En abril de 1862, na batalla de Shiloh no oeste de Tennessee, Holtzclaw foi ferido gravemente no pulmón dereito durante o primeiro día de loita. Inicialmente pensábase que fora ferido mortalmente, pero fixo unha recuperación sorprendente e volveu ás súas funcións despois de só noventa días. Foi ascendido a coronel e serviu durante un tempo en Montgomery. En 1863, foi ferido de novo, esta vez cando foi arrojado do seu cabalo durante a batalla de Chickamauga no norte de Xeorxia. Con todo, a lesión non foi tan grave como para forzalo a saír do campo. En novembro de 1863, asumiu o mando dunha brigada na División de Stewart no Segundo Cuerpo do Exército de Tennessee e dirixiuno durante a Campaña de Chattanooga, incluíndo a Batalla de Lookout Mountain
- Non. Durante un tempo, liderou temporalmente a brigada de Henry Clayton.