2016 m. Rugsėjo 21 d. Santana pasiekė savo 150-ąjį karjeros "home run" prieš "Kansas City Royals". Reguliarinio sezono metu Santana įmušė.259, 34 namo bėgimus, 87 RBI ir.865 OPS. Jis sukūrė 30 namų bėgimų ir 68 RBI, kai jis kamuoja kairiarankiškai. Santana du kartus įveikė "American League Championship Series" prieš "Toronto Blue Jays". Jis taip pat užfiksavo finalinį išvaržymą iš serijos, sučiupdamas Troy Tulowitzki pop-upą, siunčiant Indianus į Pasaulio seriją.
- Taip. Čikagos "Cubs" per septynias rungtynes nugalėjo "Cleveland". "Indians" pasinaudojo savo 12 milijonų 2017 metų pasirinkimo teise.