V roku 2005 viedol White Sox k ich prvému titulu v American League.
a ich prvé víťazstvo vo Svetovej sérii od roku 1917 s 4-herným víťazstvom nad Houston Astros. Guillén tvrdil, že by mohol odísť do dôchodku po sezóne 2005, ak by White Sox vyhrali Svetovú sériu, ale na sprievode oslavujúcom svetových majstrov získal povzbudenie od fanúšikov, keď oznámil, že sa skutočne vráti, aby viedol ďalšiu sezónu. White Sox si v roku 2006 vybrali opciu na jeho zmluvu, pridali dva roky a zahrnuli opciu na sezónu 2009. V novembri bol Guillén zvolený za manažéra roka v American League v roku 2005 Americkou asociáciou baseballových spisovateľov.