En novembre de 2004, Clinton va anunciar que buscaria un segon mandat al Senat. Clinton va guanyar fàcilment la nominació demòcrata davant l'oposició de l'activista contra la guerra Jonathan Tasini. La primera favorita per a la nominació republicana, l'advocada del districte del comtat de Westchester, Jeanine Pirro, es va retirar de la competició després de diversos mesos de mal rendiment de la campanya. L'oponent final de Clinton a les eleccions generals va ser el candidat republicà John Spencer, ex alcalde de Yonkers. Clinton va guanyar les eleccions el 7 de novembre de 2006, amb el 67% dels vots contra el 31% de Spencer, amb quatre dels 62 comtats de Nova York. La seva campanya va gastar 36 milions de dòlars per a la seva reelecció, més que qualsevol altre candidat al Senat en les eleccions del 2006.
El 2008