Durante la Guerra México-Estados Unidos (1846-1848), Twiggs dirigió una brigada en el Ejército de Ocupación en las batallas de Palo Alto.
y Resaca de la Palma. Fue ascendido a general de brigada en 1846 y comandó una división en la Batalla de Monterrey. Se unió a la expedición de Winfield Scott, al mando de su 2da División de Regulares. Lideró la división en todas las batallas desde Veracruz hasta la Ciudad de México. Fue herido durante el asalto a Chapultepec. Después de la caída de la Ciudad de México, fue nombrado gobernador militar de Veracruz. El general de brigada Twiggs fue galardonado con una espada ceremonial por el Congreso el 2 de marzo de 1849. Fue miembro original del Club Azteca de 1847, una sociedad militar de oficiales que habían servido en la Guerra Mexicana.