O 1 de xullo de 2018, O'Reilly foi traspasado aos St. Louis Blues a cambio de Tage Thompson, Vladimír Sobotka, Patrik Berglund, un 2019
Unha selección de primeira rolda e outra de segunda rolda de 2021. Aínda que O'Reilly experimentou unha tempada de carreira alta cos Blues, o equipo caeu ao último lugar en toda a liga o 2 de xaneiro, o que resultou nun cambio de adestrador e porteiro. A medida que os Blues se recuperaron, O'Reilly gozou dun ano de carreira no seu primeiro ano en St. Louis, logrando máximos de carreira en asistencias e puntos e empatando a súa carreira en goles. Foi invitado ao seu segundo partido de estrelas da NHL, onde rexistrou sete puntos a través de dous partidos e foi finalista do MVP do All-Star Game, finalmente perdendo o premio a Sidney Crosby.