Kai Afrikos kampanijos buvo baigtos, Afonso V rado naujų mūšių pagrindų kaimyninėje Kastilijoje. 1474 m. gruodžio 11 d. mirė Kastilijos karalius Henrikas IV, neturėdamas sūnų įpėdiniu, palikęs tik vieną dukrą Joaną. Tačiau buvo abejojama jos tėvystė; buvo gandų, kad jo žmona, Portugalijos karalienė Joan (Afonso sesuo) turėjo romaną su kilmeliu Beltranu de La Cueva. Henriko mirtis išprovokavo karą dėl sosto
Viena frakcija palaiko Joaną, o kita palaiko Isabellą, Henriko seserį. Afonsas V buvo įtikintas įsikišti jo dukterėčios Joanos labui. Jis pasisiūlė jai, paskelbė save Kastilijos karaliumi ir įvedė karius į karalystę. Kadangi jie buvo artimi kraujo giminaičiai, oficiali santuoka turėjo laukti popiežiaus leidimo.