A 16. század elején a síita Szafavid dinasztia I. Iszmail sáh vezetésével átvette az irányítást Perzsiában, 1501-ben legyőzve az uralkodó török szövetséget, az Aq Qoyunlu-t (más néven a "fehér juhok törökök"). Az oszmán szultán, Selim I. megpróbálta visszaverni a szafavid expanziót, kihívva és legyőzve őket a Chaldiran-i csatában 1514-ben. I. Selim 1517-ben kirúgta az uralkodó mamlukokat Egyiptomban, és felszívta területüket. I. Szulejmán (más néven: "Szulejmán a Csodálatos"), I. Szelim utódja kihasználta a szefávida fókusz elterelését a keleti határon az uzbékok felé, és visszaszerezte Bagdadot, amely a szefávida ellenőrzés alá került. Ennek ellenére a Szafávid hatalom jelentős maradt, rivalizálva az oszmánokkal. Suleiman I. a Mohács-i csata után 1526-ban mélyen behatolt Magyarországra <unk>
ami később egészen Bécs kapujáig terjedt, és 10 évvel később Franciaország I. Ferencével kötött egy franko-oszmán szövetséget a Szent Római Birodalom V. Károlyja ellen. Míg I. Szulejmán uralmát (1520-1566) gyakran az oszmán hatalom csúcsaként azonosítják, a birodalom továbbra is hatalmas és befolyásos maradt, amíg a katonai ereje a 18. század második felében viszonylag nem csökkent.