Cavani marcou no seu debut en Uruguai contra Colombia o 6 de febreiro de 2008, e desde entón gañou 123 partidos e marcou 53 goles internacionais, só por detrás do seu compañeiro de ataque Luis Suárez entre os internacionais uruguaios. Participou en nove grandes torneos internacionais: a Copa do Mundo da FIFA en 2010, 2014 e 2018, a Copa América en 2011, 2015, 2016
, 2019 e 2021, e a Copa das Confederacións da FIFA en 2013. Marcou unha vez na Copa do Mundo de 2010 para axudar a Uruguai a chegar ao cuarto lugar do torneo, e en 2011 formou parte da selección uruguaia que gañou o décimo quinto título da Copa América. Terminou como o máximo goleador da clasificación para a Copa do Mundo CONMEBOL 2018 con dez goles.