Rampungake ukara ing ngisor iki: Wiwit taun 1493, nalika wong Spanyol mapan ing pulau kasebut, lan kanthi resmi wiwit tanggal 5 Agustus 1498, Santo Domingo dadi kutha Eropa paling tuwa ing Amerika. Bartholomew Columbus ngedegake pemukiman kasebut lan dijenengi La Nueva Isabela, sawise pemukiman sadurunge ing sisih lor sing dijenengi sawise Ratu Spanyol Isabella I. Ing taun 1495 diganti jeneng dadi "Santo Domingo", kanggo ngurmati Santo Dominic. Santo Domingo dikenal minangka "Gateway to the Caribbean" lan kutha utama ing Hispaniola wiwit saiki. Ekspedisi sing nyebabake kolonisasi Puerto Rico dening Ponce de León, kolonisasi Kuba dening Diego Velázquez de Cuéllar, Hernando Cortes '
penaklukan Meksiko, lan pengamatan Vasco Núñez de Balboa saka Samudra Pasifik kabeh diluncurake saka Santo Domingo.