A 2005-ös playoff-ban Pierzynski a White Sox fő játékosának számított. Az ALDS 1. meccsében a Red Sox ellen, Pierzynski a White Sox-ot erősen indította egy 3-as homerunnal Matt Clement első bejátszásában. Egy második hazafutást is eltalált Bronson Arroyo ellen a nyolcadik forduló végén, hogy segítsen a White Soxnak 14 x 2 győzelmet elérni. Pierzynski a meccset 3-3-ra fejezte be 4 RBIs-el. Pierzynski is dobott egy duplázatot, és egy biztosítási futást szerzett a kilencedik forduló elején, amikor a White Sox legyőzte a Red Soxot 5-3-ra, hogy megnyerje a sorozatot és továbblépjen a
ALCS. Talán Pierzynski legnagyobb és legismertebb játéka az ALCS második meccsében történt az akkori Los Angeles Angels of Anaheim ellen. A sorozatban 0<unk>1 és a játékban 1<unk>1 a 9. menet alján, Pierzynski híresen kiütött egy alacsony labdát a szennyeződésben Kelvim Escobartól. Azt gondolva, hogy befejezték a bejátszást, az Angyalok elindultak a pályáról; azonban megjegyezve, hogy az otthoni tégla bírója, Doug Eddings nem hívta ki, Pierzynski lefutott az első bázisra, és biztonságosnak nevezték. Az Angels fogója, Josh Paul és a menedzser, Mike Scioscia vitatkozott Eddingsszel, de a döntés megmaradt, és Pierzynskit Pablo Ozuna váltotta fel, aki azonnal ellopta a második bázist. Joe Crede egy walk-off duplával zárta a meccset, hogy 1-1-re egyenlítsék a sorozatot. A White Sox nem veszített újra, és megnyerte a következő 3 meccset Anaheimben, hogy az 1959 óta első World Series-be jusson. A White Sox aztán legyőzte a Houston Astrost, hogy 88 év után megnyerjék az első bajnokságot, ezzel Pierzynski megkapta az első gyűrűjét. Pierzynski 3 home run és 9 RBI-vel ütött.262-ben, és mind a 11 meccset elkapta a White Soxnak a bajnoki futásuk során.