En 58 a.C., Cleopatra presumiblemente acompañou ao seu pai, Ptolomeo XII Auletes, durante o seu exilio a Roma despois dunha revolta en Exipto (un estado cliente romano) que permitiu á súa filla Berenice IV reclamar o trono. Berenice foi asasinada en 55 a.C. cando Ptolomeo volveu a Exipto coa axuda militar romana. Cando morreu en 51 a.C., comezou o reinado conxunto de Cleopatra e o seu irmán Ptolomeo XIII, pero unha disputa entre eles levou a unha guerra civil aberta. Despois de perder a batalla de Pharsalus en Grecia contra o seu rival Xulio César (un ditador e cónsul romano) na Guerra Civil de César, o estadista romano Pompeyo fuxiu a Exipto. Pompeio fora un aliado político de Ptolomeo XII, pero Ptolomeo XIII, por insistencia dos eunucos da súa corte, fixo que Pompeio fose emboscado e morto antes de que César chegara e ocupase Alexandría. César intentou entón reconciliar os irmáns ptolemaicos rivais, pero o conselleiro principal de Ptolomeo, Potheinos, viu os termos de César como favorables a Cleopatra, polo que as súas forzas asediaron a ela e a César no palacio.
- Non. Pouco despois de que o asedio fose levantado por refuerzos, Ptolomeo XIII morreu na batalla do Nilo do 47 a.C.; a media irmá de Cleopatra, Arsinoe IV, foi finalmente exiliada a Éfeso polo seu papel na execución do asedio. César declarou a Cleopatra e o seu irmán Ptolomeo XIV gobernantes conxuntos, pero mantivo unha relación privada con Cleopatra que deu lugar a un fillo, Cesarión. Cleopatra viaxou a Roma como raíña cliente en 46 e 44 a.C., onde se aloxou na vila de César. Despois dos asasinatos de César e (sobre as súas ordes) Ptolomeo XIV en 44 a.C., nomeou a Cesarión co-gobernante.