Completa la següent frase: El 19 de juny de 2012, Di Francesco va ser nomenat entrenador en cap del Sassuolo de la Serie B. Al final de la temporada 2012-13, va guiar el Sassuolo al campionat de la Serie B i la promoció a la primera divisió. Va ser acomiadat el 28 de gener de 2014 després d'una mala sèrie de resultats, només per ser nomenat de nou al càrrec el 3 de març de 2014 després que els resultats no milloressin en la seva absència. A partir de març de 2014, els resultats van millorar i Di Francesco va aconseguir salvar al Sassuolo de la relegada gràcies a una sèrie de resultats positius (13 punts en els últims set partits de la temporada). El juny de 2014, es va anunciar que Di Francesco havia signat una extensió que el mantindria contracte amb Sassuolo fins al juny de 2016. Va ampliar el seu contracte de nou l'abril de 2016, que duraria fins al juny de 2019. Sassuolo va acabar el
La temporada 2015-16 de la Serie A en sisè lloc, assegurant un lloc a la tercera ronda de qualificació de la UEFA Europa League 2016-17. La temporada següent, Sassuolo va aconseguir avançar als play-offs de l'Europa League sota Di Francesco, i finalment va segellar un lloc a la fase de grups de l'Europa League.