Prospero Colonna zohral dôležitú úlohu pri španielskom víťazstve pri Cerignole.
(1503), ktorý dal Španielsku kľúče od Neapola. Po smrti Alexandra VI. sa mu podarilo získať späť aj jeho územia v Laziu. Velel ľahkej kavalérii v bitke pri Garigliano.