Os pilotos de Duesenberg continuaron mellorando o seu rendemento e dominaron as carreiras anuais de 500 millas de Indianápolis nos anos 1920. En 1920 Tommy Milton e Jimmy Murphy gañaron o terceiro e cuarto lugares nos pilotos de Duesenberg nas 500 Millas de Indianápolis dese ano. O campo para a carreira en 1921 incluíu oito coches de carreiras construídos por Duesenberg. O coche do equipo de Duesenberg, conducido por Roscoe Sarles, terminou en segundo lugar. Os coches de carreiras construídos por Duesenberg ocuparon oito dos dez primeiros lugares na carreira de 500 millas de Indianápolis en 1922, incluíndo o coche gañador, pilotado por Murphy, e o segundo clasificado, pilotado polo novato Harry Hartz. As 500 Millas de Indianápolis en 1923
foi un punto baixo para o equipo de Duesenberg. Wade Morton, o piloto do equipo Duesenberg, comezou vinte e catro no campo, pero terminou en décimo lugar. Os pilotos construídos por Duesenberg gañaron tres das catro carreiras de 500 millas de Indianápolis entre 1924 e 1927. O piloto Lora L. Corum e o piloto de relevo Joe Boyer gañaron a carreira en 1924; o piloto Pete DePaolo e o piloto de relevo Norman Batten gañaron a carreira en 1925; e George Sanders gañou a carreira en 1927 nun coche construído por Duesenberg propiedade de Bill White. Conducindo un coche de Duesenberg en 1925, DePaolo converteuse no primeiro gañador das 500 millas de Indianápolis a ter unha media de máis de 800 km/h. Na carreira de 1926 DePaulo terminou en quinto lugar nunha carreira curta por choiva, mentres que o outro coche do equipo Duesenberg, dirixido polo piloto novato Ben Jones, experimentou problemas mecánicos e caeu antes do final da carreira. O equipo de Duesenberg continuou colocándose entre os dez primeiros nas carreiras de 500 millas de Indianápolis de 1928 e 1929. Na carreira de 1928, Fred Frame conduciu un piloto de Duesenberg a un oitavo lugar, mentres que Jimmy Gleason conduciu un coche do equipo de Duesenberg a un décimo quinto lugar. Na carreira de 1929 os resultados do equipo melloraron con Gleason ocupando o terceiro e Freddy Winnai terminando no quinto lugar.