En 2015, Humphrey apoiou ao gobernador de Ohio John Kasich para presidente en 2016. Durante as primarias presidenciais republicanas de 2016, Humphrey foi un líder dos esforzos para tentar bloquear a Donald Trump de asegurar a nominación na Convención Nacional Republicana.
- Non. Declarou: "Só votaría por Hillary [referíndose a Hillary Clinton, a candidata demócrata] no caso dunha competición moi estreita. Mentres tanto, espero que o liderado republicano, por fin, por fin, mostre a coraxe e o principio para denunciar a Trump e esixir que renuncie á nominación ou enfronte unha nova convención. " O 6 de novembro de 2016, dous días antes das eleccións, Humphrey apoiou oficialmente a Clinton. Ese mesmo mes, Humphrey deixou o Partido Republicano e converteuse nun independente.