En xuño de 1941 co lanzamento da Operación Barbarroja, Kleist liderou o 1o Grupo Panzer como parte do Grupo de Exércitos Sur - encargado da captura de Moldavia e Ucraína - e viu éxito na fase inicial da invasión, avanzando profundamente en Ucraína. O 1o Grupo Panzer rompeu a liña de Stalin, despois derrotou os cinco corpos mecanizados do 5o e 6o Exército soviético no
Batalla de Brody (23 a 30 de xuño de 1941). En xullo de 1941, durante a Batalla de Uman, o 1o Grupo Panzer rompeu as liñas da Fronte Sur Soviética, levando ao cerco e aniquilación dos exércitos soviético 6o e 12o ao sueste da cidade de Uman (na actual Oblast de Cherkasy). Durante a Primeira Batalla de Kiev de agosto-setembro de 1941, o primeiro grupo Panzer volveu cara ao norte desde o centro de Ucraína en conxunto co avance do segundo grupo Panzer cara ao sur desde Smolensk levou ao cerco e destrución de toda a Fronte Sudoeste soviética ao leste de Kiev, causando máis de 600.000 perdas ao Exército Vermello. Con todo, a campaña foi custosa, para entón as forzas alemás tiñan só a metade dos tanques que tiñan tres meses antes.