Kai 1861 m. prasidėjo Pilietinis karas, Magruderis paliko Sąjungos armiją, kad prisijungtų prie Konfederacijos. Kaip Palangos armijos vadas, jis įtvirtino Virdžinijos pusiasalį ir laimėjo Didžiojo Betelo mūšį. Peninsula kampanijoje jis sustabdė McClellano Potomaco armiją už Jorktauno ribų, leidžiant general-mažoriui Joseph E. Johnstonui atvykti su pastiprinimais, organizuoti atsitraukimą ir ginti Konfederacijos sostinę Richmondą. Magruderis buvo kritikuojamas dėl jo vadovavimo mūšiuose
Savage's Station ir Malvern Hill per Septynių dienų mūšius. Likusį karo laiką jis vadovavo Teksaso, Naujosios Meksikos ir Arizonos apygardoms bei Arkanzaso departamentui. Per savo kadenciją Magruderis atšaukė karinio jūrų laivyno blokadą Galvestonui ir 1863 m. vėl užėmė miestą.