Després de la sisena croada, Frederic II va reprimir una rebel·lió liderada pel seu fill Enric a Alemanya i aviat va envair Lombardia amb un gran exèrcit. El papa Gregori IX va intentar aturar la invasió amb la diplomàcia, però va fracassar. Frederic va derrotar la Lliga Lombarda a la Batalla de Cortenuova i va rebutjar qualsevol tractat de pau amb qualsevol dels Estats guelfs. Després va posar setge a Brescia, però va ser forçat a aixecar-lo. Després va ser excomunicat pel Papa, i en resposta va expulsar els frares de Lombardia i va col·locar el seu fill Enzo com a vicari imperial a Itàlia; ràpidament va annexionar Romagna, Marca, el Ducat de Spoleto i part dels Estats Pontificis. Mentrestant, Frederic va marxar a través de la Toscana amb l'esperança de capturar Roma, però es va veure obligat a retirar-se, saquejant la ciutat de Benevento. No obstant això, aviat la ciutat gibelina de Ferrara va caure i Frederic una vegada més va marxar a Itàlia capturant Ravena i Faenza. El papa va convocar un consell, però una flota imperial-pisana va derrotar una flota papal que portava cardenals i prelats de Gènova a la batalla de Giglio.
I després Frederic va continuar la seva marxa cap a Roma. No obstant això, el papa Gregori aviat va morir i Frederic, veient que la guerra estava dirigida contra l'Església i no contra el papa, va retirar les seves forces, alliberant dos cardenals de Capua, tot i que Frederic va tornar a marxar contra Roma una i altra vegada al llarg de 1242 i 1243.