A W220 non foi o primeiro modelo en presentar o novo tema de deseño da compañía para a próxima xeración de Mercedes-Benz. Este honor foi dado ao W168 A-Class cando se lanzou en 1997. O novo S-Class incorporou as novas pistas de estilo introducidas por primeira vez no Mk I A-Class o ano anterior (por exemplo, o panel de instrumentos levou os novos detalles de estilo vistos por primeira vez no A-Class), cun foco renovado na elegancia e estilo nunha forma máis redonda en comparación co W140 anterior. A pesar de ser o W220 S-Class máis pequeno, o W220 S-Class ofreceu máis espazo interior que o W140. Como a súa predecesora, o W220 non foi o primeiro modelo producido en América do Norte a incorporar moitas novidades como o sistema de control de entrada de aire, un sistema de transmisión por aire, un sistema de control de transmisión portais e un sistema de transmisión portais, un sistema de transmisión portais e un sistema de transmisión portais de aire, o sistema de control de tracción foi introducido en 2003 como o novo sistema
485.000 unidades