El 8 de gener de 2011, el Sampdoria va confirmar que Macheda s'havia incorporat en préstec fins al final de la temporada.
- No. Va ser vist com un reemplaçament temporal d'Antonio Cassano que havia marxat per unir-se al Milan. Macheda va debutar amb el Sampdoria el 9 de gener en una victòria a casa 2 a 1 sobre la Roma. El 19 de gener, Macheda va marcar el seu primer i únic gol amb el Sampdoria en el seu primer partit amb el club, quan va obrir la marca en la Copa d'Itàlia contra l'Udinès. El Sampdoria va guanyar 5 a 4 en un tir de penal, ja que el partit havia acabat 2 a 2 després de la pròrroga. Desafortunadament, les pobres actuacions del club van conduir al seu relegament a la Serie B. Després del seu relegament, l'agent de Macheda va dir que podria tornar a Sampdoria, però el mateix jugador va descartar un retorn a Itàlia en la temporada 2011-12 i va declarar que romania al Manchester United.