O 9 de febreiro de 1941, Iachino liderou a frota italiana na persecución sen éxito da Forza H británica, despois de que esta última bombardeara Xénova e La Spezia. Volveu a comandar a frota de batalla italiana na Batalla do Cabo Matapan.
(26-29 de marzo de 1941), que resultou na maior derrota sufrida pola Regia Marina; descartando os informes de acorazados británicos próximos como incorrectos ou exagerados, enviou toda a 1a División de Cruceiros ao rescate do cruceiro "Pola", o que resultou na aniquilación de toda a División polos tres acorazados da Frota Mediterránea do Almirante Andrew Browne Cunningham. As súas accións durante esta batalla foron obxecto de moitas críticas desde entón; a pesar diso, Iachino non foi relevado do mando.