1499 m. Prancūzijos karalius Liudvikas XII pradėjo Antrąjį Italijos karą, įsiveržęs į Lombardiją ir užėmęs Milano kunigaikštystę. Tada jis susitarė su Ispanijos karaliumi Ferdinandu I, kad Napolis būtų padalytas. Iki 1502 m. Prancūzijos ir Ispanijos pajėgos užėmė karalystės valdymą; nesutarimai dėl padalijimo sąlygų paskatino karą tarp Liudviko ir Ferdinando. 1503 m. Liudvikas, pralaimėjęs Cerignola mūšyje,
Neapolio kariai buvo priversti pasitraukti iš Neapolio, kuris buvo paliktas Ispanijos vicekaraliaus Gonzalo Fernandezo de Cordoba. Tuo tarpu popiežius Aleksandras VI, Cesare Borgijos pastangomis, bandė iš Romanijos atskirti Borgijų valstybę.