La síndrome va ser anomenada així en honor a Harry Klinefelter, que el 1942 va treballar amb Fuller Albright i E. C. Reifenstein a l'Hospital General de Massachusetts a Boston, Massachusetts, i la va descriure per primera vegada el mateix any. El relat donat per Klinefelter va arribar a ser conegut com a síndrome de Klinefelter, ja que el seu nom va aparèixer per primera vegada en l'article publicat, i la disgènesi de tubús seminiferous ja no es va utilitzar. Tenint en compte els noms dels tres investigadors, a vegades també es diu Klinefelter-Reifenstein-Albright. El 1956 es va descobrir que la síndrome de Klinefelter va resultar d'un cromosoma extra.
El 1959