No século XVI, durante o período da conquista española de Guatemala, a beira do lago foi escenario dunha batalla na que os españois e os seus aliados kaqchikel derrotaron aos Tz'utujils. Despois da conquista española de Guatemala
, os franciscanos estableceron unha igrexa e un mosteiro en Panajachel pouco despois, e utilizaron a cidade como un centro para converter aos indíxenas da rexión á fe católica romana. A fachada orixinal da igrexa aínda permanece, e é considerada unha das xoias do estilo colonial en Guatemala.