Apskaičiuota, kad jo veikimo metu ten buvo laikomi apie 52 000 kalinių. Kaliniai daugiausia buvo iš pasipriešinimo judėjimų vokiečių okupuotose teritorijose. Tai buvo darbo stovykla, tranzitinė stovykla, o, kaip karas tęsėsi, egzekucijos vieta. Kai kurie mirė dėl sunkaus darbo ir nepakankamos mitybos. Apytiksliai 22 000 žmonių žuvo stovykloje, įskaitant jos pakampų tinklą. Daugelis kalinių buvo perkelti į kitas stovyklas; ypač 1944 m. buvęs Aušvico koncentracijos stovyklos vadovas buvo atvežtas evakuoti Natzweiler-Struthof kalinius į Dachau, kai sąjungininkų armijos
priartėjo. Tik nedidelis nacių SS personalo personalas liko, kol 1944 m. lapkričio 23 d. stovykla buvo išlaisvinta Prancūzijos pirmos armijos, vadovaujamos JAV šeštosios armijos grupės.