Después del ataque a Pearl Harbor, los buques de guerra eran urgentes en el Pacífico y Hughes zarpó de Norfolk, Virginia el 18 de diciembre de 1941, llegando a San Diego, California en compañía de, el 30 de diciembre. Salió de San Diego el 12 de enero de 1942 como escolta de barcos que traían refuerzos a Samoa. El "Hughes" luego navegó desde Samoa como parte de una fuerza de ataque construida alrededor del portaaviones "Yorktown". Protegía al portaaviones en ataques a las islas Jaluit, Makin, Mili y Canton, luego apoyó a la Fuerza de Tarea combinada "Yorktown" 17 (TF17), cuando atacó las bases japonesas en Lae y Salamaua el 10 de marzo de 1942. Perdiendo la Batalla del Mar de Coral mientras escoltaba un petrolero que transportaba combustible a Nouméa, "Hughes" llegó a Pearl Harbor a tiempo para participar en la Batalla de Midway
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