Dokonči nasledujúcu vetu: Počas mexiko-americkej vojny (1846-1848), Twiggs viedol brigádu v okupačnej armáde v bitkách o
Palo Alto a Resaca de la Palma. V roku 1846 bol povýšený na brigádneho generála a velel divízii v bitke o Monterrey. Pripojil sa k expedícii Winfielda Scotta, ako veliteľ 2. divízie pravidelných vojakov. Vedel divíziu vo všetkých bitkách od Veracruzu až po Mexico City. Bol zranený počas útoku na Chapultepec. Po páde Mexico City bol vymenovaný za vojenského guvernéra Veracruzu. Brigádnemu generálovi Twiggsovi bol 2. marca 1849 udelený slávnostný meč Kongresom. Bol pôvodným členom Klubu Aztékov z roku 1847, vojenskej spoločnosti dôstojníkov, ktorí slúžili v mexickej vojne.