Po to, kai 2013 m. rinkimuose rezultatas nebuvo įtikinamas, ir po derybų tarp partijos lyderių, prezidentas Giorgio Napolitano paskyrė Letta užduotį suformuoti nacionalinės vienybės vyriausybę, kurią sudarytų jo pati partija PD, centro dešiniųjų partija "Laisvės žmonės" (PdL) ir centristinė partija "Piliečių pasirinkimas", siekiant sušvelninti ekonominę ir socialinę krizę, kurią Italija patyrė dėl Didžiosios recesijos. Po šalių susitarimo Letta atsistatydino iš PD sekretoriaus pavaduotojo ir 2013 m. balandžio 28 d. buvo paskirtas Italijos premjeru. Jo vyriausybė bandė skatinti ekonomikos atsigavimą, užsitikrinusi Europos Sąjungos finansavimo susitarimą jaunimo nedarbo mažinimui, taip pat panaikino valstybinį politinių partijų finansavimą, tai buvo laikomas Italijos politinės politikos, kuri daugelį metų priklausė nuo viešųjų lėšų, momentas. Letta taip pat susidūrė su Europos migrantų krizės ankstyvaisiais etapais, įskaitant mirtiną laivo sudužimą
Atsakydama į tai, "Letta" įgyvendino operaciją "Mare Nostrum", kuri patruliavo jūrų sienas ir gelbėjo migrantus.