1964-ben Mazzola kétszer segített az Internek a Real Madrid legyőzésében az 1964-es Európa-kupa döntőben, hogy segítsen a klubnak utánozni a városközi rivális Milan előző évi teljesítményét; hét góllal fejezte be a bajnokságot, mint a közös legjobb gólszerző. Az Inter a következő szezonban ismét megvédte európai címét, legyőzve a Benficát a döntőben. Az Inter az 1965-66-os szezonban az Európa-kupa félfináléjában a Real Madrid által került ki, míg az 1966-67-es szezonban az Inter elérte a harmadik Európa-kupa döntőjét, de 2-1-re veszített a Celtic ellen, annak ellenére, hogy Mazzola a mérkőzés nyitóját a büntetőpontból szerezte a hetedik percben. Mazzola két egymást követő Intercontinental kupát is megnyert az Internél 1964-ben.
1964-ben és 1965-ben a Coppa Italia döntőjére jutott, valamint a 1967-68 szezonban a Coppa Italia harmadik helyezést szerzett; 1972-ben még egy Európa-kupa döntőjére jutott az Interrel, de 2-0-ra veszített az Ajax ellen.