După ce a condus o anchetă foarte publică asupra crimei organizate la începutul anilor 1950, el a căutat de două ori nominalizarea partidului său la președinția Statelor Unite. În 1956, a fost ales de către Convenţia Naţională Democrată
să fie partenerul candidatului prezidenţial Adlai Stevenson. El a deținut încă locul său în Senatul SUA după ce biletul Stevenson-Kefauver a pierdut în fața biletului Eisenhower-Nixon. Kefauver a fost numit președinte al subcomitetului antitrust și monopol al Senatului SUA în 1957 și a servit ca președinte până la moartea sa.