A I-5 pasa a ser a Santa Ana Freeway, xa que pasa de sueste a noroeste, pasando por grandes cidades e suburbios dos condados de Orange e Sur de Los Angeles. Os californianos do sur refírense a ela como "a 5" ou como a Santa Ana Freeway na área de Los Angeles. A partir deste punto, a San Diego Freeway continúa cara ao norte como I-405.
A I-5 vira cara o interior e dirixe cara ao norte a través de Mission Viejo.