Escriba unha continuación para este parágrafo - A familiaridade co elemento eslavo na zona levou a dous irmáns de Tesalónica, os santos Cirilo e Metodio, a ser escollidos para converter aos eslavos ao cristianismo. Despois das campañas de Basilio II, toda Macedonia volveu ao estado bizantino. Despois da Cuarta Cruzada (1203-1204), un reino cruzado de curta duración, o Reino de Tesalónica, foi establecido na rexión. Foi sometido polo cofundador do despotado grego de Epiro, Teodoro Comneno Doukas en 1224, cando a Macedonia grega e a cidade de Tesalónica estaban no corazón do efémero Imperio de Tesalónica. Volvendo ao Imperio Bizantino restaurado pouco despois, a Macedonia grega permaneceu en mans bizantinas ata a década de 1340, cando toda Macedonia (excepto Tesalónica e posiblemente Veria) foi conquistada polo gobernante serbio Stefan Dušan. Despois da batalla de Maritsa
(1371), o dominio bizantino foi restablecido nas rexións orientais, incluíndo Serres. Durante a década de 1380, a rexión foi gradualmente conquistada polos otománs que avanzaban, con Serres resistindo ata 1383, e Tesalónica ata 1387. Despois dun breve intervalo bizantino en 1403-1430 (durante os últimos sete anos nos que a cidade foi entregada aos venecianos), Tesalónica e os seus arredores inmediatos volveron aos otománs.