Cain va arribar als playoffs per segona vegada en la seva carrera quan els Giants van guanyar la NL West després de perdre els playoffs el 2011. En el primer partit de la NL Division Series contra els Cincinnati Reds el 6 d'octubre, va permetre tres carreres en cinc entrades i va prendre la derrota quan els Reds van derrotar als Giants 5-2. En el partit 5 de l'11 d'octubre, va començar el partit amb quatre entrades sense gols; Cain va permetre tres carreres en les entrades quan els Giants van guanyar 6 a 4 per avançar a la següent ronda dels playoffs. En el tercer partit de la NLCS
contra els Cardinals el 17 d'octubre, Cain va permetre tres carreres en una entrada i va ser acusat de la derrota quan els Giants van perdre 3 a 1. El 29 d'octubre, en el Joc 7, Cain va llançar entrades de tancament i va guanyar la victòria quan els Giants van guanyar 9 a 0, marcant la segona vegada en els playoffs que Cain havia guanyat un joc decisiu de la sèrie. En el joc 4 de la World Series 2012 contra els Tigers el 28 d'octubre, Cain va permetre tres carreres en set entrades, guanyant una no-decisió quan els Giants van guanyar 4-3 en 10 entrades per guanyar la World Series per segona vegada en tres anys.