Escriu una continuació per a aquest paràgraf - Mentre Carles V presidia la Dieta de Worms, Francesc I de França va enviar el seu general Robert de la Marck per envair els Països Baixos de Borgonya i va donar suport a Enric II de Navarra en una campanya per recuperar la Navarra ibèrica. L'emperador va respondre declarant Francesc privat de Milà i va formar una aliança anti-francesa amb el papa Lleó X (8 de maig de 1521), que estava interessat en annexionar els territoris estratègics de Parma i Piacenza, tots dos part de Milà controlat per França. Així va començar la Guerra dels Quatre Anys. Mentrestant, Cortés va assetjar (26 de maig) i va ocupar (13 d'agost) Tenochtictlan
, completant la conquesta de l'Imperi Azteca. El vaixell que portava el tresor principal de l'emperador Cuauhtémoc va ser capturat pel corsari francès Jean Fleury, però 120.00 ducats de lingots d'or van arribar al tresor imperial durant el conflicte italià. L'Itàlia del Renaixement va ser descrita per Mercurino di Gattinara com "el fonament principal de l'imperi" i tant Francesc I com Carles V, que eren considerats els monarques europeus més poderosos de l'època, aspiraven a la primacia en la rica península. Com va explicar l'historiador renaixentista Francesco Guicciardini: