În decembrie 2007, Witherspoon a început să lucreze cu Vince Vaughn, filmând comedia de sărbători Four Christmases, o poveste despre un cuplu care trebuie să-și petreacă ziua de Crăciun încercând să-și viziteze toți cei patru părinți divorțați. Filmul a fost lansat pe 17 noiembrie 2008. În ciuda criticilor, filmul a devenit un succes la box office, câștigând peste 120 de milioane de dolari pe plan intern și 157 de milioane de dolari în întreaga lume. În 2009, Witherspoon a interpretat-o pe Susan Murphy, personajul principal în filmul animat al DreamWorks Monsters vs. Aliens, lansat în martie 2009, devenind cel mai mare hit al ei la acea vreme.
Noiembrie 2008