Foi o "hijo natural" (fillo ilegítimo) do nobre Álvaro Yáñez de Lugo e primo primo, unha vez removido de Alonso Fernández de Lugo, que conquistou a última das Illas Canarias: La Palma e Tenerife. Nacido en Medina del Campo, provincia de Valladolid, Francisco de Lugo viaxou a México como un "conquistador" xunto co seu can. Converteuse nun firme partidario de Hernán Cortés, co que se opuxo a Pánfilo de Narváez en maio de 1520. Máis tarde ese mesmo ano, foi un dos líderes da vangarda durante a "Noche Triste", cando o exército español foi expulsado de Tenochtitlan, e un dos asinantes da carta Segura de la Frontera. Despois da caída de Tenochtitlan
En 1521, uniuse á expedición de Cristóbal de Olid a Honduras e máis tarde establecéronse en Coatzacoalcos, Veracruz, con Gonzalo de Sandoval. Morreu en 1532 por causas naturais.