1260 m. Ajubidų valdymas (ir nepriklausomybė) baigėsi mongolų įsiveržimu į Siriją, kai 1260 m. kovo 1 d. į miestą įžengė Kitbuqa vadovaujami mongolai kartu su Armėnijos karaliumi Hetu I ir Antiochijos princu Bohemundu VI; todėl Damasko gyventojai pirmą kartą per šešis šimtmečius per savo gatves triumfuoja trys krikščionių potentatai. Tačiau po mongolų pralaimėjimo
1260 m. rugsėjo 3 d. Ain Džalute, po penkių dienų Damaskas buvo užimtas ir tapo Mamelukų sultanato provincijos sostine, valdoma iš Egipto, po mongolų pasitraukimo. Po savo pergalės Vadi al-Khaznadaro mūšyje, Ghazano vadovaujami mongolai dešimt dienų apgulė miestą, kuris pasidavė 1299 m. gruodžio 30 d. ir 1300 m. sausio 6 d., nors jo citadelė pasipriešino. Vėliau, vasario mėnesį, Ghazanas pasitraukė su didele dalimi savo pajėgų, tikriausiai dėl to, kad mongolų arkliams reikėjo pašaro, ir paliko apie 10 000 raitelių, vadovaujamų mongolų generolio Mulay. Maždaug 1300 m. kovo mėn. Mulajas su savo raiteliais grįžo į Damaską, o po to persekiojo Gazaną per Eufratą. 1300 m. gegužę mamelukai iš Egipto sugrįžo ir atgavo visą teritoriją be mūšio. 1303 m. Balandžio mėn. mamelukams pavyko nugalėti mongolų kariuomenę, kuriai vadovavo Kutlushah ir Mulay, kartu su jų armėnų sąjungininkais Marj al-Saffar mūšyje, kad būtų nutraukta mongolų invazija į Levantą. Vėliau, 1348-1349 m. Juodoji mirtis nužudė beveik pusę miesto gyventojų.