Patterson foi comisariado como maior xeral de voluntarios no estallido da guerra mexicano-americana e comandou a 2a División, Exército de Ocupación, durante a expedición de Tampico. Foi considerado para o mando da expedición a Veracruz que finalmente foi para Winfield Scott. Con todo, foi colocado ao mando da División de Voluntarios da expedición e viu acción durante o asedio de Veracruz.
e na batalla de Cerro Gordo, onde foi ferido. Liderou a persecución estadounidense do exército mexicano e foi o primeiro en entrar en Jalapa. Mentres o Exército dos Estados Unidos estaba estacionado en Jalapa, Patterson volveu aos Estados Unidos con outras unidades de voluntarios cuxo tempo de alistamento expirara. Entón retomou os seus intereses comerciais en Pensilvania, onde adquiriu 30 fábricas de algodón e fíxose bastante rico. Patterson converteuse nun dos maiores propietarios de fábricas nos Estados Unidos e estaba fortemente involucrado en refinerías de azucre e plantacións de algodón. De novo foi unha figura influente na política de Filadelfia.