La segona temporada comença vuit hores després de l'evasió, centrant-se principalment en els vuit fugitius. El creador de la sèrie Paul Scheuring descriu la segona temporada com "El fugitiu de vuit vegades" i la compara amb la "segona meitat de The Great Escape". Els fugitius es separen i viatgen a llocs de tot el país amb les autoritats a prop d'ells mentre que cada un persegueix els seus objectius individuals. Brad Bellick és acomiadat de la presó on treballava com a guàrdia principal i persegueix els presos per obtenir el diners de la recompensa. Diversos dels fugitius es reuneixen a la recerca d'un gran amagat de diners enterrats fa molt temps per un altre presoner de Fox River, Charles Westmoreland. L'agent federal Alexander Mahoney s'encarrega de rastrejar i capturar els vuit fugitius, però es revela que treballa per The Company, que vol que tots els vuit homes morin.
Mitja