Després de dirigir una investigació molt publicitada sobre el crim organitzat a principis de la dècada de 1950, va buscar dues vegades la nominació del seu partit a la presidència dels Estats Units. El 1956, va ser seleccionat per la Convenció Nacional Democràtica
per ser el vicepresident del candidat presidencial Adlai Stevenson. Encara mantenia el seu seient al Senat dels Estats Units després que el bitllet de Stevenson-Kefauver perdés contra el bitllet d'Eisenhower-Nixon. Kefauver va ser nomenat president del Subcomitè Antitrust i Monopolis del Senat dels Estats Units el 1957 i va servir com a president fins a la seva mort.