La Confederació Peru-Bolivia va ser oposada pels països veïns des dels seus inicis, especialment Xile i Argentina, com una amenaça militar i econòmica potencial, i pel seu suport als dissidents a l'exili. La Guerra de la Confederació
es va desencadenar poc després de la seva formació quan Xile i Argentina van envair el país de manera independent. L'Argentina va ser derrotada el 1837, però una força combinada de dissidents de Xile i el nord del Perú coneguda com l'Exèrcit Unit de Restauració va ser victoriosa a la Batalla de Yungay el gener de 1839, que "de facto" va acabar amb la confederació, ja que el Perú i Bolívia van ser restaurats com a estats independents, i Santa Cruz va fugir a l'exili. La Confederació Peru-Bolivia va ser declarada oficialment dissolta el 25 d'agost de 1839, pel general Agustín Gamarra després del seu nomenament com a president del Perú.