Od polovice 14. storočia sa na Balkáne hrozila osmanská hrozba, keď Osmani porazili rôzne kresťanské kniežatstvá, či už srbské, bulharské alebo grécke. Po osmanskom víťazstve v bitke pri Maritse
V roku 1371 väčšina Macedónska prijala vasalstvo Osmanskej ríše a do konca 14. storočia Osmanská ríša postupne pripojila región. Konečné osmanské dobytie Solúna (1430) bolo považované za prelúdiu k pádu samotného Konštantínopola. Macedónsko zostalo súčasťou Osmanskej ríše takmer 500 rokov, počas ktorých získala značnú tureckú menšinu. Solún sa neskôr stal domovom veľkej populácie Sefardských Židov po vyhostení Židov po roku 1492 zo Španielska.