Falcao va començar la seva carrera professional a la Segona Divisió colombiana als 13 anys a Lanceros Boyacá, abans de passar al club argentí River Plate, on va jugar amb la seva acadèmia juvenil des de 2001 fins a 2005 i més tard va guanyar el torneig Clausura 2007-08. El 2009, es va unir al club portuguès Porto, on va guanyar diversos trofeus, incloent-hi la Europa League i el doble de la Primeira Liga el 2011. Falcao es va convertir en el seu màxim golejador de tots els temps en competicions internacionals de clubs i va establir el rècord de la majoria de gols (17) en una campanya europea. També es va convertir en el primer colombià en rebre el premi portuguès Ball d'Or. A l'agost de 2011, Falcao va ser traslladat a l'Atlético de Madrid per un rècord de club de 40 milions d'euros, que els va portar a la Lliga Europa i la Supercopa.
victòries el 2012. Falcao va acabar com a màxim goleador per segon any consecutiu i es va convertir en el primer jugador en guanyar títols consecutius de l'Europa League amb dos equips. Va ser nomenat a la FIFA FIFPro World XI el 2012, i va acabar en cinquè lloc per al 2012 FIFA Ballon d'Or.