Scrie o continuare pentru acest paragraf - De Silvestro a concurat cu normă întreagă în IndyCar Series pentru HVM Racing pentru sezonul 2010. La 22 mai 2010, ea s-a calificat pe poziția a 22-a pentru Indianapolis 500.
- Da, domnule. A terminat cursa pe poziția a 14-a și a câștigat titlul de începătoare a anului la Indianapolis 500. Ea a suferit arsuri la mâna dreaptă după un accident de foc la Firestone 550 la Texas Motor Speedway pe 5 iunie 2010. Echipa ei a criticat puternic oficialii de securitate IndyCar Series pentru răspunsul lor la acel accident. Pentru sezon, de Silvestro a început 17 curse, a terminat zece și a înregistrat două top 10, cu cel mai bun rezultat de opt la Mid-Ohio. Ea a terminat pe locul 19 în clasamentul general al seriei și a fost a doua după Alex Lloyd pentru premiile de începător al anului.