Az MSF első küldetése a nicaraguai főváros, Managua volt, ahol 1972-ben egy földrengés
a város nagy részét elpusztította, és 10.000 és 30.000 ember között halt meg. A szervezet, amely ma a vészhelyzetben való gyors reagálásáért ismert, három nappal azután érkezett, hogy a Vöröskereszt segélyszolgálatot indított. 1974. szeptember 18-án és 19-én a Fifi hurrikán súlyos árvizet okozott Hondurasban, és több ezer ember halt meg (a becslések változnak), és az MSF elindította első hosszú távú orvosi segélyszolgálatát.