Williams azzal kezdte a 2015-ös szezont, hogy John Isner mellett képviselte az Egyesült Államokat a Hopman Kupán.
- Igen. Az amerikai pár elvesztette a döntőt a lengyeleknek. Az Ausztrál Nyitottban Williams a 16. egymást követő alkalommal legyőzte Maria Sharapovát, hogy elnyerje a 6. Ausztrál Nyitott egyéni címét és a 19. karrier Grand Slam egyéni címét, megnyerve a címet a harmadik mérkőzési pontján a második szettben. Ezzel a győzelemmel Williams felülmúlta Evert és Navratilovát a második legtöbb Grand Slam egyéni címért, amelyet az Open Era nyert. A cím volt a hatodik Grand Slam egyéni bajnoki címét is, amióta 30 éves lett, háromkal több, mint a következő legközelebbi (Margaret Court, Martina Navratilova hárommal). Ő az egyetlen játékos a történelemben, aki legalább egyszer megnyerte mind a négy Grand Slamot, miután betöltötte a 30 évet. A következő hétvégén Serena és nővére, Venus Buenos Airesbe utazott, hogy Argentínával szembenézzenek a Fed-kupa II. világcsoportjában. Az egyetlen meccsét María Irigoyen ellen játszotta és megnyerte, hogy segítsen az USA csapatának 4-1 győzelmet szerezni Argentína ellen. Williams bejelentette, hogy az Indian Wells Masters-en fog versenyezni, ezzel véget vetve a 14 éves bojkottjának. Visszatérésekor Williams-t álló tapsot kapott a közönségtől, és első meccsét egyenes sorozatban nyerte. Eljutott a félfinálba, ahol a harmadik számú Simona Halep ellen kellett volna küzdenie a döntőben, de kénytelen volt visszavonulni a térd sérülése miatt. A Miami Open negyeddöntőjében Sabine Lisicki legyőzésével Williams a nyolcadik nő lett az Open korszakban, aki 700 meccs győzelmet ért el karrierje során. Ez azt is tette, hogy az egyetlen három aktív játékos, aki 700 vagy több mérkőzést nyert az egyesekben, a többiek Roger Federer és Rafael Nadal. A félfinálban Halep ellen nyert, és a tizedik döntőbe jutott, ahol nyerte a nyolcadik címét, és 21 győzelmet szerzett Carla Suárez Navarrónál.