Falcao va marcar dos hat-tricks a l'inici de la temporada 2012-13; el primer en el partit de lliga contra el finalista de la Lliga Europa 2012 Athletic Bilbao el 27 d'agost de 2012, i el segon en la derrota 4-1 del Chelsea durant la Supercopa de la UEFA 2012
el 31 d'agost de 2012. Al mateix temps, Falcao es va convertir en el primer jugador de la història en marcar un hat-trick en una final de la Supercopa de la UEFA en el seu format actual; el format original era de dues cames abans de convertir-se en un format final de una sola cama el 1998. Després del partit, Simeone va descriure l'actuació de Falcao com "indescriptible". El 16 de setembre, Falcao va marcar el que va resultar ser el gol decisiu des del punt de penalització en una victòria de 4 a 3 sobre el Rayo Vallecano, i va fer el mateix una setmana més tard en un triomf de 2 a 1 contra el Real Valladolid, abans de sortir a la meitat per tal d'evitar una possible lesió a la viril·la. Falcao va marcar un doble en una victòria de 4 a 2 sobre el Real Betis, convertint un creu per al primer i després un penal, posant-lo a la part superior de les llistes de goles a La Liga amb set gols. A l'octubre de 2012, va ser nominat per al 2012 FIFA Ballon d'Or, i va arribar al 5è lloc. També va estar a la FIFPro World XI 2012.