Un eveniment major în colonizarea spaniolă timpurie, care până în prezent a produs rezultate mizerabile, a fost cucerirea spaniolă a imperiului aztec (1519-1521). A fost condusă de Hernán Cortés și a fost posibilă prin asigurarea alianțelor indigene cu dușmanii aztecilor, mobilizând mii de războinici împotriva aztecilor din motive politice proprii. Capitala aztecilor, Tenochtitlan, a devenit Mexico City, principalul oraş al "Noii Spanie". Se estimează că peste 240.000 de azteci au murit în timpul asediului Tenochtitlanului
, 100.000 în luptă, în timp ce 500 <unk> 1.000 de spanioli angajați în cucerire au murit. Cealaltă mare cucerire a fost a imperiului incaş (1531-1535), condus de Francisco Pizarro.