V 13. a 14. storočí sa o Macedónsko hádali Byzantská ríša, Despotát Epiru, vládcovia Thessalie a Bulharská ríša, ale časté posuny hraníc nevedli k žiadnym veľkým zmenám v počte obyvateľov. V roku 1338 ho dobyla Srbská ríša, ale po bitke pri Maritse
V roku 1371 väčšina srbských pánov Macedónie uznala osmanskú nadvládu. Po dobytí Skopja osmanskými Turkami v roku 1392 bola väčšina Macedónska formálne začlenená do Osmanskej ríše.