La primera misión de MSF fue a la capital nicaragüense, Managua, donde un terremoto de 1972
había destruido la mayor parte de la ciudad y matado entre 10.000 y 30.000 personas. La organización, hoy conocida por su respuesta rápida en una emergencia, llegó tres días después de que la Cruz Roja había establecido una misión de socorro. El 18 y 19 de septiembre de 1974, el huracán Fifi causó grandes inundaciones en Honduras y mató a miles de personas (las estimaciones varían), y MSF estableció su primera misión de socorro médico a largo plazo.