O M4A1 Sherman viu por primeira vez combate na Segunda Batalla de El Alamein en outubro de 1942 co 8o Exército británico. Os primeiros Sherman estadounidenses en batalla foron os M4A1 na operación "Torch"
o mes seguinte. Neste momento, os Sherman enfrontáronse con éxito aos Panzer III alemáns con cañones L60 de 50 mm de barril longo e aos Panzer IV con cañones L24 de 75 mm de barril curto. Os M4 e M4A1 adicionais substituíron aos M3 Lee nos batallóns de tanques estadounidenses durante as campañas do norte de África. Con todo, en xuño de 1944, a maioría dos tanques alemáns estaban armados e os tanques Sherman de 75 mm estaban superados. Os M4 e M4A1 foron os principais tipos en unidades estadounidenses ata finais de 1944, cando o Exército comezou a substituílos polo preferido M4A3 co seu motor máis potente. Algúns M4 e M4A1 continuaron en servizo nos Estados Unidos durante o resto da guerra.