În martie 1968, Johnson a făcut anunțul său surpriză că nu va căuta realegerea, și Humphrey a lansat campania sa pentru președinție. Loyal politicii administrației Johnson cu privire la războiul din Vietnam, el a primit opoziție din partea multor membri ai propriului partid și a evitat alegerile primare pentru a se concentra pe câștigarea delegaților din statele non-primare la Convenția Democrată
- Da, domnule. Strategia sa de delegat a reuşit să obţină nominalizarea, şi a ales senatorul Edmund Muskie ca partener de campanie. În alegerile generale, el aproape a egalat numărul de voturi populare al lui Nixon, dar a pierdut votul electoral cu o marjă largă. După înfrângere, s-a întors în Senat și a servit din 1971 până la moartea sa în 1978.