Los Reyes Católicos habían desarrollado una estrategia de matrimonios para sus hijos para aislar a su enemigo de toda la vida: Francia. Las princesas españolas se casaron con los herederos de Portugal, Inglaterra y la Casa de los Habsburgo. Siguiendo la misma estrategia, los Reyes Católicos decidieron apoyar a la casa aragonesa de Nápoles contra Carlos VIII de Francia en las Guerras Italianas que comenzaron en 1494. El general de Fernando, Gonzalo Fernández de Córdoba, tomó el control de Nápoles después de derrotar a los franceses en la batalla de Cerignola
y la Batalla de Garigliano en 1503. En estas batallas, que establecieron la supremacía de los Tercios españoles en los campos de batalla europeos, las fuerzas de los reyes de España adquirieron una reputación de invencibilidad que duraría hasta mediados del siglo XVII.