Harding politikai ismeretlennek kezdte a négy évet szenátorként, de az Ohio-i Republikánus Párt egyik legnépszerűbb alakjaként fejezte be. Mindig nyugodtnak és alázatosnak tűnt, olyan tulajdonságok, amelyek szerették őt a republikánus társai számára, még akkor is, amikor politikai felemelkedésében átment őket. A törvényhozó vezetők nehéz problémákkal kapcsolatban konzultáltak vele. Akkoriban az volt a szokás, hogy az Ohio állambeli szenátorok csak egy cikluson szolgáltak, de Harding 1901-ben újraválasztást kapott. McKinley meggyilkolása után
Szeptemberben, amikor Theodore Roosevelt alelnöke váltotta meg, a politika iránti érdeklődés nagy része ideiglenesen elveszett Ohióban. Novemberben Harding második cikket nyert, több mint megduplázva a győzelmi különbségét, 3563 szavazattal.