Cavani va marcar en el seu debut a l'Uruguai contra Colòmbia el 6 de febrer de 2008, i des de llavors ha guanyat 123 partits i ha marcat 53 gols internacionals, només per darrere del seu aliat Luis Suárez entre els internacionals uruguaians. Ha participat en nou grans tornejos internacionals: la Copa del Món de la FIFA el 2010, 2014 i 2018, la Copa Amèrica el 2011, 2015, 2016
, 2019 i 2021, i la Copa de Confederacions de la FIFA el 2013. Va marcar una vegada a la Copa del Món de 2010 per ajudar a l'Uruguai a ocupar el quart lloc del torneig, i el 2011 va formar part de l'equip d'Uruguai que va guanyar un rècord de quinze títols de la Copa América. Va acabar com el màxim goleador de la qualificació de la Copa del Món CONMEBOL 2018 amb deu gols.