San Francisko miestas buvo įkurtas 1776 m. birželio 29 d., kai Ispanijos kolonistai prie Aukso vartų įkūrė San Francisko presidiją ir už kelių kilometrų įkūrė misiją San Francisco de Asís, kurios abi buvo pavadintos Pranciškaus Asizio vardu. 1849 m. Kalifornijos aukso liepsna sukėlė sparčią plėtrą, todėl tuo metu tai buvo didžiausias Vakarų pakrantės miestas. 1856 m. San Franciskas tapo konsoliduotu miestu-grafybe. San Francisko statusas kaip didžiausio Vakarų pakrantės miesto pasiekė viršūnę 1870-1900 metais, kai mieste gyveno apie 25% Kalifornijos gyventojų. Po to, kai trečdaliai miesto buvo sunaikinti 1906 m. žemės drebėjimu ir gaisru
San Franciskas buvo greitai atstatytas, po devynių metų buvo surengta Panama-Ramiojo vandenyno tarptautinė paroda. Antrojo pasaulinio karo metu San Franciskas buvo pagrindinis laivų įlaipinimo uostas kariškiams, vykusiems į Ramiojo vandenyno karinę teritoriją. 1945 metais ji tapo Jungtinių Tautų gimtinė. Po karo grįžusių karių, didelio imigracijos, liberalizuojančių požiūrių, kartu su "beatnik" ir "hippie" kontrkultūrų, Seksualinės revoliucijos, taikos judėjimo, augančio iš opozicijos prieš Jungtinių Valstijų dalyvavimą Vietnamo kare, ir kitų veiksnių, sukėlė Meilės vasarą ir gėjų teisių judėjimą, cementuojant San Franciską kaip liberaliojo aktyvizmo centrą Jungtinėse Valstijose. Politiniu požiūriu miestas balsuoja liberaliųjų demokratų partijos linijomis.