21 jūrų pėstininkų pulkas buvo įkurtas 1942 m. liepos 14 d. Elioto stovykloje, San Diege, Kalifornijoje, bet iš tikrųjų buvo organizuotas Niuj Rivero mieste, Šiaurės Karolinoje. Daugelis pirmųjų pulko narių buvo iš 6-ojo jūrų pėstininkų pulko. Jie buvo priskirti III jūrų pėstininkų divizijai, tačiau nuo 1943 m. sausio iki birželio jie buvo nepriklausomas pulkas. Per karą pulkas dalyvavo Bougainvilio mūšyje, Guamo mūšyje ir Iwo Jimos mūšyje. Po Japonijos kapitulacijos
1945 m. gruodžio 20 d. 21 jūrų pėstininkų divizija buvo perkeltas į Guamą.