Os romanos non consideraban ás tribos árabes desorganizadas do deserto árabe como inimigos potencialmente perigosos a principios do século VII. Con todo, os árabes Ghassanids e Lakhmids estiveron profundamente involucrados nas guerras romano-persa, e a arabización do Oriente Próximo comezou. As tribos árabes establecéronse en terras escasamente poboadas preto da fronteira romana-persa, e as prósperas cidades sirias e mesopotámicas atraeron colonos árabes. A situación cambiou rapidamente coa unificación das tribos do deserto polo profeta islámico Mahoma entre 622 e 632. Despois da súa morte, o seu movemento monoteísta foi liderado polos seus sucesores, chamados califas, que eran os líderes políticos e relixiosos da comunidade islámica. Conducindo a yihad, ou guerra santa islámica, contra os "infiéis", os árabes atacaron os territorios romanos sirios e conquistaron Damasco en 633. Heraclio desplegou un exército romano contra os árabes, pero eles aniquilaron o exército romano no río Yarmuk
en Siria en 636. Como a guerra contra Persia esgotara o imperio, Heraclio non puido enviar un segundo exército de campo contra os invasores e conquistaron Siria. Dous anos máis tarde, os árabes inflixiron unha gran derrota aos persas en Qadisiyyah. A medida que os árabes continuaron a invasión, Heraclio enviou refuerzos a Exipto, pero non puideron deter aos invasores. O patriarca Ciro de Alexandría ofreceu un tributo anual de 200.000 ao xeneral árabe Amr ibn al-As por unha tregua e foi a Constantinopla para buscar a confirmación imperial. Heraclio rexeitou, probablemente porque sabía que un tributo non detería aos conquistadores a longo prazo. Na chegada de Ciro, Heraclio xa estaba morrendo, e morreu o 11 de febreiro de 641.