As primeiras rondas da tempada resultaron difíciles para Coulthard; na primeira ronda en Australia, retirou-se por problemas de motor, e terminou segundo en Brasil
, antes de ser descalificado como os extremos da á dianteira do seu coche 7mm máis baixo que os 50mm requiridos por riba do plano de referencia. Coulthard superou estes contratiempos e terminou no podio nas cinco carreiras seguintes, que incluíron vitorias en Gran Bretaña e Mónaco. En xuño, Coulthard asinou unha prórroga do seu contrato, confirmando que permanecería en McLaren para 2001. Un final sen puntos en Canadá, seguido da vitoria en Francia, unha vitoria que máis tarde describiu como a máis memorable da súa carreira, que tamén foi a única vitoria de McLaren no circuíto de Magny-Cours. Un hat-trick de podios seguiu nas seguintes tres rondas e asegurou un cuarto lugar en Bélxica. Coulthard estivo involucrado nun choque de varios coches na primeira volta en Italia. Isto sería marcado pola puntuación nas últimas tres rondas, incluíndo podios en Xapón e Malasia. Coulthard terminou terceiro no Campionato de Pilotos, con 73 puntos, e McLaren terminou segundo no Campionato de Construtores. Polo seu esforzo durante a tempada, Coulthard foi galardoado co seu segundo Trofeo Memorial Hawthorn.