V roku 1841 sa Scott stal veliacim generálom armády Spojených štátov, porazil svojho súpera Edmunda P. Gainesa. Po vypuknutí americko-mexickej vojny v roku 1846 bol Scott odsunutý do administratívnej úlohy, ale v roku 1847 viedol kampaň proti mexickému hlavnému mestu Mexico City. Po zachytení
v prístavnom meste Veracruz, porazil armádu mexického generála Antonio Lópeza de Santa Anna v bitkách pri Cerro Gordo, Contreras a Churubusco. Potom dobyl Mexico City, po ktorom udržiaval poriadok v mexickom hlavnom meste a nepriamo pomohol vyslancovi Nicholasovi Tristovi vyjednávať o Zmluve z Guadalupe Hidalgo, ktorá ukončila vojnu.