Cain a ajuns în playoff pentru a doua oară în carieră, Giants câştigând NL West după ce au ratat playoff-ul în 2011. În meciul 1 din NL Division Series împotriva Cincinnati Reds pe 6 octombrie, el a permis trei runuri în cinci inninguri și a luat pierderea în timp ce Reds au învins Giants 5-2. În meciul 5 din 11 octombrie, a început meciul cu patru reprize fără gol; Cain a permis trei run-uri în reprize, în timp ce Giants au câștigat cu 6 la 4 pentru a avansa în runda următoare a play-off-urilor. În jocul 3 din NLCS
împotriva Cardinals pe 17 octombrie, Cain a permis trei runuri în inning și a fost acuzat de pierdere, deoarece Giants au pierdut 3-1. La 29 octombrie, în jocul 7, Cain a aruncat un inning de închidere și a câștigat victoria, Giants câștigând cu 9 la 0, marcând a doua oară în play-off-uri că Cain a câștigat un joc care a încheiat seria. În jocul 4 din World Series 2012 împotriva lui Tigers pe 28 octombrie, Cain a permis trei runuri în șapte inninguri, câștigând o decizie fără decizie, în timp ce Giants au câștigat 4-3 în 10 inninguri pentru a câștiga World Series pentru a doua oară în trei ani.