Cea mai veche referire cunoscută la imunitate a fost în timpul ciumei din Atena în 430 î.e.n. Thucydides a observat că oamenii care s-au recuperat de la o boală anterioară au putut să îngrijească bolnavii fără a contracta boala a doua oară. În secolul al XVIII-lea, Pierre-Louis Moreau de Maupertuis a făcut experimente cu venin de scorpion și a observat că anumiți câini și șoareci erau imuni la acest venin. În secolul al X-lea, medicul persan al-Razi (cunoscut și sub numele de Rhazes) a scris prima teorie înregistrată a imunității imunizate, notând că un mic grup de supraviețuitori ai acesteia pot fi protejați de boli viitoare. Deși el a făcut o referire importantă la imunitate în termeni de "imunitate exagerată" în timpul ciumei din Atena în 430 î.e.n.
430 î.Hr.