Dum la meksik-usona milito (1846-1848), Twiggs gvidis brigadon en la okupacia armeo ĉe la bataloj de Palo Alto
kaj Resaca de la Palma. Li estis promociita al brigadgeneralo en 1846 kaj komandis divizion ĉe la Batalo de Monterrey. Li aliĝis al la ekspedicio de Winfield Scott, komandante ĝian duan divizion de regulaj soldatoj. Li gvidis la divizion en ĉiuj bataloj de Veracruz tra Meksikurbo. Li estis vundita dum la atako kontraŭ Chapultepec. Post la falo de Meksikurbo, li estis nomumita armea guberniestro de Veracruz. Brigadgeneralo Twiggs ricevis ceremonian glavon de la Kongreso la 2-an de marto 1849. Li estis origina membro de la Azteka Klubo de 1847, milita socio de oficiroj kiuj deĵoris en la Meksika Milito.