Higuaínas savo karjerą pradėjo Argentinos klube "River Plate", o 2007 m. sausio mėn. perėjo į "Real Madrid" už 12 milijonų eurų. Per savo laiką Ispanijoje jis laimėjo keletą nacionalinių apdovanojimų, įskaitant tris La Ligas, ir užsidirbo 107 taškus 190 rungtynėse. 2013 m. liepos mėn. už 40 mln. eurų jis prisijungė prie Italijos klubo "Napoli", kuriame per pirmąjį sezoną laimėjo Italijos taurę. 2015-16 m. sezone
2011 m. jis užsitarnavo 36 lygos taškus, laimėdamas "Capocannoniere" titulą ir prilygindamas 87 metų senumo Gino Rossetti rekordą Italijos aukščiausio lygio sezone. Dėl savo pasiekimų Neapolyje, 2016 m. Italijos čempionas "Juventus" pasirašė su juo sutartį už 90 milijonų eurų, tapdamas vienu didžiausių visų laikų futbolo pervedimų ir didžiausiu pervedimu Italijos klube. Per pirmuosius du sezonus su "Juventus" jis laimėjo šalies dvigubą, taip pat pasiekė 2017 m. Čempionų lygos finalą su klubu. 2018 m. jis buvo paskolintas "Milanui", o 2019 m. sausio mėn. - "Chelsea", kur laimėjo UEFA Europos lygą, o tą pačią vasarą grįžo į "Juventus".