Când Charles a urcat pe tronul Spaniei, posesiunile de peste mări ale Spaniei în Lumea Nouă erau bazate în Caraibe și pe Marea Spaniei și constau dintr-o populație indigenă în scădere rapidă, puține resurse de valoare pentru coroană și o populație spartă de coloniști spanioli. Situația s-a schimbat dramatic odată cu expediția lui Hernán Cortés, care, cu alianțe cu orașe-state ostile aztecilor și mii de războinici indigeni mexicani, a cucerit Imperiul Aztec
În 1521. Urmând modelul stabilit în Spania în timpul Reconquistei şi în Caraibe, primele colonii europene din America, cuceritorii au împărţit populaţia indigenă în proprietăţi private (encomiendas) şi le-au exploatat forţa de muncă. Mexicul central și mai târziu Imperiul Inca din Peru au dat Spaniei o vastă populație nouă de indigeni pentru a se converti la creștinism și a guverna ca vasali ai coroanei. Charles a înființat Consiliul Indiilor în 1524 pentru a supraveghea toate posesiunile de peste mări ale Castiliei. Charles a numit un vicereg în Mexic în 1535, limitând guvernarea regală a curții superioare, "Real Audiencia", și oficialii trezoreriei cu cel mai înalt oficial regal. După cucerirea Peruului, în 1542, Carol a numit şi el un vicereg. Ambii oficiali erau sub jurisdicția Consiliului Indiilor. Charles a promulgat Noile legi din 1542 pentru a limita puterea grupului cuceritor pentru a forma o aristocrație ereditară care ar putea contesta puterea coroanei.