Kompletoha ang mosunod nga mga pulong: Nahimong Hari sa Alemanya, si Charles midapig kang Papa Leo X ug nagdeklara kang Martin Luther nga usa ka kriminal diha sa Diet sa Worms (1521). Nianang tuiga, si Francis I sa Pransiya, nga gilibutan sa mga kabtangan sa mga Habsburg, misugod ug gubat sa Lombardy nga milungtad hangtod sa Gubat sa Pavia (1525), nga misangpot sa temporaryong pagkabilanggo sa hari sa Pransiya. Ang Protestante nga isyu miulbo pag-usab sa 1527 sa dihang ang Roma gipanakop sa usa ka kasundalohan sa rebelyosong mga sundalo ni Charles, nga kadaghanan sa Lutheranong pagtuo. Human nga mibiya ang iyang mga kasundalohan sa Papal States, si Charles V
gipanalipdan ang Vienna gikan sa mga Turko ug nakuha ang pagkoronar ingong Hari sa Italya ni Papa Clement VII. Niadtong 1535, iyang gilakip ang wala-mahimong Duchy sa Milan ug nakuha ang Tunis. Bisan pa niana, ang pagkawala sa Buda sa panahon sa pakigbisog alang sa Hungary ug sa Algiers nga ekspedisyon sa sayong bahin sa 1540s nakababag sa iyang mga palisiya batok sa Ottoman. Sa kasamtangan, si Charles V nakigsabot sa Papa Pablo III bahin sa pag-organisar sa Konseho sa Trent (1545). Ang pagdumili sa Lutheran Schmalkaldic League sa pag-ila sa kalig-on sa konseho misangpot sa gubat, nga nadaog ni Charles V pinaagi sa pagkabilanggo sa mga prinsipe sa Protestante. Bisan pa niana, si Henry II sa Pransiya mitanyag ug bag-ong pagpaluyo sa Lutheran nga katuyoan ug nagpalig-on sa suod nga pakigsaad uban sa sultan nga si Suleiman the Magnificent, ang magmamando sa Ottoman nga Imperyo sukad sa 1520.