El 21o Regimiento de Marines fue activado el 14 de julio de 1942, en Camp Elliot, San Diego, California, pero en realidad fue organizado en New River, Carolina del Norte. Muchos de los primeros miembros del regimiento provenían del 6o Regimiento de Marines. Fueron asignados a la 3a División de Marines, sin embargo, de enero a junio de 1943 fueron un regimiento independiente. Durante la guerra, el regimiento participó en la Batalla de Bougainville, la Batalla de Guam (Fig. 1) y la Batalla de Iwo Jima. Después de la rendición japonesa
El 21o de Marines se trasladó a Guam donde fueron inactivados el 20 de diciembre de 1945.