Skribu daŭrigon por ĉi tiu paragrafo - Familiareco kun la slava elemento en la areo igis du fratojn de Tesaloniko, Sanktuloj Kirilo kaj Metodio, esti elektitaj por konverti la slavojn al kristanismo. Sekvante la kampanjojn de Bazilio la 2-a, tuta Makedonio revenis al la bizanca ŝtato. Sekvante la Kvaran Krucmiliton 1203<unk>1204, mallongdaŭra krucisto regno, la Regno de Tesaloniko, estis establita en la regiono. Ĝi estis subigita de la kunfondinto de la greka Despotate of Epirus (Despotato de Epiro), Theodore Komnenos Doukas en 1224, kiam greka Makedonio kaj la grandurbo de Tesaloniko estis la koro de la mallongdaŭra Imperio de Tesaloniko. Revenante al la restarigita Bizanca Imperio baldaŭ poste, Greka Makedonio restis en bizancaj manoj ĝis la 1340-aj jaroj, kiam la tuta Makedonio (krom Tesaloniko, kaj eventuale Veria) estis konkerita de la serba reganto Stefan Dušan. Post la Batalo de Maritsa
(1371), bizanca regulo estis restarigita en orientaj regionoj, inkluzive de Serres. Dum la 1380-aj jaroj, la regiono estis iom post iom konkerita de la avancantaj otomanoj, kun Serres rezistanta ĝis 1383, kaj Tesaloniko ĝis 1387. Post mallonga bizanca intervalo en 1403-1430 (dum la lastaj sep jaroj de kiu la urbo estis transdonita al la venecianoj), Tesaloniko kaj ĝia tuja ĉirkaŭaĵo revenis al la otomanoj.