Az első versenyen, az ausztrál nagydíjon, Karthikeyan a 12. helyen végzett. A rossz kezdet után, amely az első kör végén a 18. helyre esett, a 15. helyen végzett, két körrel a győztes, Giancarlo Fisichella mögött. Első pontjait 2005-ben az Egyesült Államok Nagydíján szerzett, ahol három csapat kivonult a gumiabroncs-biztonság miatt. Negyedik lett, a két Minardi versenyző előtt, de a csapattársa, Monteiro mögött. Az USGP-n kívül a 11. hely volt a legjobb eredménye. A 2005-ös Japán Nagydíj szabad edzésén hosszú ideig ő volt a leggyorsabb, és végül 11. lett. A 2005-ös kínai nagydíjon
A 15. helyen végzett. A 2005-ös szezon szerencsétlen befejezése során Karthikeyan a kínai versenyen a falba ütközött a Jordánnal, de sértetlen volt, és később interjút tudott adni.