Miután a 2013-as választások nem hoztak egyértelmű eredményeket, és a pártvezetők közötti tárgyalásokat követően Giorgio Napolitano elnök feladata volt, hogy egy nemzeti egységkormányt alakítson, amely a saját PD-jét, a jobbközépes Szabadság Emberét (PdL) és a középső polgári választást tartalmazza, hogy enyhítse az Olaszországot a nagy recesszió következtében sújtó gazdasági és társadalmi válságot. A felek közötti megállapodás alapján Letta lemondott a PD titkárhelyetteséről, és 2013. április 28-án Olaszország miniszterelnökévé nevezték ki. Kormánya megpróbálta előmozdítani a gazdasági fellendülést azáltal, hogy finanszírozási megállapodást kötött az Európai Unióval a fiatalok munkanélkülisége enyhítésére, és eltörölte a politikai pártok állami finanszírozását is, ami vízválasztó pillanatnak tekinthető az olasz politikai politika számára, amely évekig állami forrásoktól függött. Letta az európai migrációs válság korai szakaszával is szembesült, beleértve a legpusztítóbb hajótörést is.
a Földközi-tenger közelmúltbeli történelmében; válaszként a Letta végrehajtotta a Mare Nostrum hadműveletet a tengeri határok őrzésére és a migránsok megmentésére.