El 7 de desembre de 1941, l'I-121 va col·locar quaranta-dues mines de tipus 88 Mark 1 al nord-est de Singapur a les proximitats de la ciutat de Singapore. Després va prendre la seva estació de patrulla a l'entrada oriental de l'estret de Johore. A l'est d'Àsia, la Segona Guerra Mundial va començar el 8 de desembre de 1941, i les forces japoneses van envair
Malaia britànica al nord de Singapur aquell dia. Reassignat a la Força Submarina del Sud, va trucar a la badia de Cam Ranh a la Indoxina francesa ocupada pels japonesos el 12 de desembre de 1941, després va tornar a la mar el mateix dia per donar suport a la invasió japonesa de les Filipines, dirigint-se a les proximitats de Davao a Mindanao. Va donar suport als desembarcaments japonesos a Davao el 19 i 20 de desembre de 1941 i a Jolo el 24 de desembre de 1941. Reassignat al Grup Submarí "A" juntament amb "I-122", "I-123" i "I-124" el 26 de desembre de 1941, va concloure la seva patrulla el 27 de desembre de 1941 amb la seva arribada a Davao recentment capturat.