Escriba unha continuación para este parágrafo - Mentres Carlos V presidiu a Dieta de Worms, Francisco I de Francia enviou ao seu xeneral Robert de la Marck para invadir os Países Baixos Borgoñones e apoiou a Henrique II de Navarra nunha campaña para recuperar a Navarra ibérica. O emperador respondeu declarando a Francisco privado de Milán e formou unha alianza anti-francesa co papa León X (8 de maio de 1521), que estaba interesado en anexar os territorios estratéxicos de Parma e Piacenza, ambos parte de Milán controlada por Francia. Así comezou a Guerra dos catro anos. Mentres tanto, Cortés asediou (26 de maio) e ocupou (13 de agosto) Tenochtictlan
, completando a conquista do Imperio Azteca. O barco que transportaba o tesouro principal do emperador Cuauhtémoc foi capturado polo corsario francés Jean Fleury, pero 120.00 ducados de lingotes chegaron ao tesouro imperial durante o conflito italiano. A Italia renacentista foi descrita por Mercurino di Gattinara como "a fundación principal do imperio" e tanto Francisco I como Carlos V, que eran considerados os monarcas europeos máis poderosos da época, aspiraban á primacía na rica península. Como o historiador do Renacemento Francesco Guicciardini explicou: