2010 m. liepos 11 d. buvo paskelbta, kad Matteo Darmian prisijungia prie "Palermo" pasirengimo sezonui treniruočių stovyklos Austrijoje, po to, kai "Milanas" ir Sicilijos "Serie A" klubas iš principo susitarė dėl jo perėjimo. Šiam žingsniui, kuris buvo paskelbtas kaip bendro nuosavybės pasiūlymas, Palermo oficialiai paskelbė kitą dieną. Mokestis buvo 800 000 eurų. Darmianas debiutavo "Rosanero" rinktinėje 2010 m. rugsėjo 16 d. Europos lygos rungtynėse su "Sparta" Prahoje, taip pat debiutavo Europos varžybose. Jo debiutas "Palermo" lygoje įvyko ketvirtame sezono rungtynėse, kai jis įstojo už Javier Pastore 3-1 pergalėje prieš "Juventus". 2011 m. vasario 6 d. jis žaidė savo pirmąją rungtynes kaip starterius, kai "Palermo" nugalėjo "Lecce" rungtynėse, tačiau buvo pakeistas 33-ąją minutę dėl sužalojimo. Jis baigė sezoną su 16 pasirodymų tarp Serie A
, Europos lygos ir Italijos taurės.