L'11-14 de setembre de 1939, durant la invasió de Polònia, que va començar la Segona Guerra Mundial, els exèrcits alemany i polonès van lluitar la Batalla de Przemyśl dins i al voltant de la ciutat. Després de la batalla, el "Einsatzgruppe I" alemany va entrar a la ciutat per cometre diverses atrocitats contra la població, i el "Einsatzgruppe zbV" va entrar per fer-se càrrec de la indústria polonesa. La batalla va ser seguida per tres dies de massacres realitzats pels soldats alemanys, la policia i "Einsatzgruppe I" contra centenars de jueus que vivien a la ciutat. En total, més de 500 jueus van ser assassinats dins i al voltant de la ciutat i la gran majoria de la població jueva de la ciutat va ser deportada a través del riu San a la part de Polònia que va ser ocupada per la Unió Soviètica. La frontera entre els dos invasors passava pel centre de la ciutat al llarg del riu San fins al juny de 1941. Ocupada pels alemanys
la riba esquerra de Przemyśl formava part del Districte de Cracòvia del Govern General. Els membres de l'"Einsatzgruppe I" van co-formar la unitat de policia alemanya local. El 10 de novembre de 1939, els alemanys van dur a terme detencions massius de polonesos a la riba esquerra de Przemyśl i el comtat, com a part de la "Intelligenzaktion". Els polonesos detinguts van ser detinguts a la presó local de la policia alemanya, i després deportats a una presó a Cracòvia, des d'on finalment van ser deportats al camp de concentració d'Auschwitz. La part de la riba dreta de la ciutat ocupada pels soviètics va ser incorporada a la RSS d'Ucraïna en l'atmosfera de terror del NKVD, ja que es va ordenar la deportació de milers de jueus. Es va convertir en part de la recentment establerta Oblast de Drohobych. El 1940, la ciutat es va convertir en un centre administratiu de Peremyshl Uyezd amb el Districte Fortificat de Peremyshl establert al llarg de la frontera nazi-soviètica abans de l'atac alemany contra l'URSS el 1941.