Kai 1861 m. prasidėjo Pilietinis karas, Magruderis paliko Sąjungos armiją ir prisiėmė pareigą Konfederacijoje. Kaip Palangos armijos vadas, jis įtvirtino Virdžinijos pusiasalį ir laimėjo Didžiojo Betelo mūšį. Peninsula kampanijoje jis sustabdė McClellano Potomaco armiją už Jorktauno ribų, leidžiant general-mažoriui Joseph E. Johnstonui atvykti su pastiprinimais, organizuoti atsitraukimą ir ginti Konfederacijos sostinę Richmondą. Magruderis buvo kritikuojamas už savo vadovavimą mūšiuose Savage's Station
ir Malverno kalnas per Septynių dienų mūšius. Likusį karo laiką jis vadovavo Teksaso, Naujosios Meksikos ir Arizonos apygardoms bei Arkanzaso departamentui. Per savo kadenciją Magruderis atšaukė karinio jūrų laivyno blokadą Galvestonui ir 1863 m. vėl užėmė miestą.