Po voľbách v roku 2013 s neúplným výsledkom a po rokovaniach medzi lídrami strán dal prezident Giorgio Napolitano Lettaovi úlohu vytvoriť vládu národnej jednoty zloženú z jeho vlastnej PD, stredopravicovej strany Ľudia slobody (PdL) a stredovekého občianskeho výberu, aby zmiernili hospodársku a sociálnu krízu, ktorá pohltila Taliansko v dôsledku Veľkej recesie. Po dohode medzi stranami Letta odstúpil z funkcie námestníka tajomníka PD a 28. apríla 2013 bol vymenovaný za premiéra Talianska. Jeho vláda sa snažila podporiť hospodárske oživenie zabezpečením dohody o financovaní z Európskej únie na zmiernenie nezamestnanosti mladých ľudí a tiež zrušila štátne financovanie politických strán, čo bolo považované za zlomový moment talianskej politickej politiky, ktorá roky závisela od verejných finančných prostriedkov. Letta tiež čelila raným štádiám európskej migračnej krízy, vrátane najsmrteľnejšieho vraku lode
v nedávnej histórii Stredozemného mora; v reakcii na to Letta zaviedla operáciu Mare Nostrum na stráženie námorných hraníc a záchranu migrantov.