Durante la Segunda Guerra Mundial, Blamey comandó la Segunda Fuerza Imperial Australiana y el I Cuerpo en el Medio Oriente. En este último papel comandó a las tropas australianas y de la Commonwealth en la desastrosa Batalla de Grecia. En el primer papel, intentó proteger los intereses australianos contra los comandantes británicos que buscaban dispersar sus fuerzas en todo tipo de misiones. Fue nombrado subcomandante en jefe del Comando del Medio Oriente, y fue ascendido a general en 1941. En 1942, regresó a Australia como comandante en jefe de las Fuerzas Militares Australianas y comandante de las Fuerzas Terrestres Aliadas en el Área del Pacífico Sudoeste bajo el mando del general Douglas MacArthur. Por orden de MacArthur y el primer ministro John Curtin, asumió el mando personal de la Fuerza de Nueva Guinea durante la campaña de Kokoda Track.
, y relevó al Teniente General Sydney Rowell y al Mayor General Arthur Allen bajo circunstancias controvertidas. Blamey también planeó y llevó a cabo la significativa y victoriosa Campaña Salamaua<unk>Lae. Sin embargo, durante las campañas finales de la guerra se enfrentó a críticas vociferantes del desempeño del Ejército. Firmó el Instrumento Japonés de Rendición en nombre de Australia en la rendición ceremonial de Japón en la Bahía de Tokio el 2 de septiembre de 1945, y más tarde aceptó personalmente la rendición japonesa en Morotai el 9 de septiembre. Fue ascendido a mariscal de campo en junio de 1950.