Andy Murray comezou a súa tempada de 2016 xogando na Hopman Cup
, apareando con Heather Watson de novo. Con todo, terminaron segundo no seu grupo. Murray xogou o seu primeiro torneo competitivo de 2016 no Aberto de Australia, onde pretendía gañar o seu primeiro título despois de catro segundos lugares. Chegou á súa quinta final do Aberto de Australia, pero perdeu na final ante un Novak Djokovic en forma en sets consecutivos. Converteuse no segundo home da era Open (despois de Ivan Lendl) en perder cinco finais de Grand Slam nun mesmo evento, e o único en non gañar o título. Murray xogou na Copa Davis derrotando a Taro Daniel en sete e a Kei Nishikori en cinco sets. Murray competiu no Indian Wells Masters e Miami Open, pero sufriu derrotas na terceira rolda de cada evento a Federico Delbonis e Grigor Dimitrov, respectivamente. Murray comezou a súa tempada en terra batida no Monte-Carlo Rolex Masters perdendo ante o eventual campión Rafael Nadal nas semifinais a pesar de gañar o primeiro set. Murray xogou no Mutua Madrid Open como o 2o cabeza de serie e o campión defensor, pero unha vez máis perdeu contra o número 1 Djokovic en tres sets na final. Conseguiu o seu primeiro título da tempada no Rome Masters, gañando a súa primeira vitoria sobre Djokovic en terra batida, cando derrotou ao serbio na final. Murray entón pasou ao Aberto de Francia, onde se converteu no primeiro xogador británico masculino desde Bunny Austin en 1937, para chegar a unha final do Aberto de Francia. Non foi capaz de gañar a súa primeira final do Aberto de Francia, perdendo ante Djokovic en catro sets.