Creatorul seriei, Paul Scheuring, descrie al doilea sezon ca fiind "The Fugitive times eight" și îl compară cu "a doua jumătate a The Great Escape". Fugarii se despart și călătoresc în locații din întreaga țară, cu autoritățile aproape în spatele lor, pe măsură ce fiecare își urmărește obiectivele individuale. Brad Bellick este concediat din închisoarea în care a lucrat ca gardian principal și urmărește el însuși pe deținuți pentru banii de recompensă. Mai mulți dintre fugari se reunesc în căutarea unui depozit mare de bani îngropat cu mult timp în urmă de un alt deținut din Fox River, Charles Westmoreland. Agentul federal Alexander Mahone este însărcinat să urmărească și să captureze cei opt fugari, dar se dezvăluie că lucrează pentru The Company, care vrea toți cei opt oameni morți.
Jumătate