În 2015, Humphrey l-a susținut pe guvernatorul din Ohio, John Kasich, pentru președinție în 2016. În timpul primariilor prezidențiale republicane din 2016, Humphrey a fost liderul eforturilor de a încerca să-l blocheze pe Donald Trump de la obținerea nominalizării la Convenția Națională Republicană.
- Da, domnule. El a declarat: "Aș vota doar pentru Hillary [referindu-se la Hillary Clinton, nominalizarea democrată] în cazul unui concurs foarte strâns. Între timp, sper că conducerea republicană, în cele din urmă, va arăta curajul și principiul de a-l denunța pe Trump și de a-i cere să renunțe la nominalizare sau să se confrunte cu o convocare a convenției". La 6 noiembrie 2016, cu două zile înainte de alegeri, Humphrey a susținut oficial Clinton. În aceeași lună, Humphrey a părăsit Partidul Republican și a devenit independent.