În 2003, Barbour a devenit al doilea guvernator republican al Mississippi-ului de la Reconstrucţie când l-a învins pe guvernatorul democrat Ronnie Musgrove. În calitate de guvernator, el a supravegheat răspunsurile statului său la uraganul Katrina și deversarea de petrol Deepwater Horizon 2010
, cele mai devastatoare dezastre de mediu din stat, de la inundaţiile din 1927 ale râului Mississippi. Barbour era așteptat să fie candidat la președinție în 2012, dar a anunțat că nu va candida în aprilie 2011.