1921 m. išėjus į pensiją, HCO direktorius tapo Harlow Shapley (didelis vadinamųjų "Didžiųjų debatų" dalyvis)
" (1920 m.). Šis observatorijos laikotarpis garsėjo Cecelia Payne-Gaposchkin darbu, kuri tapo pirmąja moterimi, uždirbančia astronomijos daktaro laipsnį Radcliffe koledže. 1925-aisiais Payne-Gapochkin teze buvo pasiūlyta, kad žvaigždės daugiausia sudarytos iš vandenilio ir helio, tuo metu tai buvo juokinga idėja. Šaplio kadencijos ir CfA įkūrimo laikotarpiu observatoriją vadovavo Donaldas H. Menzelis, o vėliau Leo Goldbergas. Abu dirbo su plačiai pripažintomis Saulės ir žvaigždžių astrofizikos programomis. Mencelas vaidino svarbų vaidmenį skatinant Smitsono astronominę observatoriją persikelti į Kembridžą ir glaudžiai bendradarbiauti su HCO.