L'Olympiacos té una llarga presència en competicions de la UEFA, debutant el 13 de setembre de 1959 contra el Milan per a la Copa d'Europa 1959-60, sent el primer club grec a participar en les competicions europees. La primera jornada es va celebrar a l'Estadi Karaiskakis al Pireu i l'Olympiacos va prendre el lideratge amb un gol per (1<unk>0), que va ser el primer gol marcat per un club grec (i també per un jugador grec) en les competicions europees. El prolific golejador del Milan, José Altafini, va igualar el partit amb un cop de cap al minut 33, després d'una creuada de Giancarlo Danova. Ilias Yfantis va marcar un gol destacat i va donar l'avantatge a l'Olympiacos de nou al minut 45 del joc, quan va controlar la pilota entre Cesare Maldini i i va desencadenar una poderosa volea, enterrant la pilota a la part posterior de la xarxa (2<unk>1). Altafini va marcar el seu segon gol una vegada més amb un cap (72è minut), després d'un tir lliure de Nils Liedholm. El partit va acabar 2 a 2, amb l'Olympiacos fent una gran actuació contra els campions italians.
, tot i que no tenien jugadors estrangers a la seva plantilla, mentre que el Milan tenia quatre jugadors estrangers de classe mundial, com Altafini, Liedholm, Juan Alberto Schiaffino i Ernesto Grillo. En la segona part, el Milan va guanyar 3<unk>1 (Giancarlo Danova 12', 26', 85'<unk> 68') i es va classificar per a la següent ronda, malgrat el bon rendiment de l'Olympiacos especialment en la segona part.