Un antigo "municipio" romano, a cidade foi o centro comercial e industrial máis importante da zona durante séculos. Despois da caída do Imperio Romano, Casale converteuse nun municipio libre e, nos séculos XV e principios do XVI, foi a capital da Casa dos Paleólogos. Despois, en 1536, a cidade pasou aos Gonzagas que a fortificaron cunha gran cidadela. No século XVII, Casale estivo fortemente involucrado na Guerra de Sucesión de Mantua.
e asediada por tropas francesas e españolas. Durante as guerras de unificación italiana, a cidade foi un baluarte defensivo contra o Imperio austríaco.