Lengkepan kalimah di handap ieu: Taun 1282 Skopje direbut ku raja Serbia Stefan Milutin. Dina kaayaan stabilitas pulitik pamaréntahan Nemanjić, padumukan geus sumebar di luar témbok bénténg, ka arah bukit Gazi Baba. Garéja, biara, jeung pasar diwangun sarta para padagang ti Venice jeung Dubrovnik muka toko-toko. Kota ieu kacida nguntungkeunana lantaran deukeutna ka pasar Éropa, Wétan Tengah, jeung Afrika. Dina abad ka-14, Skopje jadi kota nu kacida pentingna nepi ka Raja Stefan Dušan ngajadikeun Skopje jadi ibu kota Kakaisaran Serbia. Dina 1346, anjeunna dinobatkeun jadi "Kaisar urang Sérbia jeung Yunani" di Skopje. Sanggeus pupusna, Kakaisaran Sérbia runtuh jadi sababaraha karajaan nu teu bisa membela diri ngalawan Turki. Skopje mimitina diwariskeun ku Lordship of Prilep sareng tungtungna dicandak ku Vuk Branković saatos Perang Balkan.
Patempuran Maritsa (1371) saméméh jadi bagian ti Kakaisaran Utsmaniyah dina 1392.