V roku 2015 sa Serena Williamsová rozhodla začať svoju sezónu na výstavnom podujatí v Perthe, na Hopmanovom pohári
v tíme s Johnom Isnerom, prehral vo finále proti poľskej dvojici Agnieszka Radwańska a Jerzy Janowicz. Na Australian Open Williamsová získala svoj 19. slam, keď porazila Mariu Šarapovu, čím sa umiestnila na 2. miesto v počte slamových víťazstiev v otvorenej ére. Williamsová ukončila svoj 14-ročný bojkot BNP Paribas Open, ale odstúpila pred jej semifinálnym zápasom. Potom získala svoj ôsmy titul Miami Open, keď porazila Carlu Suárez Navarro za 56 minút vo finále po tom, čo vyhrala ťažký trojsetový semifinálny zápas proti Simone Halep. Potom sa dostala do finále French Open a získala svoj dvadsiaty slam, keď porazila Lucie Šafářovú v troch súboroch, čím sa stala len druhou osobou, ktorá vyhrala každý slam trikrát. Podporovala to tým, že vyhrala svoj šiesty titul na Wimbledone proti Garbiñe Muguruze, čím sa stala prvou osobou, ktorá vyhrala tri slamové turnaje šesťkrát a prvou hráčkou od Steffi Graf, ktorá vyhrala prvé tri slamové turnaje roka. Williams sa vrátil z zranenia lakťa v Toronte, ale bol v semifinále šokovaný švajčiarskou teenagerkou Belindou Bencic. Potom získala svoj piaty titul v roku na Western & Southern Open, keď porazila Simonu Halep. Na US Open mala Williams šancu vyhrať kalendárny Grand Slam, ale bola rozrušená Robertou Vinci v troch setoch v semifinále. Williamsová bola trojnásobnou obhajujúcou šampiónkou, ale 2. októbra sa Williamsová stiahla z turnaja, aby sa vyliečila zo zranení a znovu získala motiváciu.