2004 m. lapkričio mėn. Clinton paskelbė, kad ieškos antrosios kadencijos Senate. Clinton lengvai laimėjo demokratų nominaciją prieš kovos prieš kovos aktyvistą Jonathan Tasini. Ankstyvasis varžovas dėl respublikonų nominacijos, Vestčesterio apygardos prokuroras Jeanine Pirro, pasitraukė iš varžybų po kelių mėnesių prastos kampanijos. Galutinis Klinton oponentas visuotiniuose rinkimuose buvo respublikonų kandidatas John Spencer, buvęs Jonkers meras. Klinton laimėjo rinkimus 2006 m. lapkričio 7 d.
2008 m.