Cena meglepetésszerűen visszatért, mint a Royal Rumble meccs utolsó résztvevője, megnyerte, és a hagyományos WrestleMania XXIV-es címet, az utolsó Triple H-t kiküszöbölve. Ahelyett, hogy a WrestleMania-ig várt volna, a címet a 2008-as No Way Out-ban a WWE bajnoka, Randy Orton ellen váltották be, egy meccsen, amelyet Cena kizárással nyert, és ezért nem nyerte el a bajnokságot. A következő este a "Raw"-ban Cena visszakerült a WrestleMania WWE bajnoki mérkőzésébe, ahol legyőzte Ortont egy nem címes mérkőzésben Triple H-vel, mint különleges vendégbíróval, így ez egy hármas fenyegetéses mérkőzés volt a három férfi között, amelynek során Orton szegezte. A Backlash-en Cena nem tudta visszaszerezni a címet egy végzetes négyfokú eliminációs mérkőzésben, amelyben Orton eliminálta. A meccs során Cena kiiktatta a JBL-t, megújítva a 2005-ös viszályukat. Cena legyőzte a JBL-t az ítélet napján.
és azután a One Night Stand-ban egy First Blood meccsen. Cena szintén nem tudta visszaszerezni a WWE bajnokságát a Triple H-től a Night of Champions-en. Később a JBL legyőzte Cenat egy New York-i parkolóparti verekedésen a Great American Bash-en júliusban, hogy véget vessenek a viszálynak. A "Raw" augusztus 4-i epizódján Cena másodszor lett a világbajnok, Batistával együtt legyőzte Cody Rhodest és Ted DiBiase-t, de a következő héten nem tudta megtartani a bajnokságot a korábbi bajnokok ellen. Cena vesztett Batistától a SummerSlam-en. Nem sokkal később Cena-t a CM Punk World Heavyweight bajnokságának négy jelöltje közé választották az Unforgiven bajnoksági meccsében, de Rey Mysterio váltotta fel, miután a SummerSlam meccsében a nyakában herniás lemezt szenvedett, ami műtétet igényelt. Cena sikeresen műtötték, hogy helyrehozzák a sérülést.