Aunque el primer partido registrado por un equipo uruguayo se jugó el 16 de mayo de 1901 contra Argentina, esto no se considera un juego oficial debido a que el partido no fue organizado por la Asociación de Fútbol de Uruguay sino por Albion F.C. en su campo de casa en Paso del Molino. El equipo uruguayo tenía nueve jugadores de ese club y el resto del Nacional. El partido considerado el primer partido oficial jugado por Uruguay se celebró en el mismo lugar, el 20 de julio de 1902 contra Argentina. Argentina derrotó al equipo uruguayo por 6 a 0 frente a 8.000 espectadores. La alineación de Uruguay fue: Enrique Sardeson; Carlos Carve Urioste, Germán Arímalo; Miguel Nebel (c), Alberto Peixoto, Luis Carbone; Bolívar Céspedes, Gonzalo Rincón, Juan Sardeson, Ernesto Boutón Reyes, Carlos Céspedes. Antes de 1916, Uruguay jugó más de 30 partidos, de los cuales todos menos uno fueron contra Argentina. La Copa América inaugural
Uruguay se opuso de manera más variada. Las victorias sobre Chile y Brasil, junto con un empate contra Argentina, permitieron a Uruguay ganar el torneo. El año siguiente Uruguay fue anfitrión de la competencia, y retuvo el título al ganar todos los juegos. La Copa América de 1919 vio la primera derrota de Uruguay en el torneo, una derrota de 1 a 0 en un desempate con Brasil que se prolongó en dos períodos de tiempo extra, el partido más largo de la Copa América en la historia.