En 2005, li gvidis la Blankajn Soksojn al ilia unua American League pennant
ekde 1959, kaj ilia unua venko en la Monda Serio ekde 1917 per 4-matĉa venko super la Houston Astros. Guillén asertis, ke li eble retiriĝos post la sezono de 2005, se la Blankaj Soĉoj gajnos la Mondan Seriojn, sed ĉe la parado festanta la Mondajn Ĉampionojn li ricevis aplaŭdojn de la adorantoj, kiam li anoncis, ke li efektive revenos por trejni la venontan sezonon. La Blankaj Suksoj elektis la opcion de 2006 en lia kontrakto, aldonis du pliajn jarojn kaj inkludis opcion por la sezono de 2009. En novembro, Guillén estis voĉdonita al la 2005-datita American League Manager of the Year Award fare de la Baseball Writers' Association of America (Baseball Writers' Association de Ameriko).