Na rozdiel od svojho predchodcu, W220 nebol prvým modelom, ktorý obsahoval novú dizajnovú tému spoločnosti pre ďalšiu generáciu Mercedes-Benz. Táto česť bola udelená W168 A-Class, keď bola uvedená na trh v roku 1997. Nová S-Class začlenila nové štýlové náznaky prvýkrát predstavené na Mk I A-Class rok predtým (napríklad prístrojová doska prevzala nové štýlové detaily prvýkrát videné v A-Class), s obnoveným zameraním na eleganciu a štýl v viac okrúhlej forme v porovnaní s predchádzajúcim W140.
485 000 jednotiek