Nuo XIV a. vidurio Osmanų grėsmė Balkanuose kilo, kai Osmanų kariai nugalėjo įvairias krikščioniškas kunigaikštystes - serbų, bulgarų ar graikų. Po osmanų pergalės Maricijos mūšyje
1371 m. dauguma Makedonijos priėmė osmanų vasalą, o XIV amžiaus pabaigoje Osmanų imperija palaipsniui aneksavo regioną. Galutinis osmanų užgrobtas Tesalonikas (1430) buvo laikomas Konstantinopolio žlugimo pradžia. Makedonija beveik 500 metų liko Osmanų imperijos dalimi, per tą laiką įgijo nemažą turkų mažumą. Po 1492 m. žydų išvarymo iš Ispanijos, Salonikas tapo didelio sefardų žydų gyventojų skaičiaus namais.