Truman pidió a los miembros del gabinete de Roosevelt que permanecieran en sus puestos, diciéndoles que estaba abierto a sus consejos. Hizo hincapié en un principio central de su administración: él sería el que tomaría las decisiones, y ellos lo apoyarían. Durante la Segunda Guerra Mundial, con la inminente invasión de Japón, aprobó el calendario para lanzar dos bombas atómicas para evitar una costosa invasión del continente japonés. Las estimaciones militares para la invasión de Japón eran que podría tomar un año y resultar en 250.000 a 500.000 bajas estadounidenses. Los EE.UU. bombardearon Hiroshima el 6 de agosto, y Nagasaki tres días después, dejando 105.000 muertos. La Unión Soviética declaró la guerra a Japón el 9 de agosto e invadió Manchuria. Japón
acordaron rendirse al día siguiente. Truman dijo que atacar a Japón con bombas atómicas salvó muchas vidas en ambos lados. Con el final de la Segunda Guerra Mundial, Truman puso en práctica el Plan Marshall. Aparte de las primarias y la campaña en 1948, Truman se ocupó del bloqueo de Berlín, que se considera la primera gran crisis diplomática de la Guerra Fría. Durante su presidencia, los índices de aprobación de Truman habían caído significativamente del 80% a principios de 1945 al 30% a principios de 1947. Las elecciones intermedias de 1946 alarmaron a Truman cuando los republicanos ganaron el control de ambas cámaras del Congreso por primera vez desde la década de 1920. En 1947, Truman le dijo a su Secretario de Defensa James Forrestal que, excepto por la recompensa del servicio, había encontrado poca satisfacción en ser Presidente.