Escriu una continuació per a aquest paràgraf - El 21 de setembre de 2016, Santana va aconseguir el seu 150è home run de la seva carrera, fent-ho contra els Kansas City Royals. Durant la temporada regular, Santana va batejar.259, 34 home runs, 87 RBI i.865 OPS. Va produir 30 home runs i 68 RBI quan batejava amb la mà esquerra. Santana va marcar dos gols en la American League Championship Series de 2016 contra els Toronto Blue Jays. També va gravar la final de la Sèrie agafant un pop-up de Troy Tulowitzki en territori de foul, enviant als indis a la Sèrie Mundial
- No. Els Chicago Cubs van derrotar a Cleveland a les World Series en set partits. Els indis van exercir la seva opció de 12 milions de dòlars per al 2017.