En el siglo XVI, durante el período de la conquista española de Guatemala, la orilla del lago fue el escenario de una batalla en la que los españoles y sus aliados Kaqchikel derrotaron a los Tz'utujils. Después de la conquista española de Guatemala
, los franciscanos establecieron una iglesia y un monasterio en Panajachel poco después, y utilizaron la ciudad como un centro para convertir a los indígenas de la región a la fe católica romana. La fachada original de la iglesia aún se mantiene, y es considerada una de las joyas del estilo colonial en Guatemala.