Prost va començar la seva carrera amb McLaren (dirigida per Teddy Mayer) el 1980 al costat de l'ulsterman John Watson. En el seu debut a Buenos Aires, Argentina, va acabar en sisena posició, guanyant un punt, una cosa aconseguida per només un grapat de pilots. Prost va afegir quatre punts més a la seva puntuació durant la temporada, anotant punts a Interlagos, Brands Hatch i Zandvoort. Prost va acabar el 15è any en el Campionat de Pilots, igualant punts amb l'ex campió del món Emerson Fittipaldi. Malgrat la temporada d'inici encoratjadora, Prost va tenir diversos accidents, es va trencar la pols durant l'entrenament a Kyalami i va patir una conmoció cerebral durant l'entrenament a Watkins Glen.
- No. També es va retirar de la ronda canadenca a Montreal una setmana abans a causa d'una fallada de la suspensió posterior. Al final de la temporada, tot i que li quedaven dos anys de contracte, va deixar McLaren i va signar amb Renault. Prost ha dit que va marxar a causa del gran nombre de trencaments en el cotxe i perquè va sentir que l'equip el culpava d'alguns dels accidents.