Despois de liderar unha investigación moi publicitada sobre o crime organizado a comezos dos anos 50, buscou dúas veces a nomeación do seu partido para presidente dos Estados Unidos. En 1956, foi seleccionado pola Convención Nacional Democrática
para ser o candidato presidencial Adlai Stevenson. Aínda ocupaba o seu asento no Senado dos Estados Unidos despois de que o billete de Stevenson-Kefauver perdese ante o billete de Eisenhower-Nixon. Kefauver foi nomeado presidente do Subcomité Antitruste e Monopolio do Senado dos Estados Unidos en 1957 e foi o seu presidente ata a súa morte.