A korai uralkodása meghatározó válsága a Bár Konföderáció háborúja volt (1768-1772), amely Lengyelország első felosztásához vezetett (1772). Uralkodásának későbbi szakaszában reformokat hajtott végre az Országgyűlés (1788-1792) és az 1791. május 3-i alkotmány. Ezeket a reformokat az 1792-es Targowica Konföderáció és a
1792-es lengyel-orosz háború, amely közvetlenül a Lengyelország második felosztásához (1793), a Kościuszko-felkeléshez (1794) és a Lengyelország végső és harmadik felosztásához (1795), ami a Nemzetközösség végét jelzi. Poniatowski 1795. novemberében lemondott minden jelentős hatalomról, és életének utolsó éveit fogságban töltötte Szentpétervár márványpalotájában.