Rampungake ukara ing ngisor iki: Ing taun 1282 Skopje direbut dening raja Serbia Stefan Milutin. Ing stabilitas politik pamrentahan Nemanjić, pemukiman wis nyebar ing njaba tembok benteng, menyang bukit Gazi Baba. Gréja, biara lan pasar dibangun lan pedagang saka Venesia lan Dubrovnik mbukak toko. Kutha iki entuk manfaat banget amarga dununge cedhak pasar Eropa, Timur Tengah, lan Afrika. Ing abad kaping 14, Skopje dadi kutha sing penting banget nganti Raja Stefan Dušan nggawe ibukutha Kekaisaran Serbia. Ing taun 1346, dheweke dinobat dadi "Kaisar Serbia lan Yunani" ing Skopje. Sawisé sédané, Kekaisaran Serbia ambruk dadi pirang-pirang kerajaan sing ora bisa mbela dhiri marang wong Turki. Skopje pisanan diwarisake dening Lordship of Prilep lan pungkasane dijupuk dening Vuk Branković sawise Perang Donya II.
Pertempuran Maritsa (1371) sadurunge dadi bagean saka Kakaisaran Ottoman ing taun 1392.