Pentru a începe sezonul 2008, al doilea ei cu Andretti Green Racing, Patrick a înscris cel mai bun rezultat al carierei ei la Homestead, locul şase. A urmat-o cu un alt top zece, obținând locul al zecelea la St. Petersburg. La Indy Japan 300 de la Twin Ring Motegi pe 20 aprilie, Patrick s-a mutat în fața terenului cu trei ture rămase după ce liderii anteriori au fost forțați să facă opriri la boxe pentru combustibil și a deținut prima poziție pentru a-și asigura prima victorie IndyCar. Aceasta a făcut-o prima femeie care a câștigat un eveniment de curse de mașini cu roți deschise sanctionat de nivel superior. La a patra rundă a sezonului de la Kansas Speedway, Patrick a terminat pe locul 19 după o defecțiune a capului. După calificarea a cincea pentru Indianapolis 500
S-a retras din cursă mai devreme după o coliziune cu Ryan Briscoe în pit lane. După aceea, Patrick a terminat în primele zece în cinci din următoarele șase curse ale sezonului. La Mid-Ohio Sports Car Course, un incident cu Milka Duno în practică s-a transformat într-o confruntare înainte de a pleca. Ea a încheiat sezonul cu alte trei top-zece, cu cea mai bună poziție de a cincea la Infineon Raceway. Patrick a terminat al șaselea în clasamentul final cu 379 de puncte, cel mai bine clasat american în cursul sezonului.