Pemain ngontrol Isaac Clarke, sawijining insinyur sistem kapal sing kudu nglawan dalan liwat kapal angkasa pertambangan sing infested karo scourge alien. Para kru wis disembelih, lan mayit-mayit kasebut diuripake maneh dadi makhluk sing dikenal minangka "Necromorphs". Macem-macem jinis Necromorphs katon ing saindenging game, masing-masing duwe kemampuan sing beda-beda lan mbutuhake taktik sing beda kanggo ngalahake. Game kasebut dimainake saka perspektif wong katelu liwat pundhak.
nganyarke jas lan senjata Isaac