Ekde la mezo de la 14-a jarcento, la otomana minaco minacis en Balkano, kiam la otomanoj venkis la diversajn kristanajn princlandojn, ĉu serbajn, bulgarajn aŭ grekajn. Post la otomana venko en la Batalo de Maritsa
En 1371, la plej granda parto de Makedonio akceptis vasaladon al la otomanoj kaj antaŭ la fino de la 14-a jarcento la Otomana Imperio iom post iom aneksis la regionon. La fina otomana kapto de Tesaloniko (1430) estis vidita kiel la preludo al la falo de Konstantinopolo mem. Makedonio restis parto de la Otomana Imperio dum preskaŭ 500 jaroj, dum kiu tempo ĝi akiris grandan turkan malplimulton. Tesaloniko poste iĝis la hejmo de granda Sefarda juda loĝantaro post la elpeloj de judoj post 1492 el Hispanio.