No século XIII e XIV, Macedonia foi disputada polo Imperio Bizantino, o Despotado de Epiro, os gobernantes de Tesalia e o Imperio búlgaro, pero o frecuente cambio de fronteiras non provocou grandes cambios na poboación. En 1338, foi conquistada polo Imperio Serbio, pero despois da Batalla de Maritsa
En 1371, a maioría dos señores serbios de Macedonia recoñeceron a soberanía otomana. Despois da conquista de Skopje polos turcos otománs en 1392, a maior parte de Macedonia foi incorporada formalmente ao Imperio otomán.