Prospero Colonna fontos szerepet játszott a Cerignola-i spanyol győzelemben.
(1503), amely Nápoly kulcsait adta Spanyolországnak. VI. Sándor halála után vissza tudta szerezni Lazióban birtokolt területét is. A Garigliano-i csatában ő irányította a könnyű lovasságot.