1031 m. Edesa buvo atiduota Bizantijai, vadovaujamai George'o Maniakes'o, jos arabų gubernatoriaus. Jį vėl užėmė arabai, o vėliau - graikai, armėnai, seldžukų dinastija (1087 m.), kryžiuočiai (1098 m.), kurie čia įkūrė Edesos grafystę ir laikė miestą iki 1144 m., kai jį vėl užėmė Imadas ad-Din Zengi, ir dauguma jo gyventojų buvo nužudyti kartu su lotynų arkivyskupu (žr. Edesos apgulė).
) Apie šiuos įvykius žinome daugiausia iš armėnų istoriko Matejaus, kuris gimė Edesoje. 1144 m. mieste gyveno 47 000 armėnų. 1146 m. miestą trumpai užėmė kryžiaus žydai, o po kelių dienų jis buvo prarastas. Stevenas Runcimanas rašė: "Visas krikščionių bendruomenės gyventojai buvo ištremti, o didysis miestas, kuris tvirtino esąs seniausia krikščionių bendruomenė pasaulyje, buvo paliktas tuščias ir apleistas, ir iki šių dienų jis niekada nebeatsikėlė".