Pagkahuman sa pagretiro ni Pickering sa 1921, ang pagka-Director sa HCO nahulog ngadto kang Harlow Shapley (usa ka dakong partisipante sa gitawag nga "Dakong Debate"
" sa 1920). Kining panahona sa obserbatoryo nahimong bantog tungod sa buhat ni Cecelia Payne-Gaposchkin, kinsa nahimong unang babaye nga nakaangkon ug PhD sa astronomiya gikan sa Radcliffe College (usa ka mubo nga paglakaw gikan sa Observatory). Ang 1925 nga tesis ni Payne-Gapochkin nag-ingon nga ang mga bituon sa panguna gilangkoban sa hydrogen ug helium, usa ka ideya nga giisip nga kataw-anan niadtong panahona. Taliwala sa tenure ni Shapley ug sa pagporma sa CfA, ang observatory gidumala ni Donald H. Menzel ug dayon ni Leo Goldberg, nga silang duha naghupot sa kaylap nga giila nga mga programa sa solar ug stellar astrophysics. Si Menzel may dakong papel sa pagdasig sa Smithsonian Astrophysical Observatory sa pagbalhin ngadto sa Cambridge ug sa pagkooperar nga mas suod sa HCO.