Po penkių dienų, kai prasidėjo Burų karas, Knoxui buvo suteikta 13-osios pėstininkų brigados komanda, mobilizuojant 6-ąją diviziją, vadovaujamą generolo Kelly-Kenny, kuri buvo Pietų Afrikos lauko pajėgų dalis. Po Kimberly atleidimo jis dalyvavo Paardebergo mūšyje.
1900 m. Vasario mėn. Jis buvo sunkiai sužeistas į krūtinę. 1902 m. Kovo mėn. Jis buvo paskirtas vadovauti Bloemfonteino garnizonui Oranžės upės kolonijoje. Pasibaigus karui tais metais birželį, Knox grįžo į Jungtinę Karalystę su "SS Dunottar Castle", kuri atvyko į Sautemptoną 1902 m. liepos mėn. Už savo tarnybą karo metu jis buvo tris kartus paminėtas laiškuose, apdovanotas Karalienės Pietų Afrikos medaliu ir Karaliaus Pietų Afrikos medaliu, paaukštintas į generolį (nuo 1899 m. gruodžio 4 d.) ir įkaitinamas į Bath ordino (KCB) vadu 1901 m. balandžio mėn. Pietų Afrikos apdovanojimų sąraše (ordas buvo datuotas 1900 m. lapkričio 29 d., ir jis buvo įvestas tik po jo sugrįžimo namo, karaliaus Edvardo VII Buckinghamo rūmuose 1902 m. spalio 24 d.).