Las costosas guerras contra Venecia y el impacto devastador de la Peste Negra redujeron en gran medida la fuerza de la marina genovesa. El surgimiento de grandes estados nacionales también minó la capacidad de la ciudad-estado relativamente pequeña para competir militarmente. Génova (con el apoyo francés) lanzó una cruzada
contra Túnez en 1390, con la intención de proteger las colonias comerciales genoveses de los piratas musulmanes. Durante la guerra, la marina genovesa proporcionó barcos mientras los caballeros franceses sitiaron la fortaleza de Mahdi. La guerra fue un éxito para las fuerzas cristianas, pero también resultó en que los franceses ganaran influencia política en Génova, que fue presionada para declararse un feudo francés en 1396. La marina genovesa fue puesta bajo control francés, y el 7 de octubre de 1403 fue derrotada decisivamente por Venecia en la Batalla de Modon después de que la flota genovesa asaltara las colonias comerciales venecianas. La República obtuvo su independencia de Francia en 1409, pero el prestigio de los militares había sido gravemente dañado y la ciudad siguió siendo una codiciada conquista política tanto para Francia como para Aragón. En 1435 una flota genovesa fue enviada a petición de Milán a la ciudad de Gaeta, que fue sitiada por Aragón. En ese momento, el duque de Milán y el rey de Aragón estaban luchando por el control del Reino de Sicilia. La flota genovesa llegó a Gaeta y derrotó a la flota aragonesa numéricamente superior en la Batalla de Ponza. El buque insignia aragonés se vio obligado a rendirse y el rey Alfonso V de Aragón fue capturado. A pesar de este revés, Aragón prevaleció en el conflicto y Sicilia quedó bajo control aragonés, lo que dificultó el paso por el estrecho de Messina y interrumpió aún más las actividades navales genovesas.