Sa iyang karera sa club nga nagsugod sa 1987, si Simeone nagdula sa Argentina, Italya, ug Espanya alang sa Vélez Sarsfield, Pisa, Sevilla, Atlético Madrid, Inter Milan, Lazio, ug Racing Club. Siya midaog sa domestic double uban sa Atlético Madrid sa 1996, ug sa UEFA Cup uban sa Inter sa 1998, usab midaog sa laing domestic double uban sa Lazio sa 2000, ingon man usab sa 1999 UEFA Super Cup ug sa 2000 Supercoppa Italiana. Simeone mao ang capped labaw pa kay sa 100 ka mga higayon alang sa Argentina nasyonal nga team ug nagrepresentar sa nasud sa 1994, 1998, ug 2002 FIFA World Cups, ug sa upat ka edisyon sa Copa América, nga midaog sa torneyo sa 1991 ug 1993
. Siya usab midaog sa Hari Fahd Cup sa 1992 ug usa ka plata nga medalya sa 1996 Summer Olympic games.