A gyarmati uralom iránti növekvő indiai elégedetlenség a nagy lázadást váltotta ki.
Túpac Amaru II. José Gabriel Condorcanqui néven született, ez a művelt, spanyolul beszélő indián az őse, Túpac Amaru nevét vette fel. Az 1770-es években megkeserült az indiánokkal szembeni durva bánásmód miatt, amit a "corregidores de indios" tett. 1780 novemberében II. Túpac Amaru és követői elfogtak és kivégeztek egy különösen kegyetlen "korregidor de indiós"-ot. Bár II. Túpac Amaru ragaszkodott ahhoz, hogy mozgalma reformista, és nem törekedett a spanyol uralom megdöntésére, követelései közé tartozott az őslakosok autonóm régiója. A felkelés hamarosan teljes körű lázadássá vált. A perui és bolíviai Andok közel 60.000 indiánja csatlakozott az ügyhez. Néhány kezdeti győzelem után, beleértve a 1200 fős spanyol sereg legyőzését, II. Túpac Amarut elfogták és megölték 1781 májusában; mindazonáltal a felkelés folytatódott, elsősorban a Felső Peruban. Ott II. Túpac Amaru egyik támogatója, az indián törzsfőnök, Tomás Catari felkelést vezetett Potosíban 1780 első hónapjaiban. Catarit a spanyolok ölték meg egy hónappal II. Túpac Amaru előtt. Egy másik nagy lázadást Julián Apaza vezetett, egy szexton, aki a két lázadó mártír nevét vette fel, és Túpac Catari (más néven Katari) néven nevezte magát. Több mint 100 napig ostromolta La Paz-t. Spanyolországnak 1783-ig nem sikerült elfojtania az összes lázadást, és ezután ezernyi indiánt végeztek ki.