Andy Murray a 2016-os szezont azzal kezdte, hogy a
A Hopman-kupa, megint Heather Watsonnal párosul. A csoportban azonban második lettek. Murray 2016-ban az Ausztrál Nyitottban játszott az első versenyen, ahol négy második helyezett után az első címét akarta megnyerni. Az ötödik Ausztrál Nyitott bajnoki döntőjére jutott, de a döntőben egyenes sorozatokban veszített egy formában lévő Novak Djokovic ellen. Ő lett a második férfi a nyílt korszakban (Ivan Lendl után), aki öt Grand Slam döntőt veszített egy eseményen, és az egyetlen, aki nem nyerte meg a címet. Murray ezután játszott a Davis Kupán, legyőzve Taro Danielt egyenes szettben és Kei Nishikorit öt szettben. Murray ezután részt vett az Indian Wells Masters-en és a Miami Open-en, de mindkét esemény harmadik fordulójában Federico Delbonis és Grigor Dimitrov ellen szenvedett. Murray a Monte-Carlo-i Rolex Masters-en kezdte a szilárd pálya szezonját, elvesztve a végső bajnok, Rafael Nadal ellen a félfinálban, annak ellenére, hogy megnyerte az első szettet. Murray ezután a Mutua Madrid Openen játszott, mint a második vetített és a jelenlegi bajnok, de ismét elvesztette Djokovic-t, három szettben a döntőben. A szezon első címét a római mesterversenyen szerezte meg, első győzelmét Djokovic ellen szerezve, amikor a döntőben legyőzte a szerbet. Murray ezután a French Open-re lépett, ahol 1937-ben Bunny Austin óta ő volt az első férfi brit játékos, aki eljutott a French Open döntőjébe. Képtelen volt megnyerni az első French Open döntőjét, négy szettben vesztett Djokovic ellen.