En xaneiro de 2011, Mattek-Sands logrou a maior vitoria da súa carreira ao derrotar á número 7 do mundo, Francesca Schiavone. Mattek-Sands máis tarde uniuse a John Isner para os Estados Unidos e chegou á final da Copa Hopman.
, derrotando ao equipo belga de Justine Henin e Ruben Bemelmans.