Mascherano su Argentinos nacionaline komandą susirinko 147 kartus ir yra antras pagal skaičių rungtynių šalies istorijoje (po Lionel Messi). Nuo debiuto 2003 m. Iki išėjimo į pensiją 2018 m. Jis atstovavo šaliai penkuose "Copa América" turnyruose, 2004 m., 2007 m., 2015 m. ir 2016 m.
, ir keturis FIFA pasaulio taurės, pasiekė 2014 m. finalą. 2004 m. ir 2008 m. vasaros olimpinėse žaidynėse jis du kartus laimėjo aukso medalį, tapdamas pirmuoju vyrų futbolininku, pasiekusiu šį dvigubą pasiekimą nuo 1968 m. Vengrijos gynėjo Dezső Novák. 2008-2011 m. Mascherano buvo Argentinos komandos kapitonas.