Falcao comezou a súa carreira profesional na Segunda División colombiana aos 13 anos no Lanceros Boyacá, antes de trasladarse ao club arxentino River Plate, onde xogou coa súa academia xuvenil desde 2001 ata 2005 e máis tarde gañou o torneo Clausura 2007-08. En 2009, uníuse ao club portugués Porto, onde gañou varios trofeos, incluíndo a Europa League e a Primeira Liga en 2011. Falcao converteuse no seu máximo goleador de todos os tempos en competicións internacionais de clubes e estableceu o récord de máis goles (17) nunha campaña europea. Tamén se converteu no primeiro colombiano en recibir o premio do Balón de Ouro portugués. En agosto de 2011, Falcao foi trasladado ao Atlético de Madrid por un récord de club de 40 millóns de euros, levando ao equipo á Liga Europa e á Supercopa de España.
vitorias en 2012. Falcao terminou como máximo goleador por segundo ano consecutivo e converteuse no primeiro xogador en gañar títulos consecutivos de Europa League con dous equipos. Foi nomeado no FIFA FIFPro World XI en 2012, e terminou en quinto lugar para o 2012 FIFA Ballon d'Or.