Els romans no van considerar les tribus àrabs desorganitzades del desert àrab com a enemics potencialment perillosos a principis del segle VII. No obstant això, els Ghassanids i Lakhmids àrabs havien estat profundament involucrats en les guerres romanes-perses, i l'arabizació del Pròxim Orient havia començat. Les tribus àrabs es van establir en terres escassament poblades prop de la frontera entre els romans i els perses, i les pròsperes ciutats de Síria i Mesopotàmia van atraure colons àrabs. La situació va canviar ràpidament amb la unificació de les tribus del desert pel profeta islàmic Mahoma entre 622 i 632. Després de la seva mort, el seu moviment monoteista va ser liderat pels seus successors, anomenats califes, que eren els líders polítics i religiosos de la comunitat islàmica. Conducint la jihad, o guerra santa islàmica, contra els "infidels", els àrabs van atacar els territoris romans de Síria i van conquerir Damasc el 633. Heràclius va desplegar un exèrcit de camp romà contra els àrabs, però van aniquilar l'exèrcit romà al riu Yarmuk
a Síria el 636. Com que la guerra contra Pèrsia havia esgotat l'imperi, Heracli no va poder enviar un segon exèrcit de camp contra els invasors i van conquerir Síria. Dos anys més tard, els àrabs van infligir una gran derrota als perses a Qadisiyyah. A mesura que els àrabs continuaven la invasió, Heracli va enviar reforços a Egipte, però no van poder aturar els invasors. El patriarca Ciro d'Alexandria va oferir un homenatge anual de 200.000 al general àrab Amr ibn al-As per a una treva i va anar a Constantinoble a buscar la confirmació imperial. Héraclius es va negar, probablement perquè sabia que un tribut no aturaria els conqueridors a llarg termini. En l'arribada de Ciro, Heràclius ja estava morint, i va morir l'11 de febrer de 641.