La política de expansión de Suleiman I en toda la cuenca del Mediterráneo se detuvo en Malta en 1565. Durante un asedio de verano que más tarde se conocería como el Asedio de Malta, las fuerzas otomanas, que contaban con alrededor de 50,000 hombres, lucharon contra los Caballeros de San Juan y la guarnición maltesa de 6000 hombres. La obstinada resistencia de los malteses condujo al levantamiento del asedio en septiembre. El asedio fallido (los turcos lograron capturar la isla de Gozo junto con el Fuerte Saint Elmo en la isla principal de Malta, pero fracasaron en otros lugares y se retiraron) fue la segunda y última derrota experimentada por Suleiman el Magnífico después del igualmente inconcluso primer asedio otomano de Viena.
en el año 1529. Suleiman I murió de causas naturales en su tienda durante el asedio de Szigetvár en 1566. La Batalla de Lepanto en 1571 (que fue provocada por la captura otomana de Chipre controlada por los venecianos en 1570) fue otro gran revés para la supremacía naval otomana en el Mar Mediterráneo, a pesar de que se construyó una flota otomana igualmente grande en poco tiempo y Túnez fue recuperada de España en 1574.