En 1500, Luis XII, habiendo llegado a un acuerdo con Fernando II de Aragón para dividir Nápoles, marchó hacia el sur desde Milán. Para 1502, las fuerzas combinadas francesas y aragonesas habían tomado el control del Reino; los desacuerdos sobre los términos de la partición llevaron a una guerra entre Luis y Fernando. En 1503, Luis, habiendo sido derrotado en la batalla de Cerignola
y la Batalla de Garigliano, se vio obligado a retirarse de Nápoles, que quedó bajo el control del virrey español, Ramón de Cardona. Las fuerzas francesas bajo Gastón de Foix infligieron una derrota abrumadora a un ejército español en la Batalla de Rávena en 1512, pero Foix fue asesinado durante la batalla, y los franceses se vieron obligados a retirarse de Italia por una invasión de Milán por parte de los suizos, que reinstauraron a Maximiliano Sforza en el trono ducal. La Liga Santa, que se quedó victoriosa, se desmoronó por el tema de dividir el botín, y en 1513 Venecia se alió con Francia, acordando dividir Lombardía entre ellos.