El 15 de març de 1916, Pershing va dirigir una expedició a Mèxic per capturar Pancho Villa. Aquesta expedició estava mal equipada i va ser obstaculitzada per la falta de subministraments a causa de la ruptura del Cos de Quartermaster. Tot i que s'havia parlat de guerra a la frontera durant anys, no s'havien pres mesures per proporcionar el transport de subministraments per a una expedició. Malgrat això i altres obstacles, com ara la manca d'ajuda de l'antic govern mexicà, i la seva negativa a permetre que les tropes nord-americanes transportessin tropes i subministraments pels seus ferrocarrils, Pershing va organitzar i comandar l'Expedició Punitiva Mexicana
, una força armada combinada de 10.000 homes que va penetrar al caòtic Mèxic. Van derrotar els revolucionaris de Villa, però no van poder capturar-lo.