V októbri 2020 výrobca motorov Honda oznámil, že ukončí svoju plnú účasť vo Formule 1 na konci sezóny 2021. Verstappen má zmluvu, aby pokračoval v pretekoch za tím s skúseným mexickým Sergio Pérezom, ktorý sa stane jeho spoluhráčom, keď Albon prevezme úlohu rezervného jazdca. Verstappen získal pole position na otváracej Grand Prix Bahrajnu. Na Grand Prix Emilia Romagna v roku 2021 ho neskôr prekonal Sergio Pérez.
, ale pokračoval v víťazstve v pretekoch a bol len jeden bod za Lewisom Hamiltonom v súťaži šampiónov. Na Veľkej Cene Monaka sa Red Bull Racing prvýkrát od Veľkej ceny Brazílie v roku 2013 dostal do vedenia šampionátu konštruktérov v dôsledku ďalšieho víťazstva Verstappena a zlého výsledku Mercedesu. Po pretekoch sa Verstappen po prvýkrát v kariére dostal do vedenia v šampionáte. V Grand Prix Azerbajdžanu viedol Verstappen väčšinu pretekov a vyzeral, že vyhráva pred vybuchnutím pneumatiky, čo viedlo k červenej vlajke. Pérez, Verstappenov spoluhráč, vyhral preteky po chybe od Hamiltona na opätovnom štartovaní. Verstappen potom získal pole position a vyhral ďalšie tri preteky, zatiaľ čo Pérez získal ešte jedno pódium vo Francúzsku, aby zvýšil vedenie Red Bull v šampionáte. Potom v Silverstone Red Bull porazili v piatkovom kvalifikácii, ale Verstappen vyhral prvý F1 šprint v sobotu a získal 4. po sebe nasledujúcu pole position. Počas pretekov sa však Hamilton a Verstappen zrážali v rohu Copse, čo viedlo k obrovskej havárii 51G. Verstappen bol prevezený do nemocnice na preventívne kontroly, ale bol považovaný za nezraneného. V Maďarsku utrpeli oba Red Bully vážne škody pri nehode v prvom kole, ktorú vyvolal Valtteri Bottas. Pérez bol mimo preteku, Verstappenovi sa podarilo zachrániť 9. miesto. V Spa získal Verstappen pole position a vyhral závod skrátený dažďom, v ktorom boli udelené polčasy. Toto bol najkratší závod v histórii F1.