1654-1667 m. karo su Rusija ir Didžiojo Šiaurės karo (1700-1721) metu Merkinė smarkiai nukentėjo nuo Rusijos ir Švedijos armijų ir prarado savo strateginę ir ekonominę reikšmę. Merkinė buvo vėl sudeginta Rusijos kariuomenės per
1794 m. sukilimas, kuriuo buvo bandoma išlaisvinti Lenkijos-Lietuvos Sąjungą iš Rusijos įtakos. 1794 m. miesto inventoriuje paminėtas Nemuno upės upės uostas, taip pat Nemuno ir Merkys upės buvo įvertintos kaip tinkamos plaukiojimui. XIX a. dokumentuose Merkinė buvo paminėta kaip upės prekybos centras, kuriame buvo statomi upės prekybos laivai.