A 13. és a 14. században Macedóniát vitatták a Bizánci Birodalom, az Epirusi Despotátus, Thessália uralkodói és a Bolgár Birodalom, de a határok gyakori áthelyezése nem eredményezett jelentős népességváltozást. 1338-ban a szerb birodalom hódította meg, de a
1371-es Maritsa-i csata Macedónia legtöbb szerb uralkodója elismerte az oszmán uralmat. Az oszmán törökök által Skopje 1392-es meghódítása után Macedónia nagy része hivatalosan is beépült az Oszmán Birodalomba.