Intrigado pola política do New Deal, cambiou de carreira. Gruening foi nomeado para a delegación dos Estados Unidos na 7a Conferencia Interamericana en 1933, Director da División de Territorios e Posesións Insulares do Departamento do Interior, 1934-1939, e Administrador da Administración de Reconstrución de Porto Rico, 1935-1937. Foi membro da Comisión Internacional de Estradas de Alaska de 1938 a 1942. En 1939, Gruening foi nomeado gobernador do Territorio de Alaska, e serviu nesa posición durante 13 anos e medio. Foi delegado nas Convencións Nacionais Democráticas de 1952, 1956
, e 1960, e foi elixido para o Senado dos Estados Unidos en 1958, servindo durante 10 anos.