Magtuon ug balaod, nagsugod siya sa iyang karera sa militar sa batan-ong edad nga napulo ug walo, human sa pagkatukod sa mga junta niadtong 1810, nga nagsugod sa proseso sa independensya sa New Granada. Si Santander nagpalista sa rebolusyonaryong kasundalohan niadtong Oktubre 1810, diha sa batalyon sa National Guard ("Guardias Nacionales"). Siya unang nagsilbi isip usa ka sundalo sa kasundalohan sa federalistang United Provinces of New Granada, ubos sa mando ni Heneral Antonio Baraya, nga nakig-away batok kang Heneral Antonio Nariño, sa Lalawigan sa Cundinamarca, kinsa midumili sa pag-ila sa awtoridad sa Unyon. Sa maong mga kampanya si Santander nakab-ot ang ranggo sa koronel niadtong 1812. Human nga ang mga puwersa sa harianong mga kasundalohan miilog pag-usab sa New Granada
, si Santander sama sa daghang uban pang mga opisyal sa New Granada mibiya ngadto sa kapatagan sa sidlakan sa Cordillera Oriental, ang Llanos, duol sa modernong utlanan sa Venezuela. Didto, si Santander nakighiusa sa mga patriyotiko sa Venezuela ug naglihok ilalom sa mando ni Simón Bolívar. Panahon sa kampanya sa militar tabok sa Andes, si Bolívar nagpromot kang Santander ngadto sa Brigadier General niadtong 1817.