V 16. storočí, počas obdobia španielskeho dobývania Guatemaly, bolo na brehu jazera scénou bitky, v ktorej Španieli a ich Kaqchikelskí spojenci porazili Tz'utujilov. Po španielskom dobytí Guatemaly
, Františkáni zakladajú kostol a kláštor v Panajachel čoskoro potom, a použili mesto ako centrum pre obrátenie domorodých obyvateľov regiónu na rímskokatolícku vieru. Pôvodná fasáda kostola stále stojí a je považovaná za jeden z drahokamov koloniálneho štýlu v Guatemale.