1979 m. lapkričio 4 d. 52 Amerikos diplomatai ir piliečiai buvo Irano studentų grupės įkaitais JAV ambasadoje Teherane. Po to, kai Cyrus Vance atsistatydinimas paliko spragą derybose dėl įkaitų, Muskie kreipėsi į Jungtines Tautas (JT) ir Irano vyriausybę, kad būtų paleisti įkaitai, tačiau nedaug sėkmės. Jau po šešių mėnesių įkaito krizės, jis buvo spaudžiamas pasiekti diplomatinį sprendimą. Prieš jam prisiimant pareigas, Delta pajėgų gelbėjimo bandymas, vadinamas Operacija "Erlyno raugas", baigėsi daugelio karių žūtimi, todėl karinė intervencija tapo jautriu veiksmo kursu Amerikos visuomenei. Jis užmezgė diplomatinius ryšius su Irano vyriausybe ir bandė paleisti įkaitus, tačiau iš pradžių nesėkmingai. Sausio 15 d., kai Muskie skrido į Maine senatą Augustoje, prezidentas Carteris paskambino jam, kai jo lėktuvas nusileido Andrewso oro pajėgų bazėje. Karteris perspėjo jį, kad buvo galimas perėjimas į priekį derybose, kurias vedė jo pavaduotojas Warrenas Christopheris. Po to, kai derybos žlugo, Muskie įsakė Valstybės departamentui toliau siekti susitarimo dėl įkaitų paleidimo. Sausio 20 d. - Ronald Reagan inauguracijos diena
52 įkaitai buvo perduoti JAV valdžios institucijoms, sprendimas, kuris Muskie ir visa Carter administracija 444 dienas nepavyko išspręsti ir prisidėjo prie Carter'o pralaimėjimo.