Aos 16 anos, Armstrong comezou a competir como triatleta e foi campión nacional de triatlón en 1989 e 1990. En 1992, comezou a súa carreira como ciclista profesional co equipo Motorola. Tivo éxito entre 1993 e 1996 co Campionato do Mundo en 1993
, a Clásica de San Sebastián en 1995, o Tour DuPont en 1995 e 1996, e un puñado de vitorias de etapa en Europa, incluíndo a etapa 8 do Tour de Francia de 1993 e a etapa 18 do Tour de Francia de 1995. En 1996, foi diagnosticado cun cancro testicular metastático potencialmente mortal. Despois da súa recuperación, fundou a Fundación Lance Armstrong (agora a Fundación Livestrong) para axudar a outros sobreviventes do cancro.