Per Meksikos-Amerikos karą (1846-1848) Twiggs vadovavo okupacinės armijos brigadai Palo Alto mūšiuose.
ir Resaca de la Palma. 1846 m. jis buvo paaukštintas į brigados generalą ir vadovavo divizijai Monterėjaus mūšyje. Jis prisijungė prie Vinfildo Skoto ekspedicijos, vadovaudamas 2 reguliariosios divizijos. Jis vadovavo divizijai visuose mūšiuose nuo Verakruzo iki Meksikos miesto. Jis buvo sužeistas per puolimą Šapultepeku. Po Meksikos miesto žlugimo jis buvo paskirtas Veracruzo kariniu gubernatoriumi. 1849 m. kovo 2 d. Kongresas apdovanojo brigados generolą Twiggsą ceremonijos kardu. Jis buvo 1847 m. Aztekų klubo, karinės pareigūnų, kurie tarnavo Meksikos kare, draugijos pirminis narys.