Unser 1962-ben debütált az IndyCar-ban (kivéve a Pikes Peak versenyeket, amelyek az 1950-es években az IndyCar szezon része voltak). 1963 és 1965 között versenyzett Andy Granatelli számára egy Novi motorral. Unser 1963-ban versenyzett az első Indianapolis 500-as versenyen. Korán lezuhant, és a 33. lett. Unser második Indianapolis 500-as versenye 1964-ben
A második körben véget ért a baleset, melyben Eddie Sachs és Dave MacDonald meghalt. Unser 1966-tól 1970-ig Bob Willke tulajdonában lévő IndyCar-ba költözött. Az első IndyCar győzelme 1967-ben Mosportban, Ontario-ban történt. Egy évvel később Unser megnyerte első Indianapolis 500-as versenyét, és rekordot állított fel, mint az első versenyző, aki óránként több mint 170 mérföldet futott Indianapolisban. 1968-ban Unser együtt dolgozott a csapatfőnökkel, Jud Phillips-szel, és megnyerte első USAC Nemzeti Vezetési Bajnokságát a Stardust International Raceway, a Phoenix Raceway, a Trenton Speedway, Indy és a Pikes Peak Hill Climb versenyen.