Ajjubovská vláda (a nezávislosť) skončila s mongolskou inváziou do Sýrie v roku 1260, v ktorej Mongolovia pod vedením Kitbuqa vstúpili do mesta 1. marca 1260, spolu s kráľom Arménska, Hethomom I. a princom z Antiochii, Bohemondom VI. Avšak po mongolskej porážke pri Ain Jalut
3. septembra 1260 bol Damask zajatý o päť dní neskôr a stal sa provinčným hlavným mestom Mamlukovského sultanátu, ktorý sa riadil z Egypta po mongolskom stiahnutí. Po svojom víťazstve v bitke pri Wadi al-Khaznadar, Mongolovia pod vedením Ghazana obkľúčili mesto desať dní, ktoré sa vzdalo medzi 30. decembrom 1299 a 6. januárom 1300, hoci jeho Citadela odporovala. Ghazan sa potom v februári s väčšinou svojich síl stiahol, pravdepodobne preto, že mongolské kone potrebovali krmivo, a zanechal za sebou asi 10 000 jazdcov pod mongolským generálom Mulaym. Okolo marca 1300 sa Mulaj vrátil so svojimi jazdcami do Damasku, potom nasledoval Ghazana späť cez Eufrát. V máji roku 1300 sa egyptskí Mamlukovia vrátili z Egypta a bez boja získali späť celú oblasť. V apríli 1303 sa Mamlúkom podarilo poraziť mongolskú armádu vedenú Kutlushahom a Mulaym spolu s ich arménskymi spojencami v bitke pri Marj al-Saffar, aby ukončili mongolské invázie do Levantu. Neskôr, čierna smrť v roku 1348-1349 zabila až polovicu obyvateľov mesta.