Prospero Colonna vaidino svarbų vaidmenį Ispanijos pergale
Cerignola (1503), kuri Ispanijai suteikė Neapolio raktus. Po Aleksandro VI mirties jis taip pat sugebėjo susigrąžinti savo teritorijas Latijoje. Jis vadovavo lengvai kavalerijai Garigliano mūšyje.