Najznámejší pod prezývkou "Picchio", De Sisti počas svojej klubovej kariéry hral za rodný klub AS Roma dvakrát (1960 <unk>65, 1974 <unk>79), a ACF Fiorentina (1965 <unk>74), vyhral niekoľko domácich a medzinárodných titulov s oboma klubmi. V Serie A debutoval s Rómou v prehre 2-1 proti Udinese 12. februára 1961, v ktorej počas svojho prvého pôsobenia v klube pozoroval hviezdneho hráča a mentora tímu Juana Alberta Schiaffina. Svoj najúspešnejší čas strávil s Fiorentinou, ktorá v roku 1969 získala ligový titul.
, druhý celkový klub, pred návratom do Rimy v roku 1974. S oboma klubmi vyhral Coppa Italia v rokoch 1964 a 1966.