- Antrojo pasaulinio karo pradžioje Lenkiją užpuolė nacistinė Vokietija ir Sovietų Sąjunga, ir iš pradžių miestas pateko į sovietų okupaciją
, kaip Molotovo-Ribbentrop pakto rezultatas. 1939-1941 m. jis buvo įtrauktas į Baltarusijos SSR kaip Belastoko regiono sostinė. Lenkai buvo deportuojami į Sovietų Sąjungą (Sibirį, Kazachstaną, Tolimąją Šiaurę). 1941 m. Vokietijos invazijos į Sovietų Sąjungą metu 1941 m. birželio 27 d. Bjalistokas buvo okupuotas Vokietijos armijos, per Bjalistoko mūšį su Minsku, o miestas tapo Bezirko Bjalistoko, atskiro Vokietijos okupuotos Lenkijos regiono, sostine iki 1944 m. 1941 m. birželio 27 d. vokiečiai sudegino Didžiąją sinagogą, kurioje buvo apie 2000 žydų.