O goberno (e a independencia) de Ayyubid chegou ao seu fin coa invasión mongola de Siria en 1260, na que os mongóis liderados por Kitbuqa entraron na cidade o 1 de marzo de 1260, xunto co rei de Armenia, Hethum I, e o príncipe de Antioquía, Bohemond VI; polo tanto, os cidadáns de Damasco viron por primeira vez en seis séculos tres potentados cristiáns cabalgar en triunfo polas súas rúas. Con todo, despois da derrota mongol en Ain Jalut
O 3 de setembro de 1260, Damasco foi capturada cinco días despois e converteuse na capital provincial do Sultanato Mameluco, gobernado desde Exipto, despois da retirada mongol. Despois da súa vitoria na Batalla de Wadi al-Khaznadar, os mongois liderados por Ghazan sitiaron a cidade durante dez días, que se rendeu entre o 30 de decembro de 1299 e o 6 de xaneiro de 1300, aínda que a súa Cidadela resistiu. Ghazan retirouse coa maior parte das súas forzas en febreiro, probablemente porque os cabalos mongois necesitaban forraxe, e deixou atrás uns 10.000 cabaleiros baixo o xeneral mongol Mulay. Arredor de marzo de 1300, Mulay volveu cos seus cabaleiros a Damasco, logo seguiu a Ghazan de volta a través do Éufrates. En maio de 1300, os mamelucos regresaron de Exipto e recuperaron toda a área sen unha batalla. En abril de 1303, os mamelucos conseguiron derrotar ao exército mongol liderado por Kutlushah e Mulay xunto cos seus aliados armenios na Batalla de Marj al-Saffar, para poñer fin ás invasións mongolas do Levante. Máis tarde, a Peste Negra de 1348-1349 matou a metade da poboación da cidade.