În 58 î.Hr., Cleopatra a însoțit probabil tatăl ei, Ptolemeu al XII-lea Auletes, în timpul exilului său la Roma după o revoltă în Egipt (un stat client roman), permițându-i fiicei sale Berenice al IV-lea să pretindă tronul. Berenice a fost ucisă în 55 î.Hr., când Ptolemeu s-a întors în Egipt cu ajutorul militar roman. Când el a murit în 51 î.Hr., a început domnia comună a Cleopatrei și a fratelui ei, Ptolemeu al XIII-lea, dar o dispută între ei a dus la un război civil deschis. După ce a pierdut bătălia de la Pharsalus din 48 î.Hr. în Grecia împotriva rivalului său Iulius Cezar (un dictator și consul roman) în Războiul Civil al lui Cezar, omul de stat roman Pompei a fugit în Egipt. Pompei fusese un aliat politic al lui Ptolemeu al XII-lea, dar Ptolemeu al XIII-lea, la îndemnul eunucilor de la curte, l-a pus în ambuscadă şi l-a ucis înainte ca Cezar să ajungă şi să ocupe Alexandria. Cezar a încercat apoi să-i reconcilieze pe fraţii lui Ptolemeu rivali, dar principalul consilier al lui Ptolemeu, Potheinos, a considerat că termenii lui Cezar erau în favoarea Cleopatrei, aşa că forţele sale au asediat-o pe ea şi pe Cezar la palat
- Da, domnule. La scurt timp după ce asediul a fost ridicat de întăriri, Ptolemeu al XIII-lea a murit în bătălia de la Nil din 47 î.Hr.; sora vitregă a Cleopatrei, Arsinoe a IV-a, a fost în cele din urmă exilată la Efes pentru rolul ei în efectuarea asediului. Cezar i-a declarat pe Cleopatra și pe fratele ei, Ptolemeu al XIV-lea, conducători comuni, dar a menținut o relație privată cu Cleopatra, care a produs un fiu, Caesarion. Cleopatra a călătorit la Roma ca regină clientă în 46 și 44 î.Hr., unde a stat la vila lui Cezar. După asasinarea lui Cezar și (pe ordinele ei) a lui Ptolemeu al XIV-lea în 44 î.Hr., ea l-a numit pe Cezarion co-conducător.