58 m. pr. m. e. Kleopatra turbūt lydėjo savo tėvą Ptolemejų XII Auletą, kai jis buvo ištremtas į Romą po revoliucijos Egipte (Romos kliento valstybė), leidžiančios jo dukrai Berenice IV reikalauti sosto. Berenice buvo nužudyta 55 m. pr. Kr., kai Ptolemejus grįžo į Egiptą su romėnų karine pagalba. Kai jis mirė 51 m. pr. Kr., prasidėjo bendra Kleopatros ir jos brolio Ptolemejaus XIII valdžia, tačiau jų nesutarimai sukėlė atvirą pilietinį karą. Po pralaimėjimo 48 m. pr. m. e. Pharsalus mūšyje Graikijoje prieš savo varžovą Julijų Cezarį (rimų diktatorių ir konsulą) Cezario pilietiniame kare, Romos valstybės lyderis Pompejus pabėgo į Egiptą. Pompėjus buvo politinis Ptolemejaus XII sąjungininkas, tačiau jo rūmų eunuchų raginimu Ptolemejus XIII užpuolė ir nužudė Pompėjus, kol Cezaris neatvyko į Aleksandriją. Tada Cezaris bandė susitaikyti su varžovais Ptolemejaus broliais, bet Ptolemejaus vyriausiasis patarėjas, Potheinos, Cezario sąlygas laikė Cleopatrą palankesnėmis, todėl jo pajėgos
apsupo ją ir Cezarį prie rūmų. Netrukus po to, kai apsupimas buvo atšauktas, Ptolemejus XIII mirė 47 m. pr. Kr. Nilo mūšyje; Kleopatros sesė Arsinoje IV galiausiai buvo ištremta į Efesą už jos vaidmenį vykdant apsupimą. Cezaris paskelbė Kleopatrą ir jos brolį Ptolemejų XIV bendradarbiais, bet palaikė privatų ryšį su Kleopatra, kuri pagimdė sūnų Cezarjoną. Kleopatra keliavo į Romą kaip klientė karalienė 46 ir 44 m. pr. Kr., kur ji apsigyveno Cezario viloje. Po Cezario ir (jos įsakymu) Ptolemejaus XIV nužudymų 44 m. pr. Kr., ji pavadino Cezarioną bendradarbininku.