En los playoffs de 2005, Pierzynski fue un jugador importante para los White Sox. En el Juego 1 de los ALDS contra el campeón defensor de los Medias Rojas, Pierzynski comenzaría a los Medias Blancas fuerte con un jonrón de 3 carreras en la primera entrada de Matt Clement. Añadió un segundo jonrón en la parte inferior de la octava contra Bronson Arroyo para ayudar a llevar a los Medias Blancas a una abrumadora victoria de 14-2. Pierzynski terminó el juego 3-3 con 4 carreras impulsadas. Pierzynski también golpeó un doble y anotó una carrera de seguro en la parte superior de la novena entrada como los Medias Blancas derrotaron a los Medias Rojas 5 <unk> 3 para asegurar la serie y pasar a la ALCS
- ¿ Qué? Quizás la jugada más grande y más conocida de Pierzynski, se produjo en el Juego 2 de la ALCS contra los Ángeles de Los Ángeles de Anaheim. 0<unk>1 en la serie y el juego empatado a 1<unk>1 en la parte inferior de la novena entrada, Pierzynski famoso golpeó en una bola baja en la tierra de Kelvim Escobar. Pensando que habían terminado la entrada, los Angels procedieron a salir del campo; sin embargo, notando que el árbitro del plato de casa Doug Eddings no había hecho la llamada de salida, Pierzynski corrió por la línea hasta la primera base y fue llamado seguro. El receptor de los Angelinos Josh Paul y el gerente Mike Scioscia discutieron con Eddings pero la llamada se mantuvo, y Pierzynski fue reemplazado por Pablo Ozuna, quien rápidamente robó la segunda base. Joe Crede terminaría el juego con un doble para empatar la serie a 1-1. Los White Sox no perdieron de nuevo, ganando los siguientes 3 juegos en Anaheim para avanzar a su primera Serie Mundial desde 1959. Los Medias Blancas entonces barrerían a los Astros de Houston para ganar su primer campeonato en 88 años, dándole a Pierzynski su primer anillo. Pierzynski bateó.262 con 3 jonrones y 9 carreras impulsadas, atrapando los 11 juegos para los Medias Blancas durante su carrera por el campeonato.