Ang Labing nailhan sa iyang alias nga "Picchio", sa panahon sa iyang club career, De Sisti nagdula alang sa iyang hometown club A.S. Roma sa duha ka mga okasyon (1960<unk>65, 1974<unk>79), ug ACF Fiorentina (1965<unk>74), nga nakadaog sa daghang mga domestic ug internasyonal nga titulo uban sa duha ka mga club. Gihimo niya ang iyang debut sa Serie A uban sa Roma sa usa ka 2 sa 1 away nga kapildihan ngadto sa Udinese, sa 12 Pebrero 1961, diin iyang nakita ang bituon nga magdudula sa team ug mentor Juan Alberto Schiaffino sa panahon sa iyang unang spell sa club. Siya nalingaw sa iyang labing malampuson nga panahon uban sa Fiorentina, nga naglakip sa usa ka titulo sa liga sa 1969
, ang club sa ikaduha nga kinatibuk-ang, sa wala pa mobalik sa Roma sa 1974. Siya midaog sa Coppa Italia uban sa duha ka mga club, sa 1964 ug 1966.