El desembre de 2007, Witherspoon va començar a treballar amb Vince Vaughn, filmant la comèdia de vacances Four Christmases, una història sobre una parella que ha de passar el seu dia de Nadal intentant visitar els seus quatre pares divorciats. La pel·lícula va ser estrenada el 17 de novembre de 2008. Tot i ser criticada per la crítica, la pel·lícula es va convertir en un èxit de taquilla, guanyant més de 120 milions de dòlars a nivell nacional i 157 milions de dòlars a tot el món. El 2009, Witherspoon va donar la veu a Susan Murphy, el personatge principal de la pel·lícula d'animació per ordinador de DreamWorks Monsters vs. Aliens, estrenada el març de 2009, convertint-se en el seu major èxit en aquell moment. També va coproducir el spin-off Legally Blonde Legally Blondes, protagonitzat per Milly i Becky Rosso.
Novembre de 2008