În 1957 Angelillo a fost semnat de clubul italian Internazionale de către președintele clubului de la acea vreme, Angelo Moratti; el a debutat în Serie A cu clubul pe 8 septembrie 1957, într-o remiză 0-0 împotriva lui Torino, și a marcat 16 goluri în primul său sezon.
- Da, domnule. Din 1957 până în 1961, a jucat 127 de meciuri cu "Nerazzurri", marcând de 77 de ori. În Serie A, a jucat în 113 meciuri și a marcat 68 de goluri pentru Internazionale, fiind și căpitanul clubului.