2008年8月29日,マケインはアラスカ州知事サラ・ペイリンを 副大統領候補に意外に選んだと発表しました. マケインは,女性を副大統領に選出した,米国主要政党の大統領候補で2人目 (ジェラルディン・フェラーロを選んだウォルター・モンデールに次いで) であり,共和党で初めて女性を副大統領に選出した. 2008年9月3日,マケインとペイリンは2008年共和党全国大会で共和党の大統領および副大統領候補となった.
ミネソタ州セントポールで マケインは選挙後の全国的な世論調査で オバマを上回った パイリンの選出は 以前から彼を警戒していた 共和党の有権者に活力を与えました しかし,選挙運動の後に認められたように,パイリンの全国メディアへの展開はうまくいかず,特に独立党員や彼女の資格に懸念する他の有権者の間で,パイリンに対する有権者の反応はますます否定的になった.