La revolución religiosa de la Reforma estalló en violentos disturbios en agosto de 1566, como en otras partes de los Países Bajos. La regente Margarita, duquesa de Parma, fue apartada cuando Felipe II envió al duque de Alba a la cabeza de un ejército el verano siguiente. Cuando estalló la Guerra de los Ochenta Años en 1568, el comercio entre Amberes y el puerto español de Bilbao colapsó y se hizo imposible. El 4 de noviembre de 1576, los soldados españoles saquearon la ciudad durante la llamada Furia Española.
7.000 ciudadanos fueron masacrados, 800 casas fueron incendiadas, y más de 2 millones de libras esterlinas de daños fueron causados.