Escribe una continuación para este párrafo - Estudiante de derecho, comenzó su carrera militar a la temprana edad de dieciocho años, tras el establecimiento de juntas en 1810, que inició el proceso de independencia en Nueva Granada. Santander se alistó en el ejército revolucionario en octubre de 1810, en el batallón de la Guardia Nacional. Primero sirvió como soldado en el ejército de las Provincias Unidas federalistas de Nueva Granada, bajo el mando del general Antonio Baraya, que luchó contra el general Antonio Nariño, de la Provincia de Cundinamarca, que se había negado a reconocer la autoridad de la Unión. Durante estas campañas Santander alcanzó el rango de coronel en 1812. Después de que las fuerzas realistas reconquistaron Nueva Granada
Santander, como muchos otros oficiales de Nueva Granada, se retiró a las llanuras al este de la Cordillera Oriental, los Llanos, cerca de la moderna frontera venezolana. Allí, Santander unió fuerzas con patriotas venezolanos y operó bajo el mando de Simón Bolívar. Durante la campaña militar a través de los Andes, Bolívar promovió a Santander a general de brigada en 1817.