Sa sayong bahin sa ika-16 nga siglo, ang Shi'ite Safavid nga dinastiya miangkon sa pagkontrol sa Persia ubos sa pagpangulo ni Shah Ismail I, nga nagdaog sa nagmando nga Turcoman federation Aq Qoyunlu (gitawag usab nga "White Sheep Turkomans") sa 1501. Ang Ottomanong sultan nga si Selim I naningkamot sa pagsanta sa pag-uswag sa Safavid, nga misupak ug nagdaog kanila sa Gubat sa Chaldiran niadtong 1514. Gipahimutang usab ni Selim I ang nagmando nga mga Mamluk sa Ehipto, nga gisakop ang ilang mga teritoryo niadtong 1517. Si Suleiman I (nailhan usab nga "Suleiman the Magnificent"), ang sumulunod ni Selim I, migamit sa pag-ilis sa pagtagad sa Safavid ngadto sa mga Uzbek sa sidlakang utlanan ug nakuha pag-usab ang Baghdad, nga nahulog sa ilalum sa pagkontrol sa Safavid. Bisan pa niini, ang gahom sa Safavid nagpabilin nga mahinungdanon, nga nakig-away sa mga Ottoman. Si Suleiman I miuswag sa lawom ngadto sa Hungary human sa Gubat sa Mohács niadtong 1526 <unk> nga nakaabot hangtod sa mga ganghaan sa Vienna
human niana, ug mipirma sa usa ka Franco-Ottoman nga alyansa uban ni Francis I sa Pransiya batok kang Charles V sa Balaang Romanhong Imperyo 10 ka tuig sa ulahi. Samtang ang pagmando ni Suleiman I (1520<unk>1566) sagad giila ingong kinatas-an sa gahom sa Ottoman, ang imperyo nagpadayon sa pagpabilin nga gamhanan ug impluwensiyal hangtod sa relatibong pagkunhod sa iyang kusog sa militar sa ikaduhang katunga sa ikanapulo ug walo nga siglo.