El M4A1 Sherman va veure combat per primera vegada a la Segona Batalla d'El Alamein a l'octubre de 1942 amb el 8è Exèrcit britànic. Els primers Sherman nord-americans en batalla van ser els M4A1 en l'Operació "Torch"
el mes següent. En aquest moment, els Sherman van atacar amb èxit els Panzer III alemanys amb canons de 50 mm L60 de barrils llargs, i els Panzer IV amb canons de 75 mm L24 de barrils curts. Els M4 i M4A1 addicionals van substituir els M3 Lees en batallons de tancs dels EUA en el transcurs de les campanyes del nord d'Àfrica. No obstant això, el juny de 1944, la majoria dels tancs alemanys estaven armats i els Shermans de 75 mm eren més armats. L'M4 i M4A1 van ser els principals tipus en les unitats dels EUA fins a finals de 1944, quan l'Exèrcit va començar a reemplaçar-los amb el preferit M4A3 amb el seu motor més potent. Alguns M4 i M4A1 van continuar al servei dels Estats Units durant la resta de la guerra.