Patersonas buvo paskirtas savanorių generolio majoru Meksikos-Amerikos karo pradžioje ir vadovavo 2 divizijai, okupacinės armijos, per Tampiko ekspediciją. Jis buvo svarstomas kaip ekspedicijos į Veracruz komandantas, o galiausiai jį paėmė Vinfildas Skotas. Tačiau jis buvo paskirtas ekspedicijos savanorių divizijos vadu ir dalyvavo Veirakruzo apgultyje.
ir Cerro Gordo mūšyje, kur jis buvo sužeistas. Jis vadovavo amerikiečiams persekioti Meksikos kariuomenę ir pirmasis įžengė į Jalapą. Kol JAV armija buvo Jalapoje, Patersonas grįžo į Jungtines Valstijas su kitais savanoriais, kurių įdarbinimo terminas buvo pasibaigęs. Tada jis vėl pradėjo verslą Pensilvanijoje, kur įsigijo 30 medvilnės gamyklų ir tapo gana turtingas. Patersonas tapo vienu didžiausių milių savininkų Jungtinėse Valstijose ir buvo labai įsitraukęs į cukraus perdirbimo įmones ir medvilnės plantacijas. Jis vėl buvo įtakinga asmenybė Filadelfijos politikoje.