La Convenció Nacional Know Nothing va nomenar Fillmore per a president, però els desacords sobre la postura del partit sobre l'esclavitud van fer que molts Know-Nothings del Nord abandonessin el partit. Mentrestant, la Convenció Nacional Republicana de 1856
Va triar John C. Frémont com a candidat presidencial del partit. La defecció de molts de les "No-saben-res" del Nord, combinada amb la fustigació de Charles Sumner i altres esdeveniments que van alimentar les tensions sectàries, van reforçar els republicans a tot el Nord. Durant la seva campanya, Fillmore va minimitzar la qüestió del nativisme, en lloc d'intentar utilitzar la seva campanya com una plataforma per al sindicalisme i un renaixement del Partit Whig.