A finals del 2002, Murphy va començar a sortir amb Ashton Kutcher, el seu co-estrella de Just Married. Un cop compromesa amb el gerent de talents Jeff Kwatinetz, Murphy es va comprometre amb Joe Macaluso al desembre de 2005, un assistent de producció que va conèixer mentre treballava en la pel·lícula Little Black Book. A l'agost de 2006, van acabar el seu compromís. Al maig de 2007, Murphy es va casar amb l'escenarista britànic Simon Monjack en una cerimònia jueva privada a Los Angeles. Durant els últims tres anys i mig de la seva vida, Murphy, la seva mare i Monjack van viure junts a la mateixa casa. A principis de la dècada del 2000, Murphy va perdre una gran quantitat de pes, el que va portar a rumors d'una addicció a la cocaïna. El 2005, Murphy va disputar aquestes afirmacions a la revista Jane, dient: "No, per a la memòria, mai ho he intentat en tota la meva vida".
Jeans de Jordache