Falcao savo profesionalią karjerą Kolumbijos antrame lygyje pradėjo 13 metų Lanceros Boyacá, o vėliau persikėlė į Argentinos klubą River Plate, kur jis žaidė su jų jaunimo akademija nuo 2001 iki 2005 m. Ir vėliau laimėjo 2007-08 Clausura turnyrą. 2009 m. jis prisijungė prie Portugalijos klubo "Porto", kur laimėjo keletą trofėjų, įskaitant 2011 m. Europos lygos ir "Primeira Liga" dvigubą. Falcao tapo visų laikų geriausiu taškų nugalėtoju tarptautinėse klubo varžybose ir užėmė rekordinį daugiausiai taškų (17) Europos čempionate. Jis taip pat tapo pirmuoju portugalų "Auksinės kamuolys" apdovanojimą gavusiu kolumbiečiu. 2011 m. rugpjūčio mėn. Falcao buvo pervestas į "Atlético Madrid" už klubo rekordinę 40 mln. eurų sumą, todėl jie laimėjo Europos lygą ir Super taurę.
2012 m. pergalės. Falcao antrus metus iš eilės tapo geriausiu taškų įvarčiuotoju ir tapo pirmuoju žaidėju, kuris iškovojo Europa lygos titulus su dviem komandomis. 2012 m. jis buvo įvardintas į FIFA FIFPro World XI ir 2012 m. FIFA "Auksinės kamuolys" užėmė penktąją vietą.