En la Guerra Hispano-Americana de 1898, Mayagüez va donar la benvinguda a les tropes nord-americanes que el van ocupar l'11 d'agost sense lluitar. El col·legi que més tard es va convertir en la Universitat de Puerto Rico a Mayagüez va obrir el 1911. Una altra gran destrucció es va produir en el terratrèmol de San Fermín de 1918
- No. Durant la fi del segle XX la ciutat va desenvolupar un comerç d'exportació a gran escala als Estats Units, basat en el processament de tonyina i tèxtils.