Grantas mokė Sąjungos kariuomenės rekrutus ir 1861 metų birželį buvo paaukštintas į pulkininką. Generolas majorius Johnas C. Frémontas, matęs Grante "geležinę valią" laimėti, paskyrė Grantą Kairo rajono vadu. 1862 m. vasarį užėmęs Fort Donelsoną, Grantas tapo garsus visoje šalyje ir buvo paaukštintas į generolo majoro rangą prezidento Abraomo Linkolno. Po serijos ryžtingų, tačiau brangių mūšių ir pergalių Šiloje
1864 m. prezidentas Linkolnas paaukštino Grantą į generolo leitenantą ir jam buvo patikėta vadovauti visoms Sąjungos armijoms. Grantas nugalėjo Robertą E. Lee po dar vienos brangių mūšių Overland kampanijoje, Peterburge ir Appomattox. Po Pilietinio karo 1866 m. Grantui buvo suteiktas paskutinis ginkluotųjų pajėgų generolio paaukštinimas ir jis tarnavo iki 1869 m. Granto populiarumas kaip Sąjungos karo generolas leido jam du kartus būti išrinktas 18-uoju Jungtinių Valstijų prezidentu.