Panamoje gyveno vietinės gentys iki pat XVI a. Ispanijos kolonistų atvykimo. 1821 m. ji atsiskyrė nuo Ispanijos ir prisijungė prie Gran Kolumbijos Respublikos, Nueva Granados, Ekvadoro ir Venesuelos sąjungos. 1831 metais, kai Gran Kolumbia buvo išardyta, Panama ir Nueva Granada galiausiai tapo Kolumbijos Respublika. 1903 m. JAV palaikoma Panama atsiskyrė nuo Kolumbijos, todėl 1904-1914 m. JAV Inžinierių korpusas užbaigė Panamos kanalo statybą. 1977 m. Torrijos ir Karterio sutartimi buvo susitarta 1999 m. gruodžio 31 d. perduoti kanalą iš Jungtinių Valstijų Panamai. Aplinkinė teritorija
pirmą kartą buvo grąžinta 1979 m.