A 21. Tengerészgyalogságot 1942. július 14-én aktiválták a kaliforniai San Diego-i Camp Elliotban, de valójában New Riverben, Észak-Karolinában szerveződött. Az ezred első tagjai közül sokan a 6. Tengerészgyalogosok ezredéből jöttek. A 3. Tengerészeti Hadosztályhoz rendelték őket, de 1943 januárjától júniusáig önálló ezred volt. A háború alatt a ezred részt vett a Bougainville-i csata, a Guami csata és az Iwo Jima-i csata során. A
A japán kapituláció, a 21. tengerészgyalogság Guamra költözött, ahol 1945. december 20-án inaktiválták őket.