Conan Doyle a spus în mod repetat că Holmes a fost inspirat de figura reală a lui Joseph Bell, un chirurg de la Infirmeria Regală din Edinburgh, pe care Conan Doyle l-a întâlnit în 1877 și a lucrat pentru el ca funcționar. Ca și Holmes, Bell a fost remarcat pentru că a tras concluzii largi din observații minuțioase. Cu toate acestea, el i-a scris mai târziu lui Conan Doyle: "Tu ești Sherlock Holmes și bine știi asta". Sir Henry Littlejohn, președintele jurisprudenței medicale de la Universitatea din Edinburgh Medical School, este, de asemenea, citat ca o inspirație pentru Holmes. Littlejohn, care a fost și chirurg de poliție și ofițer medical de sănătate în Edinburgh, i-a oferit lui Conan Doyle o legătură între investigația medicală și detectarea crimei. Alte teorii au fost propuse, cum ar fi Maximilien Heller, de autorul francez Henry Cauvain.
să tragă concluzii generale din observații minuțioase