Dokonči nasledujúcu vetu: V play-off v roku 2005 bol Pierzynski hlavným hráčom White Sox. V prvom zápase ALDS proti Red Soxom, Pierzynski začal s White Soxom silným 3-run homerom v prvej inning od Matta Clementa. Pridal druhý homerun na konci ôsmej proti Bronsonovi Arroyoovi, aby pomohol White Sox vyhrať 14 ku 2. Pierzynski dokončil zápas 3x3 s 4 RBIs. Pierzynski tiež zasiahol dvojku a zabodoval poistný beh na vrchole 9. inning, keď White Sox porazili Red Sox 5 ku 3, aby získali sériu a presunuli sa na
ALCS. Pierzynskiho najväčšia a najznámejšia hra prišla v 2. zápase ALCS proti Los Angeles Angels of Anaheim. 0-1 v sérii a zápas vyrovnaný na 1-1 v dolnej časti deviatej inning, Pierzynski slávne vyrazil na nízkej lopte v špine od Kelvim Escobar. Mysliac si, že ukončili inning, Angels odišli z ihriska; ale keď si všimli, že rozhodca domácej dosky Doug Eddings neurobil out call, Pierzynski bežal po línii na prvú základňu a bol označený za bezpečného. Angels catcher Josh Paul a manažér Mike Scioscia sa hádali s Eddingsom, ale hovor stál a Pierzynskiho nahradil Pablo Ozuna, ktorý okamžite ukradol druhú základňu. Joe Crede by ukončil zápas s walk-offom a vyrovnal by sériu 1:1. White Sox opäť neprehrali, vyhrávajúc ďalšie 3 zápasy v Anaheime a postupujú do svojej prvej svetovej série od roku 1959. White Sox potom premohli Houston Astros a vyhrali prvý šampionát za 88 rokov, čím Pierzynski dostal svoj prvý prsteň. Pierzynski dosiahol.262 s 3 homerunmi a 9 RBI, a chytil všetkých 11 zápasov za White Sox počas ich šampionátu.