Studento pri juro, li komencis sian militan karieron en la aĝo de dek ok, post la establado de ĥuntoj en 1810, kiu komencis la procezon de sendependeco en Nov-Granado. Santander aliĝis al la revolucia armeo en oktobro 1810, en la bataliono la Nacia Gardisto ("Guardias Nacionales"). Li unue deĵoris kiel soldato en la armeo de la federalistaj Unuiĝintaj Provincoj de Nova Granado, sub la komando de generalo Antonio Baraya, kiu batalis kontraŭ generalo Antonio Nariño, de la Provinco de Cundinamarca, kiu rifuzis rekoni la aŭtoritaton de la Unio. Dum tiuj kampanjoj Santander atingis la rangon de kolonelo en 1812. Post kiam la reĝaj fortoj rekonkeriĝis en Nov-Granado
Santander, kiel multaj aliaj oficiroj de Nova Granado, retiriĝis al la ebenaĵoj oriente de la Kordilero Orienta, la Llanos, proksime de la moderna venezuela limo. Tie, Santander kuniĝis kun venezuelaj patriotoj kaj funkciigis sub la komando de Simón Bolívar. Dum la milita kampanjo trans la Andoj, Bolívar promociis Santander al brigadgeneralo en 1817.