Ayyubid valdymas (ir nepriklausomybė) baigėsi 1260 m. Mongolų įsiveržimu į Siriją, kai 1260 m. kovo 1 d. į miestą įžengė Kitbuqa vadovaujami mongolai, kartu su Armėnijos karaliumi Hethumu I ir Antiochijos princu Bohemondu VI; todėl Damasko gyventojai pirmą kartą per šešis šimtmečius matė tris krikščionių potentatus, triumfingai važiuojant per jų gatves. Tačiau po mongolų pralaimėjimo prie Ain Jalut
1260 m. rugsėjo 3 d. po mongolų pasitraukimo Damaskas buvo užimtas ir po penkių dienų tapo Mamelukų sultanato provincijos sostine, valdoma iš Egipto. Po savo pergalės Vadi al-Khaznadaro mūšyje, Ghazano vadovaujami mongolai dešimt dienų apgulė miestą, kuris pasidavė 1299 m. gruodžio 30 d. ir 1300 m. sausio 6 d., nors jo citadelė pasipriešino. Vėliau, vasario mėnesį, Ghazanas pasitraukė su didele dalimi savo pajėgų, tikriausiai dėl to, kad mongolų arkliams reikėjo pašaro, ir paliko apie 10 000 raitelių, vadovaujamų mongolų generolio Mulay. Maždaug 1300 m. kovo mėn. Mulajas su savo raiteliais grįžo į Damaską, o po to persekiojo Gazaną per Eufratą. 1300 m. gegužę mamelukai iš Egipto sugrįžo ir atgavo visą teritoriją be mūšio. 1303 m. Balandžio mėn. mamelukams pavyko nugalėti mongolų kariuomenę, kuriai vadovavo Kutlushah ir Mulay, kartu su jų armėnų sąjungininkais Marj al-Saffar mūšyje, kad būtų nutraukta mongolų invazija į Levantą. Vėliau, 1348-1349 m. Juodoji mirtis nužudė beveik pusę miesto gyventojų.