1493 m., kai salą apsigyveno ispanai, ir 1498 m. rugpjūčio 5 d. Santo Domingas oficialiai tapo seniausiu Europos miestu Amerikoje. Bartholomew Columbus įkūrė gyvenvietę ir pavadino ją La Nueva Isabela, pagal ankstesnę gyvenvietę šiaurėje, pavadintą Ispanijos karalienės Izabelos I garbei. 1495 m. ji buvo pervadinta į "Santo Domingo", šv. Dominiko garbei. Nuo to laiko Santo Domingas tapo žinomas kaip "Vyras į Karibų jūrą" ir pagrindinis Hispaniolos miestas. Ekspedicijos, kurios lėmė Ponce de Leono kolonizaciją Puerto Rike, Diego Velázquez de Cuéllar kolonizaciją Kuboje, Hernando Cortes užkariavimą Meksikoje
, ir Vasco Núñez de Balboa stebėjimas Ramiojo vandenyno buvo visi iš Santo Domingo.