Grant a szövetségi katonáknak adott kiképzést, és 1861 júniusában ezredes lett. John C. Frémont tábornok, aki a győzelem "vas akaratát" látta Grantben, kinevezte Grantet Kairó körzetének parancsnokává. Grant a Fort Donelson elfoglalása után vált országszerte híresvé, és Abraham Lincoln elnök tábornokká emelte. Egy sor döntő, de költséges csaták és győzelmek után Shilohban
1864-ben Grantet Lincoln elnök tábornokgá emelte, és az összes uniós hadsereg parancsnoksága alá rendelte. Grant legyőzte Robert E. Lee-t egy újabb sorozatú költséges csaták után az Overland Campaign, Petersburg és Appomattox csatáiban. A polgárháború után Grant 1866-ban megkapta a fegyveres erők tábornokának végső előléptetését, és 1869-ig szolgált. Grant népszerűsége, mint uniós hadvezér lehetővé tette, hogy két ciklusra megválasszák az Egyesült Államok 18. elnökének.