Grant ngalatih rekrut militer Uni jeung dipromosikeun jadi Kolonel dina Juni 1861. Mayjen Jenderal John C. Frémont, anu ningali dina Grant hiji "bakat beusi" pikeun meunang, diangkat Grant ka komandan Distrik Kairo. Grant jadi kasohor di sakuliah nagara sanggeus ngarebut Fort Donelson dina bulan Pebruari 1862 sarta diwanohkeun jadi Mayor Jénderal ku Présidén Abraham Lincoln. Sanggeus runtuyan decisive tapi mahal battles jeung victories di Shiloh
, Vicksburg, jeung Chattanooga, Grant dipromosikeun jadi Letnan Jenderal ku Présidén Lincoln dina taun 1864 sarta dibéré tanggung jawab sakabéh Angkatan Darat Uni. Grant terus ngéléhkeun Robert E. Lee sanggeus séri séjénna perang mahal dina Kampanye Overland, Petersburg, jeung Appomattox. Sanggeus Perang Sipil, Grant dibéré promosi ahirna jadi Jénderal Angkatan Bersenjata dina taun 1866 sarta ngajabat nepi ka taun 1869. Popularitas Grant salaku jenderal perang Uni ngamungkinkeun anjeunna kapilih dua istilah salaku Présidén ka-18 Amérika Serikat.