Vettel es va unir a Aston Martin per a la temporada 2021, en substitució de Sergio Pérez. En el seu primer cap de setmana de cursa a Bahrain
, va rebre una penalització en la qualificació, obligant-lo a començar en darrer lloc. Mentre que Vettel va començar bé, va tenir una col·lisió amb Esteban Ocon, donant-li una penalització de temps i va acabar en el 15è lloc. Va rebre cinc punts de penalització en la seva superlicència. El director de l'equip d'Aston Martin, Otmar Szafnauer, no va informar cap preocupació, a causa d'un cotxe molt diferent en comparació amb el Ferrari, la manca de voltes en les proves de pre-temporada i un començament de cursa molt impressionant. A la cinquena cursa de la temporada, Vettel va marcar els seus primers punts per a l'equip amb un cinquè lloc a Mònaco. A la cursa següent, el Gran Premi d'Azerbaidjan, va aconseguir el primer podi d'Aston Martin amb un segon lloc. Vettel també va acabar segon a Hongria, però més tard va ser desqualificat, després que el seu cotxe no proporcionés la mostra d'un litre de combustible requerida.