2008 m. rugpjūčio 29 d. McCainas atskleidė, kad Aljaskos gubernatorė Sarah Palin yra jo netikėtą kandidatą. McCainas buvo tik antras JAV pagrindinės partijos kandidatas į prezidentus (po Walter Mondale, kuris pasirinko Geraldine Ferraro), kuris pasirinko moterį kaip savo antrą kandidatą ir pirmasis respublikonas, kuris tai padarė. 2008 m. rugsėjo 3 d. McCain ir Palin tapo Respublikonų partijos prezidento ir viceprezidentų kandidatais 2008 m. Respublikonų nacionalinėje konvencijoje
Sen Paule, Minesotoje. Po konvencijos M. McCainas nacionaliniuose apklausuose viršijo B. Obamą, nes Palin rinkimas įkvėpė pagrindinius respublikonų rinkėjus, kurie anksčiau buvo atsargūs dėl jo. Tačiau, kaip vėliau prisipažino pati kampanija, Palin pristatymas nacionalinėms žiniasklaidai vyko prastai, o rinkėjų reakcija į Palin vis labiau neigiama, ypač tarp nepriklausomų ir kitų rinkėjų, susirūpinusių jos kvalifikacija.