Andy Murray pradėjo 2016 m. sezoną žaidžiant Hopman Cup
Ir vėl susitinka su Heather Watson. Tačiau savo grupėje jie užėmė antrą vietą. Murray savo pirmąjį turnyrą 2016 m. žaidė Australijos atvirame turnyre, kur ketino laimėti savo pirmąjį titulą po keturių antrųjų vietų. Jis pasiekė penktąjį Australijos atvirojo čempionato finalą, tačiau pergalė buvo iškirtas iš formos Novako Džokovičiaus. Jis tapo antru žmogumi Atvirojo eros (po Ivano Lendlio) metu, kuris per vieną turnyrą pralaimėjo penkis "Grand Slam" finalus, ir vienintelis, kuris nėra laimėjęs titulo. Murray'as tada žaidė Deiviso taurėje, nugalėdamas Taro Daniel'ą iš eilės ir Kei Nishikori penkis rinkinius. Po to jis dalyvavo Indian Wells Masters ir Miami Open, tačiau per trečiąjį raundą pralaimėjo atitinkamai Federicui Delbonisui ir Grigoriui Dimitrovui. Murray'as savo sezoną pradėjo "Monte-Carlo Rolex Masters", pralaimėjęs galutinį čempioną Rafaelą Nadalą pusfinalyje, nors ir laimėjo pirmąjį setą. Po to Murray žaidė Mutua Madrid Open kaip antrasis varžovas ir dabartinis čempionas, bet dar kartą pralaimėjo iš numerio 1 varžovo Djokovičiaus per tris finale. Savo pirmąjį sezono titulą jis laimėjo Romoje vykusiame "Masters" turnyre, laimėdamas pirmąją pergalę prieš Džokovičą, kai jis nugalėjo serbą finale. Po to Murray persikėlė į "French Open", kur tapo pirmuoju britų žaidėju po "Bunny Austin" 1937 m., pasiekusiu "French Open" finalą. Jis nesugebėjo laimėti savo pirmojo "French Open" finalo, pralaimėjęs Džokovičiui keturiuose setais.