3 a 1 contra a Juventus. O 6 de febreiro de 2011, xogou o seu primeiro partido como titular na liga nunha vitoria por 4 a 2 para Palermo no Lecce, pero foi substituído no minuto 33 debido a unha lesión. Finalizou a tempada con 16 aparicións entre a Serie A
, Europa League e Coppa Italia.