1654-1667 m. karo su Rusija ir Didžiojo Šiaurės karo (1700-1721) metu Merkinė smarkiai nukentėjo nuo rusų ir švedų armijų ir prarado savo strateginę ir ekonominę reikšmę. Merkinė vėl buvo sudeginta Rusijos kariuomenės 1794 m. sukilimo metu
kuri bandė išlaisvinti Lenkijos-Lietuvos Bendriją iš Rusijos įtakos. 1794 m. miesto inventoriuje paminėtas Nemuno upės upės uostas, taip pat Nemuno ir Merkys upės buvo įvertintos kaip tinkamos plaukiojimui. XIX a. dokumentuose Merkinė buvo paminėta kaip upės prekybos centras, kuriame buvo statomi upės prekybos laivai.