Escriure una continuació per a aquest paràgraf - Datant de 1493, quan els espanyols es van establir a l'illa, i oficialment des del 5 d'agost de 1498, Santo Domingo es va convertir en la ciutat europea més antiga de les Amèriques. Bartolomeu Colom va fundar l'assentament i el va anomenar La Nueva Isabela, en honor a un assentament anterior al nord anomenat per la reina d'Espanya Isabella I. El 1495 va ser rebatejat com a "Santo Domingo", en honor a Sant Dominic. Santo Domingo va arribar a ser coneguda com la "Porta al Carib" i la ciutat principal de l'Hispaniola des d'aleshores. Expedicions que van conduir a la colonització de Puerto Rico per Ponce de León, la colonització de Cuba per Diego Velázquez de Cuéllar, la conquesta de Mèxic per Hernando Cortés
, i l'observació de l'Oceà Pacífic per Vasco Núñez de Balboa van ser llançats des de Santo Domingo.