Higuaín și-a început cariera la clubul argentinian River Plate, înainte de a fi transferat la Real Madrid în ianuarie 2007 pentru 12 milioane de euro. Timpul petrecut în Spania l-a văzut câștigând mai multe premii naționale, inclusiv trei titluri La Liga, și a marcat 107 goluri în 190 de apariții în campionat. El s-a alăturat echipei italiene Napoli pentru 40 de milioane de euro în iulie 2013, unde a câștigat Coppa Italia în primul său sezon. În sezonul 2015-16
, a marcat 36 de goluri în campionat, câștigând titlul "Capocannoniere" și egalizând recordul de 87 de ani al lui Gino Rossetti pentru goluri într-un sezon de top italian. Ca urmare a exploatelor sale în Napoli, campionii italieni Juventus l-au semnat pentru 90 de milioane de euro în 2016, devenind unul dintre cele mai mari transferuri de fotbal din toate timpurile și cel mai mare transfer pentru un club italian. A câștigat dublu național în primele două sezoane cu Juventus, ajungând, de asemenea, în finala Ligii Campionilor din 2017 cu clubul. În 2018, a fost împrumutat la Milan, iar mai târziu la echipa engleză Chelsea în ianuarie 2019, unde a câștigat UEFA Europa League, înainte de a reveni la Juventus în vara acelui an, adăugând un alt titlu Serie A la trofeele sale în sezonul următor.