La Confederació va generar resistències entre diversos grups en ambdós països que es ressentien de la dilució de les identitats nacionals i pels països veïns. Molts polítics peruans oposats a la idea de la Confederació van fugir a Xile, on van rebre suport i això va conduir a la Guerra de la Confederació
Xile va declarar la guerra el 28 de desembre de 1836, i l'Argentina va fer el mateix el 9 de maig de 1837. L'expedició militar xilena contra Santa Cruz, dirigida per l'almirall Manuel Blanco Encalada, va fracassar i va haver de sotmetre a la signatura del Tractat de Paucarpata, el 17 de novembre de 1837.