Pe 1 iulie 2018, O'Reilly a fost tranzacționat la St. Louis Blues în schimbul lui Tage Thompson, Vladimír Sobotka, Patrik Berglund, un 2019
o alegere din prima rundă şi o alegere din a doua rundă din 2021. Deși O'Reilly a experimentat un sezon de vârf în carieră cu Blues, echipa a căzut pe ultimul loc în întreaga ligă până la 2 ianuarie, rezultând o schimbare de antrenor și portar. Pe măsură ce Blues s-au reîntors, O'Reilly s-a bucurat de un an de carieră în primul său an la St. Louis, obținând recorduri în asistențe și puncte și egalizând numărul de goluri din carieră. A fost invitat la al doilea meci All-Star al carierei sale, unde a înregistrat șapte puncte în două meciuri și a fost finalist pentru MVP All-Star Game, pierzând în cele din urmă premiul în favoarea lui Sidney Crosby.