2012 m. birželio 19 d. Di Francesco buvo paskirtas B serijos "Sassuolo" treneriu. 2012-2013 m. sezono pabaigoje jis vedė "Sassuolo" į "Serie B" čempionatą ir pergalę. Jis buvo atleistas 2014 m. sausio 28 d. po blogų rezultatų, tačiau 2014 m. kovo 3 d. buvo iš naujo paskirtas į šį postą, nes jo nebuvimo metu rezultatai nepagerėjo. Nuo 2014 m. kovo mėn. rezultatai pagerėjo, o Di Francesco sėkmingai treniravo ir išgelbėjo "Sassuolo" nuo nuleidimo dėl teigiamų rezultatų (13 taškų per paskutines septynias sezono rungtynes). 2014 m. birželį buvo paskelbta, kad Di Francesco pasirašė sutartį su Sassuolo iki 2016 m. birželį. 2016 m. Balandžio mėn. Jis vėl pratęsė savo sutartį, kuri truks iki 2019 m. Birželio mėn. Sassuolo baigė 2015/16 Serie A
2016-2017 m. UEFA Europos lygos trečiojo atrankos etapo varžybose. Kitą sezoną "Sassuolo" sugebėjo patekti į Europos lygos play-off žaidimus, vadovaujant Di Francesco, ir galiausiai užsitikrino vietą Europos lygos grupės etape.