XIII ir XIV amžiuose Makedonija buvo ginčijama Bizantijos imperijos, Epiro despotato, Tesalijos valdovų ir Bulgarijos imperijos, tačiau dažnai keičiant sienas, gyventojų skaičius nesikeitė. 1338 m. jį užkariavo Serbijos imperija, tačiau po Maricijos mūšio
1371 m. dauguma Makedonijos serbų valdovų pripažino Osmanų suverenitetą. 1392 m. Osmanų turkai užkariavo Skopjus, o didžioji Makedonijos dalis buvo oficialiai įtraukta į Osmanų imperiją.