En 1500, Luís XII, despois de chegar a un acordo con Fernando II de Aragón para dividir Nápoles, marchou cara ao sur desde Milán. En 1502, as forzas combinadas francesas e aragonesas tomaron o control do Reino; os desacordos sobre os termos da partición levaron a unha guerra entre Luís e Fernando. En 1503, Luís, derrotado na batalla de Cerignola
e Batalla de Garigliano, foi forzado a retirarse de Nápoles, que quedou baixo o control do virrei español, Ramón de Cardona. As forzas francesas baixo o mando de Gastón de Foix infligieron unha esmagadora derrota a un exército español na batalla de Rávena en 1512, pero Foix foi morto durante a batalla, e os franceses foron forzados a retirarse de Italia por unha invasión de Milán polos suízos, que restableceron a Maximiliano Sforza no trono ducal. A Santa Liga, deixada vitoriosa, caeu sobre o tema de dividir o botín, e en 1513 Venecia aliouse con Francia, acordando dividir a Lombardía entre eles.