Kompletoha ang mosunod nga pulong: Sa panahon sa Mexican-American War (1846-1848), si Twiggs nangulo sa usa ka brigada sa Army of Occupation sa mga gubat sa
Palo Alto ug Resaca de la Palma. Siya gipasulong ngadto sa brigadier heneral sa 1846 ug nagmando sa usa ka dibisyon sa Battle of Monterrey. Siya miduyog sa ekspedisyon ni Winfield Scott, nga nagmando sa 2nd Division of Regulars niini. Siya ang nangulo sa dibisyon sa tanang gubat gikan sa Veracruz ngadto sa Mexico City. Nasamdan siya panahon sa pag-atake sa Chapultepec. Human sa pagkapukan sa Mexico City, siya gitudlo nga militar nga gobernador sa Veracruz. Si Brigadier Heneral Twiggs gihatagan ug seremonyal nga espada sa Kongreso sa Marso 2, 1849. Siya maoy usa ka orihinal nga membro sa Aztec Club sa 1847, usa ka militar nga katilingban sa mga opisyal nga nagserbisyo sa Gubat sa Mexico.