Skribu daŭrigon por ĉi tiu paragrafo - Kronita reĝo en Germanio, Karlo aliĝis al la papo Leono la 10-a kaj deklaris Martin Luther eksterleĝulo ĉe la Dieto de Vermoj (1521). La saman jaron, Francisko la 1-a, ĉirkaŭita de la Habsburgaj posedaĵoj, komencis konflikton en Lombardio kiu daŭris ĝis la Batalo de Pavio (1525), kiu kondukis al la provizora malliberigo de la franca reĝo. La protestanta afero reaperis en 1527 kiam Romo estis maldungita de armeo de ribelantaj soldatoj de Karlo, plejparte de luterana kredo. Post kiam liaj trupoj forlasis la Papajn Ŝtatojn, Karlo la 5-a defendis Vienon
de la turkoj kaj akiris la kronadon kiel reĝo en Italio de la papo Klemento la 7-a. En 1535, li aneksis la vakan Duklandon de Milano kaj kaptis Tunizon. Tamen, la perdo de Buda dum la lukto por Hungario kaj la ekspedicio al Alĝero en la fruaj 1540-aj jaroj frustris liajn kontraŭ-otomanajn politikojn. Dume, Karlo la 5-a interkonsentis kun Paŭlo la 3-a pri la organizo de la Koncilio de Trento (1545). La rifuzo de la Luterana Ŝmalkalda Ligo rekoni la validecon de la konsilio kondukis al milito, gajnita de Karlo la 5-a per la malliberigo de la protestantaj princoj. Tamen, Henriko la 2-a de Francio proponis novan subtenon al la luterana celo kaj fortigis proksiman aliancon kun la sultano Sulejmano la Granda, reganto de la Otomana Imperio ekde 1520.