En 2005, levou aos White Sox ao seu primeiro pennant da Liga Americana.
desde 1959, e a súa primeira vitoria nas Series Mundiais desde 1917 con 4 derrotas sobre os Houston Astros. Guillén afirmou que podería retirarse despois da tempada de 2005 se os White Sox gañasen a Serie Mundial, pero no desfile que celebraba os Campións do Mundo recibiu ovacións dos fans cando anunciou que volvería a xestionar a próxima tempada. Os White Sox adquiriu a opción de 2006 no seu contrato, engadiu dous anos máis e incluíu unha opción para a tempada 2009. En novembro, Guillén foi elixido Xestor do Ano da Liga Americana 2005 pola Asociación de Escritores de Béisbol de América.