Núñez foi chamado para as maiores por primeira vez o 19 de agosto de 2010 despois de que Lance Berkman fora colocado na lista de inhabilitados de 15 días. Núñez debutou o mesmo día, substituíndo a Jeter na sétima entrada e fallando na súa única aparición no prato. Núñez recibiu tempo de xogo como substituto de Jeter e do entón lesionado Alex Rodríguez. O 21 de agosto, Núñez rexistrou o seu primeiro hit da liga maior, un RBI sinxelo no campo dereito. Núñez bateu o seu primeiro home run contra os Chicago White Sox o 28 de agosto de 2010. Tamén roubou a primeira base da súa carreira o mesmo día. En 30 partidos para os Yankees, Núñez bateu.280, cun home run, sete RBIs, e marcou 12 corridas. Cando Mark Teixeira sufriu unha lesión durante o 2010 American League Championship Series
, os Yankees substituírono na súa lista de postemporada con Núñez. Despois da tempada, "Baseball America" clasificouno como o oitavo mellor prospecto na organización dos Yankees, ao mesmo tempo que o nomeou como o "Mellor Defensivo Infielder" e o "Mellor Brazo Infield" na organización dos Yankees.