La ciudad se hizo estratégicamente más importante durante la conquista Tudor de Irlanda y fue objeto de frecuentes ataques. Durante la Rebelión de O'Doherty en 1608 fue atacada por Sir Cahir O'Doherty, jefe irlandés de Inishowen, que quemó gran parte de la ciudad.
y mató al gobernador George Paulet. El soldado y estadista Sir Henry Docwra hizo esfuerzos enérgicos para desarrollar la ciudad, ganándose la reputación de ser "el fundador de Derry"; pero fue acusado de no prevenir el ataque de O'Doherty, y regresó a Inglaterra.