De Sisti, geriausiai žinomas savo slapyvardžiu "Picchio", per savo klubinę karjerą du kartus (1960-65, 1974-79) žaidė savo gimtosios vietos "AS Roma" ir "ACF Fiorentina" (1965-74), laimėdamas kelis nacionalinius ir tarptautinius titulus su abiejais klubai. 1961 m. vasario 12 d. jis debiutavo Serie A su "Roma", pralaimėjęs "Udinese" 2:1, per kurį stebėjo komandos žvaigždės žaidėją ir mentorių Juaną Alberto Schiaffino. Savo sėkmingiausią sezoną jis praleido "Fiorentina" klube, kuris 1969 m. laimėjo lygos titulą.
1974 m. grįžo į "Romą". 1964 m. ir 1966 m. su abiem klubai jis laimėjo Italijos taurę.