El primer vuelo espacial de Kelly fue como piloto del Transbordador Espacial Discovery durante la misión STS-103 en diciembre de 1999. Esta fue la tercera misión de mantenimiento al Telescopio Espacial Hubble, y duró poco menos de ocho días. El segundo vuelo espacial de Kelly fue como comandante de misión de STS-118, una misión de Transbordador Espacial de 12 días a la ISS en agosto de 2007. El tercer vuelo espacial de Kelly fue como miembro de la tripulación de la Expedición 25/26 en la ISS. Llegó a la ISS a bordo de Soyuz TMA-01M el 9 de octubre de 2010, y se desempeñó como ingeniero de vuelo hasta que asumió el mando de la estación el 25 de noviembre de 2010 al comienzo de la Expedición 26. La Expedición 26 terminó el 16 de marzo de 2011 con la salida de Soyuz TMA-01M. En noviembre de 2012, el cosmonauta ruso Korni Mikhail Kornichenko fue seleccionado para una misión de un año en el Telescopio Espacial Hubble, una misión de 12 días a la ISS en agosto de 2007. El tercer vu
9 de octubre de 2010