2005-ben vezette a White Soxot az első American League győzelemhez.
1959 óta, és az első World Series győzelmük 1917 óta, a Houston Astros 4-szeres győzelmével. Guillén azt állította, hogy a 2005-ös szezon után visszavonulhat, ha a White Sox megnyeri a World Series-t, de a világbajnok ünneplő parádén a rajongók üdvözletét kapta, amikor bejelentette, hogy valóban visszatér a következő szezonban. A White Sox 2006-os opciót választott a szerződésére, még két évet adtak hozzá, és egy opciót is tartalmazott a 2009-es szezonra. Novemberben Guillén-t az Amerikai Baseball Írói Szövetség 2005-ös Év Menedzserének választotta.