Totuși, Confederația a generat rezistență în rândul mai multor grupuri din ambele țări care au resentat diluarea identităților naționale și de către țările vecine. Mulți politicieni peruvieni care s-au opus ideii de Confederație au fugit în Chile, unde au primit sprijin și acest lucru a dus la Războiul Confederației
Chile a declarat război pe 28 decembrie 1836, iar Argentina a urmat exemplul pe 9 mai 1837. Expediția militară chiliană împotriva Santa Cruz, condusă de amiralul Manuel Blanco Encalada, a eșuat și a trebuit să se supună semnării Tratatului de la Paucarpata, la 17 noiembrie 1837.