Egy évtizeddel később, a mexikói-amerikai háborúban (1846-1848), a tengerészgyalogság megtámadta a híres Chapultepec-palota, amely Mexikóvárosra nézett, az első nagy expedíciós vállalkozásuk. Mivel a Mexikóvárosba való menetelés hosszú és talán lehetetlen vállalkozás lenne, egy egyesített erő (amely mintegy 200 tengerészgyalogost tartalmazott) Winfield Scott tábornok vezénylete alatt partra szállt
1847. március 9-én Veracruz déli részén, és március 29-én elfoglalta a várost. Onnan Mexikóvárosba küzdöttek, és szeptember 13-án megkezdték a támadást. A tengerészgyalogságot arra bízták, hogy tisztítsák meg a Chapultepec-i kastélyt, a "Montezuma csarnokait", ahol levágták a mexikói színeket és felhúzták az Egyesült Államok zászlaját. A tisztek és altisztek magas halálozási aránya az egyenruhájuk "vérsávjaiban" és a tengerészgyalogság himnuszában a "Montezuma csarnokaiból" sorban emlékeztetett. A tengerészgyalogosokat később őrségre helyezték a palotában, és Jacob Zeilin kapitányt, egy jövőbeli parancsnokot, katonai kormányzóvá tették. A tengerészgyalogosok a haditengerészet Mexikói blokádjának részeként is szolgáltak, amely sikeresen megakadályozta a tengerentúli fegyverek és lőszerek elérését a mexikói erőkhez, és a kaliforniai zászlóalj részeként Archibald H. Gillespie őrnagy alatt; a csaták közé tartoztak a Monterey, Los Angeles, Dominguez Rancho, San Pasqual, Rio San Gabriel, La Mesa és a 2. Tabasco csatái. Más csaták közé tartozott az 1., 2. és 3. Tuxpan, La Paz elfoglalása, La Paz, Mulege védelme, valamint San José del Cabo elfoglalása és védelme.