El jugador controla Isaac Clarke, un enginyer de sistemes de vaixells que ha de lluitar per aconseguir la seva destinació a través d'una nau minera infestada amb un flagell alienígena. La tripulació ha estat massacrada, i els seus cadàvers reanimats en criatures conegudes com a "Necromorfs". Diversos tipus de Necromorfs apareixen al llarg del joc, cadascun amb diferents habilitats i requereixen diferents tàctiques per derrotar. El joc es juga des d'una perspectiva de tercera persona sobre l'espatlla.
actualitzar el vestit i les armes d'Isaac