A comunidade xudía en Mantua creceu en importancia baixo o goberno dos Gonzaga; os documentos datan a súa presenza polo menos do século XII. A principios do século XVII, supostamente contaban con máis de 2.000 individuos e representaban case o 7,5% da poboación de Mantua. En 1612, baixo a presión do papado, o duque Vincenzo I Gonzaga impuso a segregación do gueto. A área composta por rúas agora chamadas Dottrina Cristiana, Pomponazzo, Calvi, Spagnoli e Giustiziati estaba rodeada por catro portas que estaban pechadas do anoitecer ao amencer. A situación dos xudeus en Mantua empeorou en 1629-1630 durante o asedio e posterior saqueo de Mantua durante a Guerra de Sucesión de Mantua.
Mantua foi saqueada durante tres días en xullo de 1630 por tropas mercenarias de Landsknecht lideradas polo conde Aldringen e Gallas que loitaron por Fernando II, emperador do Sacro Imperio Romano Xermánico.