En 2015, Serena Williams decidió comenzar su temporada en el evento de exhibición en Perth, en el
Copa Hopman junto a John Isner, perdiendo en la final ante el par polaco de Agnieszka Radwańska y Jerzy Janowicz. En el Abierto de Australia, Williams ganó su 19o slam derrotando a Maria Sharapova, colocándola en el segundo lugar en la mayoría de los slams ganados en la Era Abierta. Williams terminó su boicot de 14 años del BNP Paribas Open, pero se retiró antes de su partido de semifinales. Luego reclamó su octavo título del Abierto de Miami derrotando a Carla Suárez Navarro en solo 56 minutos en la final después de ganar un duro partido de semifinales de tres sets contra Simona Halep. Luego llegó a la final del Abierto de Francia y reclamó su 20o slam derrotando a Lucie Šafářová en tres sets, convirtiéndose en la segunda persona en ganar cada slam tres veces. Lo respaldó al ganar su sexto título de Wimbledon contra Garbiñe Muguruza para convertirse en la primera persona en ganar tres Grand Slams seis veces y la primera jugadora desde Steffi Graf en ganar los primeros tres Grand Slams del año. Williams regresó de una lesión en el codo en Toronto, pero fue sorprendida por la adolescente suiza Belinda Bencic en las semifinales. Luego reclamó su quinto título del año en el Western & Southern Open derrotando a Simona Halep. En el US Open, Williams tuvo la oportunidad de ganar el Grand Slam del calendario, pero fue derrotada por Roberta Vinci en tres sets en las semifinales. Williams fue la tres veces campeona defensora, pero el 2 de octubre, Williams se retiró del torneo para curar sus lesiones y recuperar su motivación.