Po útoku na Pearl Harbor boli na Tichom oceáne naliehavo potrebné vojnové lode a Hughes sa 18. decembra 1941 plavil z Norfolku vo Virgínii a 30. decembra dorazil do San Diega v Kalifornii v spoločnosti. 12. januára 1942 odplul z San Diega ako eskort pre lode, ktoré priniesli posily na Samou. "Hughes" potom vyplával zo Samoy ako súčasť útočných síl postavených okolo dopravcu "Yorktown". Poskytovala pomoc pri útokoch na ostrovy Jaluit, Makin, Mili a Canton, potom podporovala kombinovanú "Yorktown" Task Force 17 (TF17), keď 10. marca 1942 zaútočila na japonské základne v Lae a Salamaua. "Hughes" zmeškal bitku v Koralovom mori, keď sprevádzal tanker prepravujúci palivo do Nouméa, a tak sa dostal k Pearl Harboru včas, aby sa zúčastnil bitky v Koralovom mori.
Bitka o Midway.