Sindromul a fost denumit după Harry Klinefelter, care în 1942 a lucrat cu Fuller Albright și E. C. Reifenstein la Spitalul General din Massachusetts din Boston, Massachusetts, și l-a descris pentru prima dată în același an. Raportul dat de Klinefelter a devenit cunoscut sub numele de sindromul Klinefelter, deoarece numele său a apărut prima dată în lucrarea publicată, iar disgenesia tubului seminifer nu a mai fost utilizată. Având în vedere numele tuturor celor trei cercetători, este uneori numit și Klinefelter-Reifenstein-Albright. În 1956 s-a descoperit că sindromul Klinefelter a rezultat dintr-un cromozom suplimentar.
În 1959