Una vez en el norte de África, el regimiento fue entrenado en Casablanca. El 29 de abril de 1944, el Regimiento había desembarcado en Italia y se trasladó a Córcega. El 22 de septiembre de 1944, el 65o Regimiento de Infantería desembarcó en Francia
y se comprometió a actuar en los Alpes Marítimos en Peira Cava. El 13 de diciembre de 1944, el 65o de Infantería, bajo el mando del Teniente Coronel Juan César Cordero Dávila, relevó al 2o Batallón del 442o Regimiento de Infantería, un Regimiento que estaba formado por japoneses estadounidenses bajo el mando del Coronel Virgil R. Miller, nativo de Puerto Rico. El 3er Batallón luchó y derrotó al 107o Regimiento de Infantería de la 34a División de Infantería de Alemania. Hubo 47 bajas de batalla, incluidos el soldado Sergio Sánchez-Sánchez y el sargento Ángel Martínez de la ciudad de Sabana Grande, que se convirtieron en los primeros dos puertorriqueños en morir en combate del 65o de Infantería como resultado de un asalto alemán a la Compañía "L". El 18 de marzo de 1945, el regimiento fue enviado al distrito de Mannheim y asignado a tareas de ocupación militar. Veintitrés (23) soldados del regimiento murieron en acción.