2010. július 4-én, Sabathia megszerezte a negyedik All-Star választását, és az elsőt, mint Yankee. Az All-Star szünet idején Sabathia 12<unk>3 volt, 3,09 ERA-val 131 inningben (19 kezdetben). Augusztus 22-én Sabathia a 16. egymást követő kezdetét rögzítette legalább hat inningben, amely három vagy kevesebb nyerett futást engedett, és megszakította a kapcsolatot Ron Guidryvel (a Cy Young-díjas 1978-as szezonjából) a franchise történelmének leghosszabb sorozatában. Az ő sorozata megszakadt a következő kezdetén augusztus 28-án, amikor öt nyert futást engedett meg hét inningben a Chicago White Sox-nak. A 2010-es szezon volt az első a karrierje során, amelyben 20 meccset nyert. 21 győzelemmel fejezte be a szezont, a legtöbbet a főligában, mindössze 7 vereség ellen. A dobott inningek során Sabathia 3,18 ERA és 1,19 WHIP eredményt ért el, 209 ütésből ment el, 197 ütőt ütött ki 74 sétával szemben, két teljes játékot dobott, és az ellenfelek.239 ütő átlagát tartotta. A 34 rajtja közül 26-ban kiváló minőségű volt, a karrierje csúcspontja. A Yankees megnyerte az AL Wild Card-ot, miután a Tampa Bay Rays után második lett az AL East-ben 95:67 eredménnyel. Annak ellenére, hogy az év három play-off kezdetén 2-0 eredményt állított fel, Sabathia 5,63 ERA-t állított fel 16 inningben, amikor a Yankees legyőződött az ALCS-ben.
A Texas Rangers hat meccsen. Harmadik lett az AL Cy Young Award szavazásában Félix Hernández és David Price mögött, valamint 13. lett az MVP szavazásban.