A 13. és a 14. században Macedóniát vitatták a Bizánci Birodalom, az Epirus despotátusa, a thesszáliai uralkodók és a bolgár birodalom, de a határok gyakori áthelyezése nem eredményezett jelentős népességváltozást. 1338-ban a szerb birodalom meghódította, de a Maritsa-i csata után
1371-ben Macedónia legtöbb szerb uralkodója elismerte az oszmán uralmat. Az oszmán törökök által Skopje 1392-es meghódítása után Macedónia nagy része hivatalosan is beépült az Oszmán Birodalomba.