En 1499, Luís XII de Francia lanzou a Segunda Guerra Italiana, invadindo a Lombardía e tomando o Ducado de Milán. Logo chegou a un acordo con Fernando I de España para dividir Nápoles. En 1502, as forzas combinadas francesas e españolas tomaron o control do Reino; os desacordos sobre os termos da partición levaron a unha guerra entre Luís e Fernando. En 1503, Luís, derrotado na batalla de Cerignola
e Batalla de Garigliano, foi forzado a retirarse de Nápoles, que quedou baixo o control do virrei español, Gonzalo Fernández de Córdoba. Mentres tanto, o papa Alexandre VI intentou esculpir un estado Borgia da Romagna a través dos esforzos de Cesare Borgia.