Después de que las elecciones de 2013 produjeron un resultado inconcluso, y después de negociaciones entre líderes del partido, el presidente Giorgio Napolitano le dio a Letta la tarea de formar un gobierno de unidad nacional compuesto por su propio PD, el centro-derecha Pueblo de la Libertad (PdL) y el centrista Elección Cívica, con el fin de mitigar las crisis económicas y sociales que envuelven a Italia como resultado de la Gran Recesión. Tras un acuerdo entre las partes, Letta renunció como subsecretario del PD y fue nombrado primer ministro de Italia el 28 de abril de 2013. Su gobierno trató de promover la recuperación económica asegurando un acuerdo de financiación de la Unión Europea para aliviar el desempleo juvenil, y también abolió la financiación estatal de los partidos políticos, algo visto como un momento decisivo para la política política italiana que durante años había dependido de fondos públicos. Letta también se enfrentó a las primeras etapas de la crisis migratoria europea, incluido el naufragio más mortal
en la historia reciente del mar Mediterráneo; en respuesta, Letta puso en marcha la Operación Mare Nostrum para patrullar las fronteras marítimas y rescatar a los migrantes.