El 4 de novembre de 1979, 52 diplomàtics i ciutadans americans van ser segrestats per un grup d'estudiants iranians a l'ambaixada dels Estats Units a Teheran. Després que la dimissió de Cyrus Vance deixés un buit en les negociacions pels ostatges, Muskie va apel·lar a les Nacions Unides (ONU) i al govern de l'Iran per alliberar els ostatges amb poc èxit. Sis mesos després de la crisi dels ostatges, va ser pressionat per arribar a una solució diplomàtica. Abans que assumís la posició, l'intent de rescat de la Força Delta anomenat Operació Garra d'Àguila va resultar en la mort de múltiples soldats, deixant la intervenció militar un curs d'acció sensible per al públic americà. Va establir relacions diplomàtiques amb el govern iranià i va intentar alliberar els ostatges, però inicialment no va tenir èxit. El 15 de gener, mentre Muskie volava per dirigir-se al Senat de Maine a Augusta, el president Carter el va trucar mentre el seu avió aterrava a la base aèria Andrews. Carter el va alertar que hi havia un possible avenç en les negociacions dirigides pel seu subsecretari Warren Christopher. Després que les negociacions fracassessin, Muskie va instruir al departament d'Estat per continuar buscant un acord per al alliberament dels ostatges. El 20 de gener, el dia de la inauguració de Ronald Reagan
Els cinquanta-dos ostatges van ser lliurats a les autoritats estatunidenques, una solució que havia eludit Muskie i tota l'administració Carter durant 444 dies i va contribuir a la derrota de Carter.