Po Pickeringovom odchode do dôchodku v roku 1921 sa riaditeľstvo HCO dostalo Harlowovi Shapleyovi (hlavnému účastníkovi tzv. "Veľkej debaty"
" z roku 1920). Táto éra observatória sa stala slávnou vďaka práci Cecelie Payne-Gaposchkinovej, ktorá sa stala prvou ženou, ktorá získala doktorát z astronómie na Radcliffe College (kratká prechádzka od observatória). Payne-Gapochkinova teza z roku 1925 navrhla, že hviezdy sú zložené predovšetkým z vodíka a hélia, čo bola v tom čase absurdná myšlienka. Medzi Shapleyho funkčným obdobím a vznikom CfA, observatórium viedol Donald H. Menzel a potom Leo Goldberg, obaja udržiavali široko uznávané programy v slnečnej a hviezdnej astrofyziky. Menzel zohral významnú úlohu pri povzbudzovaní Smithsonian Astrophysical Observatory, aby sa presťahovala do Cambridge a úzko spolupracovala s HCO.