A Doom 3 történetközpontú megközelítése azonban azt jelenti, hogy a játékos gyakran találkozik barátságos nem játékos karakterekkel, akik kulcsfontosságú cselekményes információkat, célokat és leltárbeli elemeket biztosítanak. A játék tíz fegyvert tartalmaz a játékos számára a túléléshez, beleértve a hagyományos tűzfegyvereket, mint például a géppisztoly, a puska és a gránátok, a kísérleti plazma fegyverek, valamint a Doom BFG 9000 és a gépszelet fegyverek. Az ellenségek többféle lánccal és különböző képességekkel és taktikákkal rendelkeznek, de két széles kategóriába sorolhatók: zombik vagy démonok.
Doom 3