لكن سياست سليمان الاول للتوسع في جميع انحاء حوض البحر المتوسط توقفت في مالطا في 1565 وخلال حصار صيفي طويل والذي اشتهر لاحقاً باسم حصار مالطا، قامت القوات العثمانية التي بلغ عددها حوالي 50,000 بقتال فرسان القديس يوحنا والحامية المالطية التي تضم 6000 رجل. المقاومة العنيدة من قِبَل مالطا قَادَت الى رفع الحصار في سبتمبر. الاحصار الغير ناجح (الترك تمكنوا من الاستيلاء على جزيرة جوزو مع حصن سانت إلمو في جزيرة مالطا الرئيسية ، لكنهم فشلوا في أماكن أخرى وانسحبوا) كانت الهزيمة الثانية والأخيرة التي عانى منها سليمان العظيم بعد الحصار العثماني الأول غير المنتهي من فيينا
في سنة 1529. مَاتَ سُلَيْمَانُ الْأَوَّلُ بِمَوْتٍ طبيعيٍّ فِي خَيْمَتِهِ أثناء حصار سيغيتفار في 1566. معركة ليبانتو في 1571 (اللي انطلقت من قبل الاستيلاء العثماني على قبرص التي تسيطر عليها البندقية في 1570) كانت نكسة كبرى اخرى للسيادة البحرية العثمانية في البحر الأبيض المتوسط ، على الرغم من حقيقة ان اسطول عثماني كبير بنفس القدر تم بناؤه في وقت قصير وتم استعادة تونس من اسبانيا في 1574.