Grant decidiu desembarcar tropas no lado do Mississippi do río abaixo de Vicksburg en abril. Despois de derrotar a resistencia confederada nas batallas de Port Gibson
Raymond, os soldados de Grant avanzaron contra Jackson, Mississippi, e capturaron a cidade dun exército confederado reunido para apoiar Vicksburg. Os defensores confederados de Vicksburg moveranse ao leste da cidade, pero foron derrotados na batalla de Champion Hill o 16 de maio. O 18 de maio, os homes de Grant chegaron a Vicksburg. Os ataques frontais contra a cidade os días 19 e 22 de maio fracasaron con perdas significativas, e a cidade foi sitiada. O asedio de Vicksburg continuou ata que os defensores confederados se renderon o 4 de xullo. Despois da rendición de Vicksburg, a guarnición confederada de Port Hudson, Luisiana, seguiu o seu exemplo, dando á Unión o control total do río Mississippi.