A mexikói-amerikai háború alatt (1846-1848) Twiggs vezényelt egy brigádot a Palo Alto-i csatában.
és Resaca de la Palma. 1846-ban brigádvezér lett, és Monterrey csatájában egy hadosztályt irányított. Csatlakozott Winfield Scott expedíciójához, a 2. Rendszeres Hadosztály parancsnoka volt. Ő vezette a hadosztályt minden csatában Veracruz-tól Mexikóvárosig. Megsebesült a Chapultepec elleni támadásban. Mexikóváros bukása után Veracruz katonai kormányzója lett. Twiggs ezredes tábornok 1849 március 2-án ünnepi kardot kapott a kongresszustól. Ő volt az 1847-es Aztec Club eredeti tagja, egy katonai társaság, ahol a mexikói háborúban szolgáló tisztek voltak.