A l'inici de la Guerra dels Trenta Anys el 1618, la riquesa intel·lectual i fiscal de la universitat va declinar. El 1622, la llavors mundialment famosa Bibliotheca Palatina (la biblioteca de la universitat) va ser robada de la Catedral de la Universitat i portada a Roma. Els esforços de reconstrucció posteriorment van ser derrotats per les tropes del rei Lluís XIV, que la va destruir gairebé completament el 1693. Com a conseqüència de la Contre-Reforma tardana, la universitat va perdre el seu caràcter protestant i va ser canonada per figures com Paul Schede, Jan Gruter, Martin Opitz i Matthäus Merian.
la riquesa intel·lectual i fiscal de la universitat va disminuir