Sofonisba Anguissola gimė 1532 m. Kremonoje, Lombardijoje, ir buvo vyriausia iš septynių vaikų, iš kurių šešios buvo mergaitės. Jos tėvas, Amilcare Anguissola, buvo Kremono kilmingumo narys, o motina, Bianca Ponzone, taip pat buvo kilmingos kilmės. Šeima gyveno netoli garsaus II a. p. m. e. mūšio,
Trebijos mūšyje, tarp romėnų ir kartaginiečių, ir keli Anguissola šeimos nariai buvo pavadinti senovės kartaginiečių istorinių veikėjų vardais: Amilkaras pavadino savo pirmąją dukrą po tragiškos kartaginiečių figūros Sophonisba, o jo vienintelį sūnų Asdrubale po karo vadas Hasdrubal Barca. Amilcare Anguissola, įkvėptas Baldassare Castiglione knygos Il Cortigiano, skatino visas savo dukteris (Sofonisbą, Eleną, Liusiją, Europą, Minervą ir Aną Mariją) ugdyti ir tobulinti savo talentus. Keturios seserys (Elena, Lusija, Europa ir Anna Marija) tapo dailininkais, tačiau Sofonisba buvo labiausiai išsivysčiusi ir žinomiausia ir mokė savo jaunesnius brolius ir seseris. Elena Anguissola (apie 1532-1584) atsisakė tapybos ir tapo vienuole. Anos Marijos ir Europos vedybomis meną atsisakė, tuo tarpu Lusija Anguissola (1536 arba 1538 <unk> 1565 <unk> 1568), geriausia Sophonisbos seserų tapytoja, mirė jaunas. Likusi sesuo Minerva tapo rašytoja ir lotynų kalbos mokslininkė. Asdrubalas, Sofonisbos brolis, mokėsi muzikos ir lotynų kalbos, bet ne tapybos.