Falcao și-a început cariera profesională în Divizia a doua columbiană la vârsta de 13 ani la Lanceros Boyacá, înainte de a se muta la clubul argentinian River Plate, unde a jucat cu academia lor de tineret din 2001 până în 2005 și mai târziu a câștigat turneul Clausura 2007-08. În 2009, s-a alăturat clubului portughez Porto, unde a câștigat mai multe trofee, inclusiv Europa League și Primeira Liga dublu în 2011. Falcao a devenit cel mai mare marcator al lor din toate timpurile în competițiile internaționale de club și a stabilit recordul pentru cele mai multe goluri (17) într-o campanie europeană. El a devenit, de asemenea, primul columbian care a primit premiul Portugaliei Ballon de Aur. În august 2011, Falcao a fost transferat la Atlético Madrid pentru un club record de 40 de milioane de euro, ducându-i la Europa League și Super Cup.
victorii în 2012. Falcao a terminat ca marcator de top pentru al doilea an consecutiv și a devenit primul jucător care a câștigat titluri consecutive de Europa League cu două echipe. El a fost numit în FIFA FIFPro World XI în 2012 și a terminat pe locul cinci pentru FIFA Ballon d'Or 2012.