2015 m. Serena Williams nusprendė savo sezoną pradėti parodiniu renginiu Perte, Hopman Cup
kartu su Johnu Isneriu, finalo rungtynėse pralaimėjo lenkiškąsias Agnieszka Radwańska ir Jerzy Janowicz porą. Australijos atviroje futbolo varžybose (Australian Open) Williams laimėjo 19-ąjį slamą, nugalėdama Mariją Šarapovą. Williams baigė 14 metų trukusią BNP Paribas Open boikotavimą, tačiau pasitraukė prieš pusfinalinę rungtynes. Vėliau ji užėmė savo aštuntą "Miami Open" titulą, nugalėdama Carla Suárez Navarro tik 56 minutėse finalo metu, laimėjusi sunkią trijų setų pusfinalinę rungtynes prieš Simona Halep. Vėliau ji pasiekė Prancūzijos atvirų čempionato finalą ir laimėjo savo 20-ąjį slemą, nugalėdama Lucie Šafářová trijuose setais, todėl ji tapo tik antruoju žmogumi, laimėjusiu kiekvieną slemą tris kartus. Ji laimėjo šeštąjį Wimbledon titulą prieš Garbiñe Muguruza ir tapo pirmąja moterimi, laimėjusia tris slams šešis kartus, ir pirmąja žaidėja nuo Steffi Graf laimėjusi pirmąsias tris metų slams. Viljamsas grįžo iš kaklo traumos Toronte, bet pusfinalyje buvo šokiruotas Šveicarijos paauglės Belindos Benčič. Vėliau ji laimėjo savo penktąjį metų titulą "Western & Southern Open", nugalėdama Simoną Halep. JAV atvirojo čempionate Williams turėjo šansą laimėti kalendorinį Grand Slam, tačiau pusfinalyje per tris setus buvo nugalėta Roberta Vinci. Williams buvo tris kartus čempione, bet spalio 2 d. Williams pasitraukė iš turnyro, kad išgydytų sužalojimus ir atgautų savo motyvaciją.