Cavani 2008 m. Vasario 6 d. Užsidirbo savo Urugvajaus debiutą prieš Kolumbiją ir nuo to laiko uždirbo 123 varžybas ir surinko 53 tarptautinius tikslus, tik už streiko partnerio Luis Suárez tarp Urugvajaus tarptautinių žaidėjų. Jis dalyvavo devyniuose dideliuose tarptautiniuose turnyruose: FIFA pasaulio čempionate 2010, 2014 ir 2018 m., Copa América 2011, 2015, 2016 m.
2019 m. ir 2021 m. FIFA Konfederacijų taurė 2013 m. 2010 m. Pasaulio čempionate jis vieną kartą įmušė, padėdamas Urugvajui užimti ketvirtą vietą, o 2011 m. buvo Urugvajaus komandos, kuri laimėjo rekordinį penkioliktą "Copa América" titulą, dalis. Jis baigė CONMEBOL 2018 m. Pasaulio taurės kvalifikacijos geriausio įvarčio metu su dešimčia tikslų.