Després d'iniciar la seva carrera en l'escenari, Anderson va aconseguir el reconeixement internacional pel seu paper d'Agent Especial de l'FBI Dana Scully en la sèrie dramàtica de ciència-ficció americana The X-Files. El seu treball cinematogràfic inclou els drames The Mighty Celt (2005), The Last King of Scotland (2006), Shadow Dancer (2012), Viceroy's House (2017) i dues pel·lícules de X-Files: The X-Files: Fight the Future (1998) i The X-Files: I Want to Believe (2008). Altres crèdits de televisió notables inclouen: Lady Dedlock in Bleak House (2005), Wallis in Any Simpson Human Heart (2010), Miss Havisham in Great Expectations (2011), Dr. Maurilia Duer Hannibal (2013-2015), i Media on American Gods (2017). El 2019, Anderson va començar a interpretar a Jean Milburn en el drama de comèdia de Netflix, Which Question?
Els Expedients X