Escriba unha continuación para este parágrafo - Coroado rei en Alemaña, Carlos colou o lado do papa León X e declarou a Martin Luther un forajido na Dieta de Worms (1521). O mesmo ano, Francisco I de Francia, rodeado polas posesións dos Habsburgo, comezou un conflito en Lombardía que durou ata a batalla de Pavia (1525), que levou ao encarceramento temporal do rei francés. O asunto protestante reapareceu en 1527 cando Roma foi saqueada por un exército de soldados amotinados de Carlos, en gran parte de fe luterana. Despois de que as súas forzas abandonaran os Estados Papais, Carlos V defendeu Viena
dos turcos e obtivo a coroación como rei en Italia polo papa Clemente VII. En 1535, anexionou o vacante Ducado de Milán e capturou Túnez. Con todo, a perda de Buda durante a loita por Hungría e a expedición de Arxelia a comezos da década de 1540 frustrou as súas políticas anti-otomanas. Mentres tanto, Carlos V chegou a un acordo co papa Paulo III para a organización do Concilio de Trento (1545). A negativa da liga luterana de Schmalkaldic a recoñecer a validez do consello levou a unha guerra, gañada por Carlos V co encarceramento dos príncipes protestantes. Con todo, Henrique II de Francia ofreceu novo apoio á causa luterana e fortaleceu unha estreita alianza co sultán Suleiman o Magnífico, o gobernante do Imperio otomán desde 1520.