În sezonul 2010 Patrick s-a întors să piloteze cu noul Andretti Autosport în IndyCar Series, precum și un program limitat cu JR Motorsports în NASCAR Nationwide Series (acum Xfinity Series). Ca și în anul precedent, sezonul ei a început prost, deoarece a reușit doar să obțină locul 15 la inauguralele São Paulo Indy 300, după ce a filtrat în condiții meteorologice nefavorabile. Cu toate acestea, în a doua rundă a sezonului, Grand Prix-ul Honda din St. Petersburg, Patrick a făcut prima sa apariție în top în locul al șaptelea. La Indianapolis 500
, s-a calificat pe locul 23 în carieră; în cursă, Patrick s-a luptat cu mașina ei în drum spre a șasea poziție. Firestone 550 la Texas Motor Speedway o săptămână mai târziu a fost cea mai bună performanță a ei din sezon, care a văzut-o în frunte un tur și a terminat pe locul doi. La Grand Prix-ul Indy de la Sonoma, Patrick a stabilit un nou record pentru cele mai multe curse consecutive care au avut loc la final, cu evenimentul ei al 29-lea care a trecut fără a reuși să termine. Ea și-a încheiat sezonul egalizând cel mai bun rezultat al sezonului în cursa finală IndyCar la Homestead-Miami Speedway, ceea ce i-a permis să termine pe locul zece în clasamentul piloților cu 367 de puncte.