Unha década máis tarde, na Guerra México-Estados Unidos (1846-1848), os Marines fixeron o seu famoso asalto ao Palacio de Chapultepec, que dominaba a Cidade de México, a súa primeira gran expedición. Dado que marchar cara a Cidade de México sería unha longa e quizais imposible aventura, unha forza combinada (que contén uns 200 marines) baixo o xeneral Winfield Scott fixo un desembarco
Sur de Veracruz o 9 de marzo de 1847 e capturou a cidade o 29 de marzo. Desde alí, abriron o seu camiño cara a Cidade de México e iniciaron o seu asalto o 13 de setembro. Os Marines tiveron a tarefa de limpar o Castelo de Chapultepec, os "Salóns de Montezuma", onde cortaron as cores mexicanas e levantaron a Bandeira dos Estados Unidos. A alta taxa de mortalidade entre oficiais e suboficiais é conmemorada nas "raias de sangue" do uniforme, así como na liña "From the Halls of Montezuma" no Himno dos Marines. Os marines foron posteriormente colocados de guardia no palacio e o capitán Jacob Zeilin, un futuro comandante, foi nomeado gobernador militar. Os Marines tamén serviron como parte do bloqueo da Armada de México que impidiu con éxito que as armas e municións estranxeiras chegasen ás forzas mexicanas, e como parte do Batallón de California baixo o comandante Archibald H. Gillespie; os enfrontamentos incluíron as batallas de Monterey, Los Angeles, Dominguez Rancho, San Pasqual, Río San Gabriel, La Mesa e 2nd Tabasco. Outras batallas incluíron a 1a, 2a e 3a Tuxpan, capturando La Paz, defendendo La Paz, Mulege e capturando e defendendo San José del Cabo.