2005-ben Buehrle 10-3-os eredménnyel kezdte a szezont, 2,58 ERA-val és 1,11 WHIP-el. Április 16-án a Seattle Mariners elleni meccset mindössze 1 óra és 39 perc alatt fejezte be, csak egy futást és három ütést adott (mind Ichiro Suzukinak), és csak két White Sox futással támogatta, mindkét Paul Konerko hazai. A meccsen csak 106 dobást végzett. Ha levonjuk az inningek között eltöltött időt, a játék csak néhány percet vett igénybe. Buehrle-t az American League All-Star csapatába választották, és kezdő dobónak nevezték ki, miután Roy Halladay nem tudott játszani törött lába miatt, és két inninget dobott, nem engedett futást, és három ütőt ütött ki, miközben nyert. Buehrle sorozatos 49 induló szex vagy több inningje 2005. augusztus 1-jén ért véget, miután kirúgták a Baltimore Orioles outfielder B. J. Surhoff ütéséért. A White Sox playoff futása során Buehrle teljes mérkőzést dobott a Los Angeles Angels of Anaheim ellen az ALCS 2. játékában.
, az első a négy egymást követő teljes játék a White Sox kezdők. 2005. október 25-én Buehrle lett az első dobó a World Series történelmében, aki kezdett és megmentett egymást követő játékokat, a második játékban nem hozott döntést, és karrierje első mentését a 2005-es World Series 3. játékában, amelyet a Sox a Houston Astros-tól szétcsúsztott, és megnyerte első világbajnokságát 1917 óta.