Prospero Colonna turėjo svarbų vaidmenį Ispanijos pergalėje Cerignola
(1503 m.), kuri Ispanijai suteikė Neapolio raktus. Po Aleksandro VI mirties jis taip pat sugebėjo susigrąžinti savo teritorijas Latijoje. Jis vadovavo lengvai kavalerijai Garigliano mūšyje.