Grant sa rozhodol vyložiť vojakov na brehu rieky Mississippi pod Vicksburgom v apríli. Po potlačení odporu Konfederácie v bitke pri Port Gibson
Raymond, Grantovi vojaci sa presunuli proti Jacksonu, Mississippi, a dobyli mesto od armády Konfederácie, ktorá sa zhromaždila na podporu Vicksburgu. Konfederovaní obrancovia Vicksburgu sa presunuli na východ od mesta, ale 16. mája boli porazení v bitke pri Champion Hill. 18. mája Grantovi muži dosiahli Vicksburg. Frontálne útoky proti mestu 19. a 22. mája zlyhali, spôsobili značné straty a mesto bolo postavené do obliehania. Obléhnutie Vicksburgu pokračovalo až do kapitulácie obrancov Konfederácie 4. júla. Po kapitulácii Vicksburgu nasledovala aj konfederátna posádka v Port Hudson v Louisiane, čím Únia získala plnú kontrolu nad riekou Mississippi.